LEUCEMIE
E
RUOLO DEL CROMOSOMA FILADELFIA
Il termine leucemia indica diversi tipi di tumori caratterizzati dalla proliferazione dei
globuli bianchi nel midollo osseo. Il fenomeno più grave è manifestato dal fatto che le
cellule anomale, che si moltiplicano senza controllo, impediscono al midollo osseo di
produrre in quantità sufficiente le normali cellule del sangue (globuli rossi e bianchi, e
piastrine) predisponendo ad infezioni, anemie e emorragie. Quattro sono le principali
leucemie:
Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
Leucemia mieloide acuta (LMA)
Leucemia linfoblastica cronica (LLC)
Leucemia mieloide cronica (LMC)
Ciascuna ha caratteristiche proprie. Sia la LMC che uno specifico tipo di ALL, quella
positiva al cromosoma Filadelfia (Ph+), hanno caratteristiche simili, tra cui il
cromosoma Filadelfia (Ph1). Il Ph1 è un’alterazione specifica del cromosoma,
considerata anche una caratteristica genetica sia di LMC che di LLA Ph+.
Ruolo del cromosoma Filadelfia (Ph1) in LMC e LLA
Il Ph1 si forma quando parte del cromosoma 9 (gene ABL) per errore si unisce al
cromosoma 22 (gene BCR) e parte del cromosoma 22 si collega al 9 durante la
divisione cellulare. Questo processo è definito con il termine “traslocazione” e dà
origine a un gene di fusione detto BRC-ABL.
Il gene BRC-ABL produce una forma anomala di tirosin-chinasi che promuove la
crescita cellulare incontrollata. Svolge un ruolo importante nello sviluppo delle cellule
leucemiche.
La positività a Ph1 (da qui la definizione Filadelfia positivo, Ph+) si manifesta nel 95%
delle persone con LMC e in circa il 30% degli adulti con LLA.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
La LMC è un tumore del sangue e del midollo osseo lento e progressivo.
I sintomi includono mancanza di energie, perdita inspiegabile di peso, sudorazioni
notturne, febbre, dolore o gonfiore a sinistra sotto alle costole.
Le cause di LMC non sono note, ma fattori di rischio sono età, sesso (la LMC è
leggermente più comune nei maschi), esposizione a radiazioni e il benzene.
La LMC rappresenta il 15% di tutte le leucemie. L’incidenza aumenta con l’aumentare
dell’invecchiamento della popolazione e la prevalenza è cresciuta a causa dei nuovi
trattamenti. Con imatinib mesilato la dinamica della malattia è cambiata.
La LMC si evolve attraverso 3 fasi, che si determina attraverso il numero o la
percentuale di globuli bianchi immaturi nel sangue (cellule blastiche). Le fasi sono:
◦ Fase cronica, caratterizzata da una percentuale massima del 6% di cellule
blastiche nel sangue e nel midollo osseo
◦ Fase accelerata, quando le cellule blastiche sono presenti in sangue e
midollo osseo in una percentuale compresa tra 6 e 30%
◦ Crisi blastica, se si supera il 30% di cellule blastiche nel sangue e midollo
osseo.
Nella maggior parte delle persone la crisi blastica si manifesta a 4-6 anni dalla diagnosi
iniziale e trattamento della fase cronica. Solo una piccola percentuale di pazienti può
rimanere in fase cronica per più di 10 anni, prima della progressione della malattia.
Durante la crisi blastica il paziente manifesta stanchezza, febbre e ingrossamento della
milza e del fegato dovuto all’elevata concentrazione di globuli bianchi.
La diagnosi di LMC normalmente viene fatta nella fase cronica. Gli esami per
riconoscerla sono eseguiti su sangue e midollo osseo:
◦ esame fisico e anamnesi, per riconoscere segni come l’ingrossamento della
milza
◦ conteggio completo delle cellule nel sangue, per verificare il numero di
globuli rossi, globuli bianchi e piastrine
◦ biopsia o aspirazione del midollo osseo, in cui un campione di midollo e
prelevato e osservato al microscopio per la presenza di cellule anormali
◦ analisi citogenetica, in cui le cellule prelevate dal midollo osseo sono
osservate al microscopio per verificare la presenza di cromosoma Ph1.
Il trattamento della LMC è rivolto a ridurre la crescita delle cellule leucemiche nel
midollo osseo, può portare a remissione della malattia (scomparsa della leucemia) e al
controllo dei sintomi. Fino a qualche tempo fa i trattamenti includevano interferone-alfa
(IFN-alfa), forma sintetica della proteina naturale, o chemioterapia oppure il trapianto di
midollo osseo (BM) o di cellule staminali (SC).
Terapie specifiche per target molecolari, in particolare gli inibitori della tirosin-chinasi,
rappresentano oggi il miglior trattamento per la LMC in alternativa al trapianto di
BM/SC. In alcuni pazienti, l’attuale trattamento standard (imatinib mesilato) può essere
parzialmente (resistenza primaria) o completamente inattivo (resistenza secondaria),
mentre altri pazienti sono costretti ad interrompere il trattamento per gli effetti tossici
(intolleranza).
Fino ad oggi, i pazienti resistenti o intolleranti al trattamento con imatinib mesilato non
avevano molte alternative. A novembre di quest’anno, però, dasatinib ha avuto
l’approvazione dalle autorità regolatorie in Europa per i pazienti con LMC resistenti o
intolleranti a precedenti terapie, incluso imatinib mesilato. Dasatinib ha anche ricevuto
l’approvazione in Stati Uniti, India, Perù e Argentina.
LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
La LLA è un tumore rapidamente progressivo che inizia quando nel midollo osseo un
tipo di globuli bianchi (linfociti) si trasforma e diventa maligno. Le cellule maligne si
moltiplicano e si depositano nel midollo osseo, bloccando la formazione delle cellule
normali e quindi procurando un’insufficiente produzione di globuli rossi, bianchi e
piastrine. La LLA Ph+ è un tipo specifico di leucemia.
I principali sintomi della LLA sono causati dall’aumento del numero di cellule
blastiche nel sangue che provoca una riduzione del numero delle normali cellule del
sangue. Questi includono:
Sanguinamento anormale per diminuzione del numero di piastrine
◦ si manifesta con ecchimosi, che appaiono senza motivo, flusso
mestruale abbondante, gengive sanguinanti e epistassi frequenti
facile affaticabilità, con difficoltà di respiro al minimo sforzo
pallore
◦ dovuto ad anemia causata dalla diminuzione dei globuli rossi
articolazioni e ossa doloranti
◦ le ossa sono attaccate dalla leucemia
sensazione generale di malessere e debolezza, con infiammazione della gola
e della bocca
presenza di frequenti infezioni, causate dalla mancanza di globuli bianchi.
I sintomi possono comparire molto velocemente in poche settimane e il trattamento è
necessario al più presto. La malattia può essere rivelata in occasione di un esame del
sangue di controllo.
Le cause della LLA sono poco chiare. Nel 5-10% dei casi si manifesta in presenza di
una malattia congenita o ereditaria (sindrome di Down, sindrome di Bloom e di
Kostman, anemia di Fanconi, neurofibromatosi tipo 1, sindrome di Shwachman, atassiateleangectasia). È stata anche documentata l'associazione con stati di immunodeficienza
e con fattori ambientali, quali l'esposizione a solventi, radiazioni, sostanze chimiche,
pesticidi e farmaci. Numerosi studi hanno anche evidenziato la presenza di un
"background" genetico predisponente, quale ad esempio la ridotta attività di enzimi con
ruolo "detossificante".
La LLA è responsabile del 20% di tutte le leucemie, mentre la LLA Ph+ interessa il 2040% delle LLA negli adulti. L’incidenza aumenta con l’aumentare dell’invecchiamento
della popolazione e, come con la LMC, l’introduzione di nuove terapie ha cambiato la
dinamica della malattia, portando ad un aumento della prevalenza.
