La regolazione dell`espressione genica interpreta le tappe di
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La regolazione dell’espressione dei geni negli eucarioti 1 Regolazione dell’espressione genica negli eucarioti zigote La regolazione dell’espressione genica interpreta le tappe di realizzazione del progetto biologico dell’organismo corpo umano Regolazione espressione genica negli eucarioti La regolazione dell’espressione genica controlla: Singola cellula mitosi Due cellule figlie contengono copie identiche di DNA Espressione di geni specifici neuronali neurone Espressione di geni specifici epiteliali Cellula epiteliale la duplicazione cellulare lo sviluppo e il differenziamento di tipi cellulari specializzati la risposta agli stimoli dell’ambiente esterno il coordinamento tra le funzioni dei diversi tipi cellulari Differenziamento cellulare Eucarioti pluricellulari: - un singolo organismo, utilizzando un unico genoma, deve produrre centinaia di tipi cellulari differenti e specializzati - le cellule differenziate sono prodotte da popolazioni di cellule precursori, staminali, attraverso coordinati meccanismi di regolazione dell’espressione genica Capacità delle cellule ad eguale contenuto genico di esprimere i propri geni: - in diversa combinazione - nel momento appropriato - in tessuti diversi Espressione genica nell’uomo Cellula umana contiene circa 25 000 geni Geni per RNA Geni per proteine Ogni cellula in un determinato momento esprime solo una piccola parte di questo potenziale ( 5000 geni) Geni housekeeping Geni tessuto specifici - enzimi del metabolismo - enzimi delle biosintesi proteine di membrana proteine della cromatina proteine dei ribosomi Differenziamento Cellulare e tessuto specificità 5 Quali informazioni geniche sono accessibili in una cellula? Le modificazioni della struttura della cromatina hanno un ruolo chiave nel controllo dell’attività trascrizionale dei geni eucariotici 6 Nucleosoma Il primo livello di organizzazione della cromatina è rappresentato dai nucleosomi: 146 paia di basi del DNA avvolto attorno a un core istonico composto da 8 molecole di istoni I nucleosomi sono l’unità base della struttura cromatinica e controllano l’accessibilità dei geni trascrivibili Gli istoni del nucleosoma - due H2A - due H2B - due H3 - due H4 Prova sperimentale Organizzazione della cromatina a - eucromatina: frazione nucleare trascrizionalmente attiva ed a bassa densità Involucro nucleare poro nucleare b - eterocromatina: frazione trascrizionalmente inattiva ed elettrondensa lamina Eterocromatina a b eucromatina sezione al microscopio elettronico Cromatina e trascrizione Nella frazione eucromatica il grado di impacchettamento dei nucleosomi è elevato Nella frazione eucromatica la struttura è più rilassata per lasciare libero accesso al complesso della RNA polimerasi II e ai fattori di trascrizione Karp 2008 10 Eterocromatina Eterocromatina costitutiva • Rimane sempre nello stato condensato in tutte le cellule e rappresenta DNA permanentemente silente (regioni che fiancheggiano i centromeri, il braccio distale del cromosoma Y) Eterocromatina facoltativa: corrisponde a porzioni di cromatina che sono state specificatamente inattivate durante certe fasi della vita di un organismo o in certi tipi di cellule differenziate Cellula staminale emopoietica Micrografia elettronica di un possibile elemento staminale pluripotente con elevato rapporto tra frazione eucromatica ed eterocromatica Aumento della frazione eterocromatica nel differenziamento b a a) Mielocito b) Metamielocito c c) Neutrofilo maturo Cellule del sangue (linea mielocitica) selezionate per illustrare la maturazione progressiva del nucleo, dal mielocito all’elemento con nucleo a bastoncino al neutrofilo maturo. Si osservi la progressiva diminuzione di eucromatina e l’incremento di eterocromatina a distribuzione periferica (più elettron densa). Gli istoni e il DNA possono essere modificati chimicamente e le modifiche hanno effetti sulla espressione genica Modificazione chimica degli istoni • Acetilazione (lisine) (attivazione) • Metilazione (lisine o arginine) (inattivazione) • Fosforilazione (serine) Modificazioni chimiche del DNA • Metilazione delle citosine (inattivazione trascrizionale) 14 1. Accessibilità dei geni all’apparato trascrizionale Meccanismi di attivazione della trascrizione: rimodellamento locale della cromatina • • • Eredità epigenetica Modifiche trasmissibili nella struttura e funzione del DNA che non coinvolge un cambiamento nella sequenza del DNA Le cellule eucariotiche contengono enzimi che riarrangiano o modificano gli istoni queste modificazioni alterano i nucleosomi in modo tale che l’apparato trascrizionale e i fattori di regolazione possano legare il DNA Queste modificazioni possono essere trasmesse alle cellule figlie (eredità epigenetica) 16 Il corpo di Barr Il corpo di Barr è visibile nel nucleo interfasico e corrisponde al cromosoma X condensato e inattivo dal punto di vista trascrizionale Inattivazione del cromosoma X La femmina è un MOSAICO funzionale relativamente ai geni portati dall’X Nei gatti l’alternativa pelo rosso/pelo nero è legata all’X. Il maschio può essere nero o rosso, la femmina risultante dall’incrocio rosso e nero è pezzata : CALICO La regolazione del’espressione genica avviene a vari livelli 1. Regolazione Pre-trascrizionale Esistono molteplici meccanismi che permettono di regolare dove, se, quando e quanto un gene deve essere trascritto. Essi operano in tre diversi momenti dei livelli di regolazione dell’espressione genica 2. Regolazione trascrizionale 3. Regolazione post- trascrizionale 20
