Terapia con L-Tiroxina del carcinoma tiroideo

Carcinoma differenziato tiroideo:
aspetti diagnostici e terapeutici
Follow-up del carcinoma tiroideo
Differenziati
Tumori Tiroidei
• puro
• variante follicolare
Papillifero • variante sclerosante diffuso
(80-90%)‫ • ‏‬variante a cellule alte
• minimamente invasivo
Follicolare • altamente invasivo
(5-10%)‫ • ‏‬Hurtle
• insulare
Anaplastico (1-5%)
Ca.Midollare (5%)
Linfomi,metastasi, altro
CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO
FATTORI PROGNOSTICI
- età(sopra 45 aa)
sesso ( maschi)
- grading, istotipo, dimensioni, bilateralità
- estensione della malattia (TNM)
Caratteristiche Semeiologiche
 Sospetto di tireopatia autoimmune
 Nodulo in tiroide aumentata di volume di consistenza
teso elastica
 Sospetto di benignità
 Tumefazione dolorosa
 Nodulo parenchimatoso, mobile in assenza di
adenopatie laterocervicali
 Sospetto di malignità
 Nodulo duro, fisso, rapida crescita e presenza di
adenopatie laterocervicali
Iter Diagnostico
 Valutazione ormonale
 Diagnostica strumentale (Eco)
 Esame citologico ecoguidato
 Scintigrafia con Tc
Trattamento dei noduli maligni
• Intervento chirurgico
- tiroidectomia totale
- tiroidectomia quasi totale (near total)
- emitiroidectomia
- linfoadenectomia
• Radio iodio terapia
• Chemioterapia
CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO
Il sistema TNM introdotto nel 1987 e rivisto
nel 2002 analizza le seguenti variabili:
- estensione del tumore (T)
- presenza (N1) o assenza (N0) di linfonodi
- presenza (M1) o assenza (M0) di metastasi a
distanza alla diagnosi.
A seconda delle combinazioni delle variabili considerate i
pazienti vengono suddivisi in 4 stadi.
TNM 2002
Tx
Tumore primitivo non valutabile
T0
Mancata evidenza di tumore primitivo
T1
T2
Tumore <= 2 cm limitato alla tiroide
Tumore > 2 cm ma <= 4 cm limitato alla tiroide
T3
-Tumore > 4 cm limitato alla tiroide
-Tumore di qualsiasi dimensione con minima estensione
extratiroidea (tessuti molli peritiroidei e muscolo
sternocleidomastoideo)
Tumore di qualsiasi dimensione con estensione oltre la
capsula tiroidea ed invasione dei tessuti molli
sottocutanei, laringe, trachea, esofago e nervo laringeo
ricorrente
Tumore che invade la fascia prevertebrale o ingloba l’a.
carotide o i vasi mediastinici.
T4a
T4b
Nx
Linfonodi regionali non valutabili
N0
Assenza di mts linfonodali
N1
Mts nei linfonodi regionali
N1a
Mts al livello VI (linfonodi pretracheali,
paratracheali e prelaringei)
N1b
Mts omolaterali, controlaterali o bilaterali dei
linfonodi cervicali o mediastinici superiori
Mx
Mts a distanza non valutabili
M0
Assenza di Mts a distanza
M1
Presenza di Mts a distanza
Valutazione post-operatoria
Livelli di Rischio
ATA
ETA
Very low risk group
Patients with unifocal
microcarcinoma (≤1cm) with no
extension beyond the thyroid capsule
and without lymph node metastases.
High risk group
Ps with documented persistent
disease or at high risk of persistent
or recurrent disease.
Low risk
Includes all the other patients.
CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO
(linee guida SIE-AIMN-AIFM)
TUMORI A RISCHIO MOLTO BASSO:
- T1N0M0 (dimensioni del tumore <1.0 cm)
- senza aspetti istologici indicanti una
cattiva prognosi
- unifocali
- chirurgia completa
CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO
(linee guida SIE-AIMN-AIFM)
TUMORI A BASSO RISCHIO:
- T1N0M0 (tra 1 e 2 cm) e T2N0M0
- senza aspetti istologici indicanti una
cattiva prognosi
- T1N0M0 plurifocali
CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO
(linee guida SIE-AIMN-AIFM)
TUMORI AD ALTO RISCHIO:
Varianti istologiche aggressive
Papillifero
a cellule alte
sclerosante diffuso
Follicolare:
altamente invasivo
Hurtle
insulare
Invasione extracapsulare (T3-T4)
Metastasi linfonodali
(N1a-N1b)
Metastasi a distanza
(M1)
Tasso di sopravvivenza nel ca differenziato tiroideo
La sopravvivenza libera da malattia nel
carcinoma differenziato della tiroide è circa il
90% a 10 anni.
Il 5-20% di tali casi presenta persistenza di
malattia o sviluppa recidive locali o regionali,
il 10% di essi manifesta nel tempo metastasi a
distanza,
il 5% dei pazienti decede a causa della malattia.
Tasso di sopravvivenza in accordo con l’istologia
papillifero
1700 pazienti
Schlumberger, 1998, NEJM 338:297
follicolare
Razionale della terapia ablativa con 131I
 Distruggere eventuali microfocolai neoplastici
presenti nel tessuto tiroideo residuo.
Migliore follow-up (Scintigrafia 131I, Tireoglobulina)
QUANDO SI ESEGUE LA TERAPIA ABLATIVA?
Dopo 4-6 settimane dalla chirurgia, con TSH alto
Terapia ablativa con I -131
ETA
Indicazione assoluta (100 mCi dopo sospensione terapia)
Incompleta resezione del tumore
Resezione completa del tumore ma ad alto rischio
(varianti istologiche aggressive)
(T3-T4, N1, M1)
Assenza di indicazione
Chirurgia completa
T 1 cm, N0, M0, unifocale
Assenza di estensione extratiroidea
Possibile indicazione (30-100 mCi dopo sospensione o rhTSH)
Tiroidectomia subtotale
Assenza di dissezione linfonodale (Nx)
età: <18 anni
T1 >1 cm and T2
Pacini et al. EJE 2006
Tiroidectomia totale
Trattamento ablativo con I-131
STB post-dose terapeutica,
Tg ed Ecografia cervicale
STB ed Ecografia negativi
Tg Bassa
Dopo 3 mesi:
• FT3 FT4 TSH Tg TgAb
• ecografia cervicale
Dopo 12 mesi:
•Tg dopo rhTSH ed eco
Ecografia negativa
Tg < cut off istituzionale
Persistenza locale di malattia o
metastasi a distanza
Ecografia positiva e/o
Tg > cut off istituzionale
Ulteriore Trattamento:
• I 131 ad alte dosi
• terapia chirurgica
Terapia con I-131 ad alte dosi
STB post dose terapeutica
Controllo annuale:
• esame clinico
• ecografia cervicale
• Tg, TgAb on L-T4
Ulteriori indagini solo
in caso di sospetto
clinico o strumentale
STB negativo
Diagnostica per
immagini:
TAC, RMN, PET
STB positivo
Diagnostica per
immagini: positiva
Diagnostica per
immagini: negativa
Rivalutazione dopo
3-6 mesi
SCINTIGRAFIA TOTAL BODY
131-I
CON 99-TC
SCINTIGRAFIA OSSEA
CON
SCINTIGRAFIA CON 131-I
Modalità della preparazione al
2° trattamento con 131I?
SOSPENSIONE TERAPIA LT4?
ALTRO?
EFFETTI COLLATERALI E RISCHI
DELLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA CON LT4
IPOTIROIDISMO
AUMENTO DI VOLUME DI
EVENTUALI MASSE
TUMORALI
SCORE CLINICO PER IPOTIROIDISMO
(Zulewski et al. JCEM 1997)
Segni
Ridotta sudorazione
Voce rauca
Parestesie
Secchezza della pelle
Stipsi
Riduzione dell’udito
Incremento ponderale
Sintomi
Rallentamento dei movimenti
Ridotto riflesso achilleo
Pelle ruvida
Edema periorbitario
Cute fredda
1 punto se presente
LT4
0 punti se assente
Sospensione LT4
SCORE CLINICO
E DOPO SOSPENSIONE TERAPIA
2.1±1.1 PRIMA
6.8±1.8
LT4
Regalbuto et al. JEI 2006.
ALTERAZIONI CLINICHE DURANTE
SOSPENSIONE TERAPIA LT4
ALTERAZIONI CARDIOVASCOLARI
• Riduzione della frequenza cardiaca.
• Aumento delle resistenze vascolari periferiche.
• Disfunzione sistolica del ventricolo sinistro
(aumento PEP/LEVT).
• Aumento della massa del ventricolo sn e dello spessore del setto
interventricolare.
ALTERAZIONI NEUROLOGICHE
• Riduzione della velocità di conduzione sensitiva del nervo mediano
(tunnel carpale).
ALTERAZIONI NEUROPSICOLOGICHE
• Riduzione della performance mnemonica (Digit Span Test).
• Riduzione della performance attentiva (Toulouse-Pieron Test).
QUINDI……TSH RICOMBINANTE?
INDICAZIONI A SCOPO TERAPEUTICO
•Insufficiente secrezione endogena di TSH
•Controindicazioni alla sospensione LT4
•Rifiuto sospensione LT4
•Patologie sistemiche gravi
•Metastasi a distanza con rischio di
compressione (?)
Protocollo di utilizzo terapeutico del rhTSH
Terapia con L-Tiroxina a posologia (semi)soppressiva
rhTSH
0,9 mg
.
Giorno
1
rhTSH
0,9 mg
.
2
Dosaggio TSH, Tg , AATg
131I
30-100 mCi
TBS
.
.
3
5-7
TSH Tg
Tg
Dosaggio della tireoglobulina
Il dosaggio della tireoglobulina (TG) non è utile nella
diagnosi iniziale e differenziale della patologia nodulare
tiroidea.
E’ invece un’indicatore di malattia molto sensibile utilizzato
nel carcinoma tiroideo per monitorare la persistenza-recidiva
di malattia, dopo tiroidectomia totale ed eventuale ablazione
con 131I .
Il dosaggio della tireoglobulina in terapia con L-Tiroxina,
può fallire nel diagnosticare la recidiva di malattia
Il valore diagnostico della tireoglobulina aumenta sotto
stimolo del TSH, in sospensione quindi della terapia con Ltiroxina o dopo stimolo con rhTSH.
Dosaggio Anticorpi anti- tireoglobulina
Gli anticorpi anti-Tg sono presenti in percentuale significativa
(circa il 20% dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide).
La loro presenza produce un’interazione nel dosaggio della Tg che
dipende dal metodo di dosaggio utilizzato.
Con il dosaggio radioimmunologico l’interferenza produce risultati
falsamente positivi.
Al contrario, nei sistemi immunoradiometrici, l’interferenza è di
segno opposto, con risultati falsamente negativi o sottostimati.
Il valore diagnostico della tireoglobulina non va quindi
considerato clinicamente attendibile in sieri Tg-Ab
positivi!!!!
Ecografia del collo
Va effettuata periodicamente (ogni 6-12 mesi) per la
ricerca di eventuali metastasi linfonodali soprattutto nei
pazienti ad alto rischio di recidiva.
In presenza di lesioni sospette (linfonodo iso/ipoecogeno
con perdita dell’ilo centrale, forma rotondeggiante...), la
guida ecografica è utile per effettuare l’agobiopsia del
linfonodo con l’esame citologico ed il dosaggio della
tireoglobulina sul citoaspirato.
Linfonodi
Infiammatorio
(Tipico)
Solido
Ipoecogeno
Forma ellittica
Stria iperecogena
centrale (ilo)
Linfonodo
Sospetto
(Atipico)
Solido, misto /
cistico
Ipoecogeno
Forma rotonda
Prevalenza di recidive e follow-up
Benchè la prognosi del carcinoma differenziato della tiroide sia
complessivamente favorevole, le recidive (più frequenti nei primi 5 anni)
possono comparire anche tardivamente (circa il 30% in generale).
E’ noto infatti che lo 0.5-0.6% dei pazienti possono recidivare anche
dopo intervalli di tempo medi di 12-15 anni dal momento in cui sono stati
considerati guariti.
In apparente assenza di patologia residua, va pertanto eseguito
annualmente un dosaggio di tireoglobulina e ad intervalli maggiori
un’ecografia del collo.
Il follow-up dei pazienti deve durare per tutta la vita!!!!
TERAPIA CON LT4 DEL CARCINOMA TIROIDEO
Soppressiva o semi-soppressiva?
Soppressiva (TSH <0.1 mIU/ml)
dose giornaliera media pari a:
2.0-2.5 mcg/Kg/die nel giovane
1.5-2.0 mcg/Kg/die nell’adulto
1.2-1.8 mcg/Kg/die nell’anziano
Semi-soppressiva (TSH 0.1-0.5 mIU/ml)
Terapia soppressiva con LT4
Inizialmente e nei pazienti con persistenza di
malattia o ad alto rischio di recidiva, la dose
di L-Tiroxina, dovrebbe essere sufficiente a
ridurre i valori di TSH ≤0.1mU/L.
.
Solo nei pazienti anziani o con patologia
cardiaca, anche in presenza di persistenza di
malattia, potrebbe essere conveniente evitare
la completa soppressione del TSH.
Terapia con L-Tiroxina del carcinoma tiroideo
ELEVATO
ELEVATO RISCH
RISCH IO
IO
BASSO
BASSO RISCH
RISCH IO
IO
REC
RECIDIVA
IDIVA DI
DI M
MALATT
ALATTIA
IA
REC
RECIDIVA
IDIVA DI
DI M
MALATT
ALATTIA
IA
dopo la
re mi ssi one comp le ta
pri ma della
re mi ssi one comp le ta
TSH (mU/L)
0.01
0.1
ipertiroidismo
franco
* Senza sovradosaggio (FT4, FT3)
0.5
1
2.5
range nei
soggetti sani
ipotiroidismo
franco
Biondi, Nature CP, 2005