Effetti collaterali
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Tra$amen( Delle Principali Sindrome Psichiatriche In Comorbilità Da Uso Di Sostanze M.Giovanna Bon Diagnosi: Nevrosi:dist.d’ansia ed insonnia Psicosi Disturbi dell’umore Disturbi di Personalità Comorbidità • DISTURBI D’ANSIA • Ansia fisiologica=emozione di base,che si aCva quando una situazione viene percepita come pericolosa • Ansia patologica=sproporzionata rispeFo all’evento scatenante,o si manifesta in assenza di moHvi validi,o ancora si protrae ingiusHficatamente nel tempo • L’ansia presenta varie componenH: • PSICHICA=sensazione soggeCva di apprensione,inquietudine,ruminazione,… • NEUROVEGETATIVA=sudorazione,tachicardia, tremori,verHgini,palpitazioni,… • MOTORIA=tensione,irrequietezza,agitazione motoria,… • Dietro la varietà dei termini impiegaH, • possiamo soFolineare comunque • la CARATTERISTICA comune a queste sindromi: • la soglia dell’ipermoHvità è anormalmente • bassa. INSONNIA Può manifestarsi come difficoltà nell’addormentamento,frequenH risvegli noFurni e/o risveglio precoce. L’alterazione del sonno associata ad una affaHcabilità diurna causa un disagio clinicamente significaHvo. • PSICOSI • Questo termine storicamente ha ricevuto una grande quanHtà di definizioni,nessuna delle quali completamente esausHva e soddisfacente.Le varie classificazioni nosografiche si basano sull’enfaHzzazione di differenH aspeC del dist.psicoHco. • SINTOMATOLOGIA: • Deliri ed allucinazioni(udiHve,visive, • olfaCve),linguaggio disorganizzato,alterazioni del comportamento,compromissione importante della capacità di esame della realtà,menomazione funzionale che porta ad una incapacità di soddisfare le esigenze ordinarie della vita,.. • DISTURBI DELL’UMORE • Sono compresi i disturbi che hanno come caraFerisHca predominante un’alterazione dell’umore:dist.depressivo,dist.bipolare • e dist.dell’umore secondario ad altre patologie(ipoHroidismo,mal.neurologiche, • terapia con steroidei,..) • Sintomatologia del dist.depressivo:umore • triste,facilità al pianto,alterazioni del peso e dell’appeHto,dist.del sonno,lamentele somaHche,perdita di interesse e piacere,senHmenH di svalutazione e di colpa,calo del desiderio sessuale,difficoltà a concentrarsi e a prendere decisioni,ricorrenH pensieri di morte,.. • Sintomatologia dell’episodio maniacale: umore anormalmente e persistentemente elevato, espanso o irritabile, autosHma ipertrofica, diminuito bisogno di sonno, logorrea, fuga delle idee, distraibilità, agitazione psicomotoria, eccessivo coinvolgimento in aF.ludiche,… • DISTURBI DI PERSONALITA’ • Tra$o di personalità=modo costante di percepire, rappportarsi e pensare nei confronH dell’ambiente circostante e di sé stessi.Quando diventa rigido e non adaCvo,e causa una compromissione funzionale significaHva o una forte sofferenza,si parla di disturbo di personalità. La sintomatologia dei disturbi di personalità si evidenzia nelle seguenH aree: CogniHvità AffeCvità Funzionamento inter-­‐personale Controllo degli impulsi • Disturbo di P. di (po Border-­‐line • E’ il più frequente DDP osservabile nei TD. • Sintomatologia:instabilità globale (del’’umore,delle emozioni,nelle relazioni affeCve ), scarsa tolleranza alle frustrazioni, scarsa capacità di controllo degli impulsi, senso di “vuoto”, irritabilità, rabbia, aggressività,.. COMORBIDITA’ o DOPPIA DIAGNOSI • L’uso di sostanze può: • -­‐aggravare una patologia psichiatrica • -­‐slatenHzzare una patologia soFerranea • -­‐indurre una vera e propria patologia psichiatrica ex-­‐novo • -­‐alleviare una pat.psichiatrica=autoterapia AnsioliHci • Gli ansioliHci benzodiazepinici possono essere efficaci nell’alleviare gli staH d’ansia. Sebbene si tenda a prescrivere quesH farmaci quasi a chiunque presenH sintomi legaH a stress, infelicità o malaCe fisiche minori, il loro uso è ingiusHficato in molte situazioni. Per un traFamento ansioliHco si dovrebbe usare la dose più bassa per il tempo più breve possibile. La dipendenza si sviluppa facilmente nei pazienH con anamnesi di abuso di alcol o droghe e nei pazienH con marcaH disturbi della personalità. Gli ansioliHci, in parHcolare sono staH definiH “tranquillanH minori”.Il termine è ingannevole non solo perché quesH farmaci differiscono significaHvamente dagli anHpsicoHci (“tranquillanH maggiori”), ma anche perché il loro uso è ben lungi dall’essere innocuo. • AnHpsicoHci a basse dosi vengono talvolta uHlizzaH anche nell’ansia grave o nei pazienH anziani. • Alcuni anHdepressivi sono autorizzaH per l’uso nell’ansia e nei disturbi correlaH. BENZODIAZEPINE • E’ un gruppo abbastanza omogeneo di sostanze,la cui aCvità farmacologiche sono: • -­‐ansioliHca ed ipnoHca • -­‐miorilassante • -­‐anHconvulsivante Indicazioni per un correFo uso di BDZ • 1-­‐limitare la durata del traFamento nel tempo • 2-­‐usare sempre la dose minima efficace • 3-­‐evitare, se possibile, la prescrizione nei pazienH poli-­‐assuntori • Diazepam (ansiolin, diazepam, noan, tranquirit, valium,vatran) AFenzione!!! Quando viene somministrato per via endovenosa devono essere disponibili aFrezzature per contrastare la depressione respiratoria con la venHlazione meccanica e l’osservazione deve essere streFa e costante. • • • • • • • Alprazolam (frontal, xanax) Bromazepam (lexotan) Clordiazepossido(librium) Clobazam(frisium) Delorazepam (en) Lorazepam (control, tavor, lorans) Oxazepam(serpax) Scelta della BDZ da usare • Si basa sulla conosenza relaHva all’emivita plasmaHca della molecola ed alla formazione di metaboliH aCvi. • EMIVITA media o lunga (10-­‐50 ore):diazepam, bromazepam, flunitrazepam,.. • EMIVITA breve (inf. a 24 ore) : lorazepam,alprazolam,.. • EMIVITA brevissima (2-­‐5 ore):triazolam a. Benzodiazepine usate come ipno(ci • nitrazepam (mogadon) • flurazepam (dalmadorm, felison, flunox, valdorm, remdue) • lormetazepam(minias) • temazepam (normison) b.Ipno(ci non benzodiazepinici , che agiscono sugli stessi receFori delle benzodiazepine • zaleplon (sonata) • zolpidem tartrato(sHlnox e noFem) • zopiclone Guida dell’automobile IpnoHci e ansioliHci possono alterare la capacità di giudizio e incrementare i tempi di reazione, compromeFendo così la capacità di guidare o di usare macchinari, potenziano inoltre gli effeC dell’alcol. Gli effeC postumi di una dose assunta la sera possono alterare l’abilità di guida il giorno successivo Dipendenza e sospensione • La sospensione di una benzodiazepina dovrebbe essere graduale, poiché una interruzione improvvisa della somministrazione può causare confusione, psicosi tossica, convulsioni, oppure una condizione simile al delirium tremens. • La sindrome da asHnenza da benzodiazepine può svilupparsi anche tre seCmane dopo la sospensione di una molecola a lunga durata d’azione, ma può verificarsi entro poche ore nel caso di una molecola a breve durata d’azione. E’ caraFerizzata da insonnia , ansia, perdita di appeHto e di peso corporeo, tremore, sudorazione, Hnnito e disturbi perceCvi. QuesH sintomipossono essere simili a quelli lamentaH dal paziente all’inizio del traFamento e incoraggiare ulteriori prescrizioni; alcuni sintomi possono conHnuare per seCmane o mesi dopo la sospensione del traFamento. La dose quoHdiana di una benzodiazepina può essere ridoFa scalando un oFavo del totale ( come minimo un decimo della dose, come massimo un quarto)ogni 15 giorni. AnHpsicoHci • I farmaci anHpsicoHci sono conosciuH anche come “neuroleCci” e (in modo improprio) come “tranquillanH maggiori”. Di solito tranquillizzano senza alterare la coscienza e senza causare eccitamento paradosso, ma non devono essere consideraH alla stregua di tranquillanH. • Nel breve termine , essi sono impiegaH per calmare i pazienH qualsiasi sia la psicopatologia che ha scatenato la crisi e che può essere la schizofrenia, un danno cerebrale, la mania, un delirium su base tossica o una depressione agitata. • I farmaci anHpsicoHci miHgano i sintomi psicoHci floridi come il disturbo del pensiero, le allucinazioni e i deliri e prevengono le ricadute. • Si riHene che gli anHpsicoHci agiscano interferendo con la trasmissione dopaminergica cerebrale, bloccando i receFori D2 della dopamina,ma influenzano anche i receFori colinergici, alfa adrenergici, istaminergici e serotoninergici AnHpsicoHci Hpici: 1-­‐Deriva) delle feno)azine Promazina (Talofen) Clorpromazina (LargacHl) Levopromazina (Nozinan) Prometazina (Fargan) Tioridazina (Melleril) Flufenazina (Anatensol , Moditen depot)1 2)Bu)rrofenoni Aloperidolo (Serenase, Haldol) 3) Dibenzodiazepine CloHapina (Entumin) 4) Benzamidi Sulpiride (Dobren) ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI O “TIPICI” Efficacia sui sintomi positivi Non efficaci sui sintomi negativi, cognitivi e depressivi Elevati rischi di effetti collaterali, talora gravi e persistenti Effetti extrapiramidali (EPS) Elevata incidenza (5%) e prevalenza (20%) di discinesia tardiva (DT) Effetti secondari a iperprolattinemia (IPERPRL) (60-95%) ANTIPSICOTICI TIPICI: DISTURBI DA IPER-PROLATTINEMIA NELLA DONNA: amenorrea, dismenorrea, galaForrea, metrorragia NELL’UOMO: galaForrea, ginecomasHa, impotenza IN ENTRAMBI I SESSI: riduzione libido, anorgasmia, aumento rischio osteoporosi ANTIPSICOTICI TIPICI: EPS (I) ACATISIA Sintomi motori: dondolamento, incapacità a stare fermo Sintomi psichici: ansia, tensione, disforia, irritabilità DISTONIA Sintomi motori: contrazioni toniche involontarie, talora dolorose Sintomi psichici: ansia, paura e crisi di panico Effetti collaterali degli antipsicotici ANTIPSICOTICI TIPICI: EPS (II) PARKINSONISMO Sintomi motori: tremore, rigidità, bradicinesia, amimia,ecc. Sintomi psichici: indifferenza emozionale, apatia, alterazioni cognitive DISCINESIA TARDIVA Sintomi motori: movimenti involontari ipercinetici (rabbit syndrome e altro) Sintomi psichici: alterazioni cognitive, grave disagio soggettivo Effetti collaterali degli antipsicotici ANTIPSICOTICI TIPICI: ALTRI EFFETTI COLLATERALI Sindrome Maligna da NeuroleCci Disturbi SNA Aumento di peso Soglia convulsivante più bassa Disturbi cardiaci Fotosensibilizzazione Sindrome maligna da neuroleMci : è caraFerizzata da ipertermia,fluFuazioni del livello di coscienza,rigidità muscolare e disfunzioni del sistema nervoso autonomo con pallore, tachicardia, instabilità della pressione arteriosa, sudorazione e inconHnenza urinaria. E’ un effeFo raro ma potenzialmente fatale. E’ essenziale la terapia farmacologia in quanto non esiste un traFamento di efficacia provata. La sindrome , che di solito ha una durata di 6-­‐7 giorni dopo la sospensione del farmaco, può essere anche più lunga qualora sia stata uHlizzata una preparazione depot AnHpsicoHci aHpici: • • • • • • Amisulpiride (Solian) Aripiprazolo (Abilify) Clozapina (Leponex) Olanzapina (Zyprexa) QueHapina (Seroquel) Risperidone (Risperdal) ANTIPSICOTICI DI NUOVA GENERAZIONE O “ATIPICI” Effetti sul paziente Efficacia sui sintomi positivi, negativi, depressivi e cognitivi Ridotta o quasi nulla incidenza di EPS Ridotta o quasi nulla incidenza di effetti da IPERPRL Migliore performance psicomotoria e cognitiva Migliore vissuto soggettivo rispetto al farmaco Migliore adesione alla terapia ANTIPSICOTICI DI NUOVA GENERAZIONE O “ATIPICI”: netta riduzione delle interruzioni in terapia migliore prevenzione delle ricadute migliore qualità di vita del paziente partecipazione più attiva ai programmi terapeutico riabilitativi necessari per una moderna pratica psichiatrica ANTIPSICOTICI DI NUOVA GENERAZIONE O “ATIPICI”: CLOZAPINA: Effetti collaterali Sedazione Tachicardia Ipotensione ortostatica Scialorrea Aumento ponderale Convulsioni Grave agranulocitosi (protocollo controllo emocromo) ANTIPSICOTICI DI NUOVA GENERAZIONE O “ATIPICI”: OLANZAPINA: Effetti collaterali Sedazione Lievi effetti anticolinergici Aumento ponderale ANTIPSICOTICI DI NUOVA GENERAZIONE O “ATIPICI: RISPERIDONE: Effetti collaterali Cefalea Insonnia Agitazione Iperprolattinemia Aumento ponderale Aumento del rischio di accidenti cerebrovascolari nell’anziano Effetti collaterali degli antipsicotici ANTIPSICOTICI DI NUOVA GENERAZIONE O “ATIPICI”: QUETIAPINA: Effetti collaterali Sedazione Sonnolenza (utile titolazione ) Aumento ponderale (minore degli altri) NeuroleCci inieCvi depot Gli anHpsicoHci depot sono somministraH per via intramuscolare profonda a intervalli di 1-­‐4 seCmane I più uHlizzaH sono: Flufenazina decanoato (Moditen Depot) Aloperidolo decanoato (Haldol Decanoas) Risperidone (Risperdal RP) ZuclopenHxolo decanoato (Clopixol) Quando e perché usare un depot? • Da preferire in quesH casi: • -­‐scarsa compliance da parte del pz • -­‐non interferisce nei complessi meccanismi dell’assorbimento gastro-­‐enterico, e consente, pertanto, una maggiore bio-­‐disponibilità ed una maggiore stabilità delle concentrazioni plasmaHche. Controindicazioni x terapia depot • Età: non inferiore a 15 anni e non superiore a 70 anni • Possibilità di gravidanza • Presenza concomitante o anamnesHca di gravi patologie cardiorespiratorie,renali,epaHche • ( non si può procedere ad una immediata sospensione degli effeC del farmaco ) AnHdepressivi Triciclici • AmitripHlina (Laroxyl ) • Clorimipramina (Anafranil) • Imipramina (Tofranil) AD seconda generazione • FluoxeHna (Prozac) • ParoxeHna (Seroxat) • Sertralina (Zolor) • Venlafaxina (Efexor) • Citalopram (Elopram) EffeM collaterali dei triciclici • FREQUENTI : EffeC anHcolinergici, ipotensione ortostaHca, sonnolenza, aumento del peso , tachicardia, sindrome eccitaHva • OCCASIONALI : Agitazione, insonnia, ipomania, tremore, blocco di conduzione cardiaca, anormalità ecg, rash cutanei, sudorazione eccessiva, confusione, anorsgasmia, aumento delle carie dentarie • RARI : Tossicità epaHca, crisi epileCche, neuropaHe periferiche, gravi effeC cardiovascolari ( nei cardiopaHci), fotosensibilità, blocco della parola, sindrome da sospensione, nausea, effeC extrapiramidali, delirium. EffeM collaterali degli SSRI • FREQUENTI : nausea, insonnia, ansia ed eccitazione, sonnolenza, cefalea, diminuzione del peso corporeo • OCCASIONALI : Diarrea, tremore, anorgasmia ed orgasmo ritardato • RARI : Reazioni extrapiramidali, bradicardia con sincope, iponatriemia Stabilizzatori dell’umore 1) liHo carbonato (Carbolithium) 2) carbamazepina (Tegretol) 3) valproato di sodio (Depakin), valproato di magnesio (Depamag), valpromide (Depamide) 4) gabapenHn ( Aclonium, NeuronHn). EffeM collaterali della li(oterapia • FREQUENTI: Sete, poliuria, fine tremore alle mani, aumento del peso corporeo, affaHcamento, sapore metallico in bocca, nausea, modesta diarrea, edema, scarsa concentrazione, problemi di memoria • OCCASIONALI : Gozzo, ipoHroidismo, diabete insipido, vomito, diarrea, follicoliH, induzione o esacerbazione di acne o psoriasi • RARI : Sindrome del seno cardiaco malato, perdita dei capelli, iperHroidismo, esoralmo, ipoglicemia, progressiva riduzione della funzione glomerulare renale, fenomeni di Reynaud • A concentrazioni tossiche (superiori a 1.5-­‐2 meQ/L) : Confusione letargia o agitazione, tremore grossolano alle mani, atassia, disartria, nistagmo, debolezza muscolare, vomito, diarrea, visione indisHnta, stupor, coma, convulsioni EffeM collaterali della carbamazepina • • • • • • Sedazione Nausea Visione offuscata Rash cutanei Discrasie emaHche Iponatremia EffeM collaterali dell’acido valproico • • • • • Disturbi gastrointesHnali Tremore Perdita di capelli Aumento di peso Discrasie emaHche (benigne) Anestetici generali Ipnotici Analgesici Anticonvulsivanti Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori 1 Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali 1 Anestetici generali Ipnotici Analgesici Deprimenti tradizionali non selettivi del SNC Sedativi Anticonvulsivanti Deprimenti centrali della funzione motoria Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori Psicolettici (Timolettici, Psicolitici) Psicofarmaci Modificatori selettivi di funzioni del SNC Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Antipsicotici Psicoanalettici Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali 2 Anestetici generali A.Ipnotici G. somministrabili Gas e liquidi bassobollenti (noolettici, ipnoinduttori, euipnici, euipnotici) per via inalatoria Eteri…………………………. etere etilico alogenati………… Analgesici (antalgici,Idrocarburi antidolorifici) Barbiturici…………... fenobarbital (Gardenal) alotano A. Narcotici Naturali…………… morfina Anticonvulsivanti (antiepilettici) tiopental (Pentothal) stupefacenti, Sintetici…………… A.(A. G. iniettabili oppiacei, Barbiturici…………………… Benzodiazepine……... flunitrazepam (Roipnol)metadone fentanil oppioidi) Miorilassanti centraliOppioidi…………………….. non sedativi (muscolo-rilassanti centrali non Tradizionali………… fenitoina propofol Altri…………………………. sedativi, miolitici, miotonolitici) Altri…………………. meprobamato Antiparkinsoniani (antiparkinson, farmaci attivi sul sistema extrapiA. Antipiretici Acidi carbossilici……. acido acetilsalicilico Benzodiazepine…….. clonazepam ramidale) Carbammati….……… stiramato (antinfiammatori, FANS) (Aspirina) Antitussivi (sedativi della tosse, bechici, antibechici) A nucleo pirazolico…. Anticolinergici a tropismo centrale… biperidenefenazone Anilidi……………….. paracetamolo Oppioidi……... codeina Tranquillanti minori (atarassici, ansiolitici, tranquillanti, antiansia, Altri………………… carbamazepina (Tegretol) Anticolinergici…………….. scopolamina Altri…………………..psicorilassanti, baclofene sedativi diurni, antinevrotici) Noradrenergici……...……… mescalinapsicolettici, neuroTranquillanti maggiori (neuroletici, antipsicotici, Antiemicranici Naturali…………… Sostanze dopaminergiche……….….. levodopa ergotamina plegici) Sintetici…………… sumatriptan Serotoninergici…………….. LSD Normotimizzanti (stabilizzanti dell’umore, stabilizzatori dell’umore, Benzodiazepine…………………………….... diazepam (Valium) Analoghi fenotiazinici…….. clorpromazina (Largactil) regolatori dell’umore) Antidepressivi Anestetici…………….…….. fenciclidina Antidepressivi (psicoanalettici) Agonisti del tioxantenici……… GABA non benzodiazepinici…... zolpidem Analoghi zuclopentixolo (Clopixol) Inorganici………..… carbonato di litio TPsicostimolanti i m o a n a l eTetraidrocannabinoli……….. t t i c(nooanalettici, i Triciclici (Laroxil) THC amitriptilina Psicostimolanti amfetamino-simili, psicotonici di tipo Analoghi butirrofenonici….. aloperidolo (Serenase) (timolettici) Inibitori della ricaptazione buspirone fluoxetina (Prozac) Altri………………………………………….. amfetaminico, stimolanti psicomotori) Psicodislettici Psicodislettici (psicotosimili, allucinogeni, della 5-HT psicotomimetici,minaprina Analoghi di tipo 6-7-6…….. clozapina (Leponex) Organici..……….….. carbamazepina Bloccanti della ricaptazione della DA cocaina psichedelici) Altri Nootropi Derivati xantinici…….… caffeina donepezil TNootropi i m e r e t iParasimpaticomimetici… c i IMAO tranilcipromina Altri……………………….. risperidone (Risperdal) (psicoenergizzanti) Analettici centrali Analettici centrali (stimolanti cerebrali diamfetamina tipo classico, Composti che liberano VeleniDA contratturanti…….… stricninast. psicomo Altri……...……………. piracetam tori, st. respiratori, 3 Stimolanti spinali analettici respiratori, an. cardiaci, cardio- Stimolanti spinali (convulsivanti) analettici, st. euforizzanti, an. cardiocircolatori) Sintomi controlla( dai sistemi monoaminergici Noradrenalina A$enzione Serotonina Ansia Irritabilità Impulsività Ideazione suicidaria Umore, Emo(vità Funzioni Cogni(ve Sonno, Appe(to Mo(vazione Funzioni sessuali Energia Aggressività AMvità psicomotoria Euforia Dopamina Circui( neuronali coinvol( nel disturbo depressivo Neuron, 2002 34; 13-­‐25 Ipotesi monoaminergica della depressione La depressione è determinata da un deficit funzionale dei trasmeCtori monoaminergici in alcune aree cerebrali La teoria ha avuto origine dalla correlazione degli effeC clinici di vari farmaci che causano o alleviano i sintomi della depressione e i loro effeC neurochimici sulla trasmissione monoaminergica nel cervello Evidenze farmacologiche in relazione alla teoria monoaminergica della depressione FARMACO EFFETTO PRINCIPALE EFFETTO NEI PAZIENTI DEPRESSI EffeM in accordo con la teoria • An(depressivi triciclici • Bloccano la captazione di NA e 5-­‐HT • Umore ↑ • Inibitori delle MAO • Aumentano l’accumulo di NA e 5-­‐HT • Umore ↑ • α-­‐me(l(rosina • Me(ldopa • Inibisce la sintesi di NA • Umore ↓ • Inibisce la sintesi di NA • Umore ↓ • Reserpina • Inibisce l’accumulo di NA e 5-­‐HT • Umore ↓ • Terapia ele$oconvulsiva • ↑ le risposte del SNC alla NA e 5-­‐HT • Umore ↑ EffeM non in accordo con la teoria • Nessuno effe$o • Amfetamina • Libera NA • Cocaina • Inibisce la captazione di NA • Nessuno effe$o • Antagonis( dei rece$ori α e β • Bloccano gli effeM della NA • Nessun effe$o • Levodopa • Aumenta la sintesi di NA • Nessuno Ipotesi monoaminergica della depressione Lʼenzima MAO distrugge il neurotrasmettitore" Neurotrasmettitore monoaminergico" STATO NORMALE – non si ha depressione" DEPRESSIONE – causato da un deficit neurotrasmettiroriale" Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)" Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)" Meccanismo d’azione degli an(depressivi Gli IMAO bloccano l’enzima che degrada le monoamine Lʼaumentata disponibilità di neurotrasmettitore permette il ritorno allo stato normale" I TCA e gli SSRI bloccano la pompa di ricaptazione Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)" SiH di azione degli anHdepressivi Triptofano Tirosina NASSA MAO 5-­‐HT 5-­‐HT 5-­‐HT AC Gs NASSA 5-­‐HT Gq PLC IP3 cAMP + DAG + Ca2+ PKA PIP2 MAO NA NA AC ATP Gs MAO NA TCA NA α1 ß Gq PLC IP3 cAMP + DAG + Ca2+ PKA PKC α2 NA SNRI TCA NRI 5-­‐HT2 5-­‐HT4 I SSRI SNRI TCA ATP IMAO PKC MAO PIP2 I IMAO Dinamica temporale degli effeC degli anHdepressivi 8 6 Settimane di trattamento con antidepressivi 4 2 0 Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni Effetti terapeutici 2 - 4 settimane Cronologia della azione degli anHdepressivi L’aumento acuto delle L’effeFo ‘aCvante’ e altri La iper-­‐aCvazione, di L’effe$o terapeu(co è monoamine sinapHche è un evento aMvante intensità superiore a qualsiasi sHmolo naturale, determina nel tempo ada$amen( significaHvi fondaH su meccanismi omeostaHci effeM collaterali sono presenH sin dalle prime dosi dovuto alla risposta adaFaHva del SNC che, realizzandosi aFraverso modificazioni della espressione genica, richiede 2 seCmane circa EffeC degli anHdepressivi dopo somministrazione cronica Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico effettore Protein chinasi Controllo dell’espressione genica nucleo Modificazione nei meccanismi di trasduzione del segnale Brain Research Reviews, 2004 45; 104-­‐114 Meccanismi neurotrofici della depressione Neuron, 2002 34; 13-­‐25 Conclusioni • Esiste una compromissione della funzionalità dei sistemi monoaminergici associata ai disturbi dell’umore • Le monoamine non condizionerebbero direFamente il tono dell’umore, ma potrebbero modulare altri sistemi coinvolH nel recupero dalla depressione ipotesi monoaminergica ipotesi receForiale alterazione nella cascata degli evenH molecolari che modulano l’espressione genica di proteine fondamentali per l’omeostasi neuronale ANTIDEPRESSIVO! NORMAL MOOD" 67% RESPONDERS! medication started" 33% NONRESPONDERS! DEPRESSION" 8 weeks" Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)" PLACEBO! NORMAL MOOD" 33% RESPONDERS! placebo started" 67% NONRESPONDERS! DEPRESSION" 8 weeks" Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)" PLACEBO SOSTITUZIONE! NORMAL MOOD" placebo" antidepressant treatment" 50% continue response! 50% relapse! DEPRESSION" Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)" PROSEGUIMENTO CON AD! NORMAL MOOD" antidepressant treatment" 90% continue response! 10% relapse! DEPRESSION" Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)" Farmaci anHdepressivi • IMAO – Inibiscono il catabolismo di serotonina e noradrenalina • An(depressivi triciclici – Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina • SSRI – inibitori della ricaptazione di serotonina • SNRI (venlafaxina) – Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina • NASSA (mianserina, mirtazapina) – AntagonisH serotoninergici e noradrenergici • A(pici – Trazodone, Nefazodone • ProdoM di incerta classificazione – Iperico, S.adenosilmeHonina (Same), amisulpiride Inibitori delle Monoaminossidasi (iMAO) Idrazine Propargilamine Fenelzina Pargilina Iproniazide Clorgilina Selegilina Ciclopropilamine Tranilcipromina Inibitore reversibile Moclobemide SSRI: CaraFerisHche comuni -­‐ PotenH inibitori della ricaptazione della 5-­‐HT -­‐ Assenza di effeC significaHvi sulla ricaptazione di NA -­‐ Assenza di interazioni significaHve con i receFori → adrenergici → istaminici → muscarinici Ruolo dei receFori 5HT1A nella trasmissione serotoninergica 5HT-­‐2 Aree di proiezione 5HT1B/D MAO Ca2+ 5HT 5HT * CaMKII 5HT1A G 5HT 5HT4 5HT SSRI -­‐ 5HT IP3 + DAG PLC 5HT1A Nuclei del raphe Ca2+ G AC – AC + G cAMP PKC Fosfoproteine PKA Funzioni Risposte cellulari cellulari Profilo farmacodinamico e farmacocineHco degli SSRI citalopram DRI sertralina SRI H -1 SRI M-­‐ACh paroxe(na NRI fluoxe(na NRI 5HT2 SRI SRI NOS fluvoxamina SRI SSRI: farmacocineHca -­‐ Buon assorbimento per via orale -­‐ Biodisponibilità del 50% paroxeHna, 100% citalopram -­‐ Legame farmacoproteico: 50% citalopram, 77% fluvoxamina, 95% fluoxeHna, paroxeHna, sertralina -­‐ Emivita : 15h fluvoxamina, paroxeHna, 26h sertralina, 2 gg fluoxeHna -­‐ Metabolizzazione epaHca: demeHlazione, deaminazione, N-­‐ ossidazione. DesmeHlsertralina metabolita aCvo con emivita di 2-­‐4 gg; NorfluoxeHna 7-­‐15gg -­‐ Eliminazione urinaria EffeC collaterali degli SSRI* 5-­‐HT2 Insonnia, irritabilità, ansia, disturbi della sfera sessuale, perdita dell’appe(to, tremori 5-­‐HT3 Nausea, vomito, cefalea, diarrea, gastralgia * legati all’aumento dell’attività serotoninergica centrale e periferica SSRI: Controindicazioni • Ulcera pepHca e duodenale • GastriH ricorrenH Interazioni • ParoxeHna, fluoxeHna, fluvoxamina inibiscono sistemi enzimaHci epaHci con aumento dei livelli plasmaHci di anHdepressivi triciclici e neuroleCci • Pericolosa l’interazione con gli IMAO (sindrome serotoninergica potenzialmente letale) Altri AnHdepressivi Farmaci di seconda scelta e quindi di uso specialisHco • Venlafaxina: efficacia comparabile ai tricilici; ipertensione arteriosa dose dipendente • Reboxe(na: depressioni acineHche; effeC collaterali anHcolinergici, insonnia, verHgini, difficoltà sessuali • Mirtazapina: blocca receFori α2 presinapHci e 5HT2 postsinapHci, aCvità anHstaminica: sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento dell’appeHto ed incremento ponderale • Amisulpiride: disHmia, blocco autoreceFori D2, ad alte dosi disturbi da iperprolaCnemia: galaForrea, ginecomasHa; alterazioni sessuali, disturbi extrapiramidali (ad alte dosi) Preparazioni a base di IPERICO • Efficacia documentata solo nella forme lievi • Concentrazioni di principio aCvo (iperforina e ipericina) variabili nei diversi prodoC presenH sul mercato • Dosaggi terapeuHci non ben definiH • EffeC indesideraH: nausea, rash cutanei, irrequietezza, fotosensibilità • Rischio di interazioni farmacologiche: induzione enzimaHca con riduzione dei livelli plasmaHci dei farmaci impiegaH in associazione: warfarina, digossina, teofillina, an)epileFci, contracceFvi, HIV inibitori Psicofarmacologia L’elleboro, la mandragora, l’oppio, gli estraC di rauwolfia serpenHna sono i progenitori dei moderni psicofarmaci cioè scomposH aCvi sul sistema nervoso centrale . Fra quelli di uso più comune ricordiamo: ipnoHci e ansioliHci anHpsicoHci anHdepressivi stabilizzatori dell’umore In realtà molH altri farmaci sono aCvi sul sistema nervoso centrale come per esempio i farmaci sHmolanH del sistema nervoso centrale e quelli per il disturbo da deficit d’aFenzione e iperaCvità, i farmaci anH-­‐obesità, quelli per la nausea e le verHgini, gli analgesici, gli anHepileCci, i farmaci per il parkinsonismo , quelli per la tossicodipendenza e la demenza. La moderna psicofarmacologia clinica è nata tra il 1949 (scoperta degli effeC terapeuHci dei sali di liHo nella mania a opera di Cade) e il 1959 (sintesi dell’aloperidolo ad opera di Karl Bach Jensen). L’introduzione degli psicofarmaci ha mutato la prognosi di molte affezioni psichiatriche e ha consenHto a molH pazienH di mantenere un’aCvità lavoraHva , i legami familiari e sociali e di accedere alle struFure sanitarie ospedaliere e territoriali modificando in larga misura i pregiudizi sulla loro incurabilità. Va deFo però che gli psicofarmaci esplicano un’azione prevalentemente sintomaHca, producono effeC collaterali, hanno rischi relaHvi al loro uso improprio e sono più efficaci se accompagnaH da psicoterapie IpnoHci (benzodiazepinici e non) • • • • • • • La maggior parte dei farmaci ansioliHci induce il sonno se sono somministraH la sera e provocano sedazione se vengono assunH di giorno. La prescrizione di quesH farmaci è diffusa, ma il loro uHlizzo porta allo sviluppo di dipendenza (fisica e psicologica) e tolleranza.Ciò può rendere difficile la sospensione del traFamento, in parHcolare se il paziente assume tali farmaci per alcune seCmane. IpnoHci e ansioliHci dovrebbero essere usaH solo per traFamenH brevi per alleviare condizioni patologiche acute dopo averne stabilito le cause. Le benzodiazepine sono i farmaci ad aCvità ansioliHca e ipnoHca più uHlizzaH; agiscono a livello dei receFori benzodiazepinici associaH ai receFori dell’acido gamma – amminobuHrrico (GABA). Avvertenze del CommiFee on Safety of Medicines: le benzodiazepine sono indicate per il traFamento a breve termine ( solo 2 o 4 seCmane) dell’ansia grave, disabilitante o che provoca nell’individuo un’angoscia inacceFabile, che si manifesta da sola o associata a disturbi psicosomaHci, organici o psichiatrici di breve durata l’uHlizzo di benzodiazepine nel traFamento a breve termine di un’ansia lieve è inappropriato e non consigliabile. Le benzodiazepine devono essere impiegate nel traFamento dell’insonnia solo se grave, disabilitante o associata ad estremo disagio. EffeM paradossi • In pazienH che assumono benzodiazepine può riscontrarsi un aumento paradosso dell’osHlità e dell’aggressività. Gli effeC spaziano da logorrea ed eccitazione ad aC aggressivi ed anHsociali. L’aggiustamento della dose (incremento o riduzione) di solito aFenua gli impulsi. • Altri effeC paradossi sono cosHtuiH da ansia e disturbi perceCvi. • Un aumento dell’osHlità e dell’aggressività dopo assunzione di barbiturici e alcol è in genere indicaHvo di intossicazione. Dipendenza e sospensione • La sospensione di una benzodiazepina dovrebbe essere graduale, poiché una interruzione improvvisa della somministrazione può causare confusione, psicosi tossica, convulsioni, oppure una condizione simile al delirium tremens. • La sindrome da asHnenza da benzodiazepine può svilupparsi anche tre seCmane dopo la sospensione di una molecola a lunga durata d’azione, ma può verificarsi entro poche ore nel caso di una molecola a breve durata d’azione. E’ caraFerizzata da insonnia , ansia, perdita di appeHto e di peso corporeo, tremore, sudorazione, Hnnito e disturbi perceCvi. QuesH sintomipossono essere simili a quelli lamentaH dal paziente all’inizio del traFamento e incoraggiare ulteriori prescrizioni; alcuni sintomi possono conHnuare per seCmane o mesi dopo la sospensione del traFamento. La dose quoHdiana di una benzodiazepina può essere ridoFa scalando un oFavo del totale ( come minimo un decimo della dose, come massimo un quarto)ogni 15 giorni. Bambini Non c’è moHvo di prescrivere ipnoHci ai bambini, ecceFo che per uso occasionale nel terrore noFurno e nel sonnambulismo ANTIPSICOTICI DI NUOVA GENERAZIONE O “ATIPICI” Atipici nel meccanismo di azione…. Minore affinità per i recettori D2 del sistema nigrostriale e tuberoinfundibolare Maggiore affinità per i recettori D2 del sistema mesocorticale e mesolimbico Maggiore affinità per i recettori 5-HT2 Affinità per alcuni recettori Ach e per alcuni recettori del Glu 1) Inibitori della ossidazione delle monoamine (an(-­‐MAO):non in commercio in Italia 2) Inibitori della ricaptazione delle monoamine a) Triciclici (non seleCvi, prevalentemente noradrenergici) : amitripHlina (Laroxyl) imipramina (Tofranil) (non seleCvi, prevalentemente serotoninergici) .. clorimipramina (Anafranil) b) Inibitori seleCvi della ricaptazione della serotonina (SSRI) : citalopram (Elopram, Seropram) fluoxeHna ( Prozac) fluvoxamina ( Dumirox, Fevarin, Maveral) paroxeHna ( Sereupin, Seroxat) sertralina ( Zolor). c)Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina : venflaxina (Efexor),duloxeHna (Xeristar) d)Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NARI): reboxeHna (Davedax, Edronax) e)Serotoninergici specifici e noradrenergici (NaSSA) mirtazapina (Remeron) 3) Ad azione a(pica prevalentemente noradrenergica : mianserina (Lantanon) 4) Ad azione a(pica prevalentemente serotoninergica : trazodone (TriCco) 5) NeuroleMci an(depressivi (Benzamidi) : amisulpiride (Deniban), levosulpiride (Levopraid), sulpiride (Championil, Dobren, Equilid) 6) Altri an(depressivi : s-­‐adenosil-­‐meHonina (Samyr), hypericum perforatum (Nervaxon)
