Danno cellulare ipossico ed ischemico
?ipossia:
meno ossigeno, ma nutrienti costanti
?ischemia:
mancato apporto ematico = ossigeno + nutrienti (substrati glicolisi),
oppure ostacolo al deflusso venoso in un tessuto/distretto.
Reversibile, fino a che non si danneggia irreparabilmente l’apparato energetico
della cellula
mitocondri
deplezione cellulare di ATP ed incapacità di
generare composti ad elevata energia:
accumulo di Na+ intracellulare, con fuoriuscita di K+
rigonfiamento cellulare, per entrata netta di soluti
aumento della pressione osmotica intracellulare
esaurimento dei depositi di glicogeno (glicolisi anaerobia)
riduzione pH intracellulare
Persistenza dello stimolo:
danno alle membrane cellulari, specialmente lisosomiali
modificazioni nucleari
ROS
disfunzioni mitocondriali
?danno
da ischemia-riperfusione
RISPOSTA CELLULARE ALL’ISCHEMIA:
ischemia
deficit ossigeno e
substrati ossidabili (glucosio)
blocco
sintesi proteine
deplezione ATP
apoptosi
rigonfiamento
mitocondri
insufficienza pompa
Na+/K+ ATPasica
ingresso
Na e H2O
Ca2+ citosolico
attivazione fosfolipasi
danno di membrana
ingresso H2O
liberazione enzimi lisosomi
necrosi
RISPOSTE DEI TESSUTI AL DANNO:
lesione tissutale da necrosi cellulare
infiammazione acuta
cellule labili/stabili
rigenerazione
ripristino
normale
struttura e
funzione
cellule perenni
guarigione per riparazione
l’agente lesivo persiste
infiammazione
cronica
no
eliminazione agente lesivo?
si
formazione di cicatrice
perdita di funzione specializzata
Infiammazione = flògosi = reazione/processo infiammatorio
Si tratta di un automatismo biologico che si attiva in risposta ad un danno tissutale,
è una reazione locale della componente vasculo-connettivale.
?reazione
del microcircolo caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido e leucociti dal
sangue (essudato infiammatorio)
?espressione
del tentativo di eliminare cellule lese, corpi estranei, microorganismi
100 a.C. Celso ? segni cardinali dell’inf. acuta: rubor, calor, dolor, tumor.
Agenti eziologici
Cause endogene
immunologiche (ipersensibilità, autoimmunità)
chimiche (metaboliti intermedi, es. acido urico)
Cause esogene
biologiche (batteri, miceti, virus, parassiti)
fisiche (temperatura, traumi, corpi estranei, radiazioni, corrente elettrica)
chimiche (basi o acidi forti, sostanze irritanti, tossine o veleni, alcuni
metalli e minerali)
Esito del danno tissutale
Restitutio ad integrum del tessuto leso se
L’infiammazione acuta:
? è in grado i eliminare l’agente lesivo
? elimina i detriti necrotici,
inoltre, se le cellule del tessuto proliferano.
Altrimenti:
guarigione per fibrosi o infiammazione cronica persistente.
Infiammazione acuta vs. infiammazione cronica
? in base alla durata
? in base al prevalere della risposta vasculo-essudativa o cellulare:
acuta
alterazioni vascolari
infiltrati cellulari
alterazioni stromali
vasodilatazione
? permeabilità
GRANULOCITI
non proliferano
minime
cronica
minime
MACROFAGI
proliferano
proliferazione cellulare
fibrosi
Inf. acuta, o angioflògosi o flògosi vasculo-essudativa
?accumulo
di liquido e costituenti del plasma nel tessuto leso (essudato
infiammatorio)
?cellule: granulociti netrofili
Inf. cronica, o istoflògosi o flògosi produttiva
?cellule: plasmacellule, linfociti, sopr. macrofagi (derivati dai monociti circolanti)
?2 tipologie: diffusa - interstiziale
localizzata, es. granulomi
cellule e
mediatori
dell’inf. acuta
e cronica
Infiammazione (flògosi) acuta
?processo
localizzato relativamente aspecifico
?rimozione cellule necrotiche
?eliminazione agente patogeno
?accesso difese immunitarie
?risposta della componente vascolare (microcircolo) e connettivale del tessuto
leso
?controllata da produzione e liberazione di mediatori chimici.
Microcircolo = vasi interposti tra piccole arterie e piccole vene:
arteriole pre-capillari, capillari e venule post-capillari.
Legge di Starling
“Nel sangue la pressione idrostatica, in condizioni normali, è quasi
controbilanciata dalla pressione oncotica delle plasmaproteine.”
passaggio continuo di liquido tra il comparto vascolare (arteriole pre-capillari) e i
tessuti (interstizi) da cui viene eliminato per riassorbimento vascolare (venule postcapillari) e per drenaggio dai vasi linfatici.
N.B. trasudato, no proteine o cellule
pressione idrostatica (PI) tende a fare uscire liquido dai vasi
pressione oncotica (PO) tende a far rientrare liquidi nei vasi
Durante l’inf. acuta:
? aumenta
la pressione idrostatica (PI)
? diminuisce la pressione oncotica (PO)
? aumenta la permeabilità vasale
Il risultato è la formazione di edema, essudato ricco di proteine + cellule ematiche.
Edema = rigonfiamento
Non-infiammatorio, es.:
?edema polmonare da insufficienza cardiaca (
?sindrome nefrosica ( pressione oncotica).
pressione idrostatica)
Infiammatorio, es.:
?danno diretto irreversibile (es. ustione)
?aumento permeabilità vascolare (effetto di mediatori su venule post-capillari)
Fasi:
1. vasodilatazione dei capillari adiacenti all'area lesa
2.
transitorio del flusso, poi rallentamento
3. retrazione cellule endoteliali
4.
permeabilità vascolare: fuoriuscita acqua, sali e proteine (fibrinogeno)
5. adesione granulociti circolanti a cell endoteliali (marginazione) e fuoriuscita dai
vasi (diapedesi)
6. successivamente fuoriuscita pochi monociti (macrofagi) e linfociti
Fasi della reazione infiammatoria acuta
Inizio
Formazione essudato
stimolo (danno)
alterazioni del microcircolo
variazioni strutturali
fuoriuscita leucociti
migrazione granulociti nei tessuti
Amplificazione
attivazione e amplif. di mediatori solubili e di cellule dell’infiammazione
Spegnimento
per inibizione specifica o per esaurimento dei mediatori
condizioni fisiologiche: il trasudato
si forma e viene riassorbito
infiammazione acuta: si forma e
si accumula essudato (edema)
Evoluzione temporale degli eventi che determinano la composizione
dell’essudato infiammatorio
Infiammazione acuta
vaso normale
aumento della permeabilità
adesione granulociti a cellule endoteliali
diapedesi
migrazione
Infiammazione acuta
Mediatori chimici dell’infiammazione acuta
amine vasoattive: istamina, serotonina
vasodilataz., aumento permeabilità
vasale
? sistema del complemento (immunità innata): C3a, C5a
aumento permeabilità
vasale, rilascio di istamina
? chinine: bradichinina
aumento permeabilità vasale, dolore
? cascata coagulativa
trombina, fattore Xa
? cascata fibrinolitica
? metaboliti dell’acido arachidonico: leucotrieni
vasocostrizione,
vasopermeabilizzazione, prostaglandine
vasodilatazione, trombossano A2
vasocostrizione, attivazione aggregazione piastrinica
? PAF (fattore di attivazione delle piastrine)
vasopermeabilizzazione,
chemiotassi
? citochine (TNF, IL-1…)
febbre, chemiotassi, reclutamento ed attivazione
leucociti, e chemochine
chemiotassi
? NO (ossido nitrico)
vasodilatazione, danno tissutale
?ROS
danno tissutale
?proteasi lisosomiali rilasciate dai leucociti
danno tissutale
?neuropeptidi: sostanza P
dolore
?
Esiti dell’infiammazione acuta
?ripristino
normale permeabilità
vascolare
?drenaggio edema dai linfatici
oppure
?pinocitosi
?fagocitosi
da macrofagi
dei granulociti
necrotici da parte dei macrofagi
?fagocitosi detriti da parte dei
macrofagi
?eliminazione macrofagi
Esiti dell’infiammazione acuta
Esiti dell’infiammazione acuta
inizio
amplificazione
evoluzione
A. risoluzione = rimozione totale di essudato, di tessuto necrotico e rigenerazione
tissutale
B. riparazione per lesione estesa e rimozione essudato incompleta:
? da
connettivo circostante, angiogenesi
pochi fibroblasti = tessuto di granulazione
? scomparsa
rete capillari in matrice lassa con
capillari e tessuto connettivo fibroso = cicatrice, in qualsiasi organo o
tessuto
C. inf. cronica:
?
persistenza dello stimolo lesivo
?
interferenza con i normali processi di guarigione.
L’infiammazione cronica si può considerare un’infiammazione di lunga durata, in
cui l’infiammazione attiva, la distruzione tissutale e i tentativi di riparazione o
rigenerazione procedono simultaneamente.
es. artrite reumatoide, aterosclerosi, TBC, malattie polmonari croniche…
