REGIONE LOMBARDIA
CENTRO REGIONALE PER LA
FARMACOVIGILANZA
“REPORT SULLA FARMACOVIGILANZA IN
LOMBARDIA NELL’ANNO 2003”
Relazione annuale sulla Farmacovigilanza in Lombardia nel
2003
Introduzione
La presente relazione contiene la sintesi dei dati provenienti dalla
segnalazione spontanea in Regione Lombardia nell’anno 2003.
Alla seguente, viene allegata, come parte integrante dell’attività svolta,
anche la relazione annuale del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza.
Come si ricorderà, infatti, la Regione Lombardia è parte del Gruppo
Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) insieme al Veneto, alla provincia
autonoma di Trento, all’Emilia-Romagna ed alla Sicilia.
Il GIF si è costituito nel 1995 allo scopo di unificare la banca dati delle
segnalazioni spontanee, creando un database comune al fine di aumentare
la sensibilità del sistema e l’efficacia dell’analisi.
Il GIF provvede periodicamente ad una revisione dei dati ed alla
rilevazione dei segnali emergenti, illustrati in report semestrali.
Risultati
La Farmacovigilanza riveste un ruolo fondamentale nella definizione del
profilo di tollerabilità dei farmaci. In questo ambito, la segnalazione
spontanea è di primaria importanza nella precoce identificazione di
segnali di allarme, la cui conferma peraltro necessita possibilmente di
altre metodologie di ricerca.
Popolazione:
9.028.913
N° schede pervenute: 975
Tasso di segnalazione: 108 segnalazioni/milione di ab.
N° segnalatori (medici/farmacisti): 647 (628/17)
Schede con reazioni gravi: 494 (51%)
Nel 2003 sono pervenute al Centro Regionale di Farmacovigilanza 975
segnalazioni di reazioni avverse; di queste 494, ovvero il 51%, si
riferiscono ad eventi gravi.
2
Il grafico sottostante mostra l’andamento del tasso di segnalazioni nel
quadriennio 2000-2003. Tale valore è quantificato in 88,8 segnalazioni
per milione di abitanti nel 2000, 136,6 nel 2001, 138,2 nel 2002 e 108
nel 2003.
160
140
120
100
N° segnalazioni/
milione abitanti
80
60
40
20
0
2000
2001
2002
2003
Parallelamente, il numero assoluto di segnalazioni pervenute nello stesso
quadriennio è stato di 802 nel 2000, 1.233 nel 2001, 1.248 nel 2002 e 975
nel 2003.
Come è possibile osservare, il numero di segnalazioni, fino al 2002 in
costante aumento, ha subito nel 2003 una notevole flessione attribuibile
presumibilmente all’entrata in vigore del DL 95/03, che ha limitato
l’obbligo di segnalazione alle sole reazioni gravi o inattese almeno per
quanto riguarda i farmaci in commercio da più di 2 anni.
Inoltre il tasso di segnalazione permane ancora molto al di sotto del gold
standard di circa 300 segnalazioni/milione di abitanti raccomandato
dall’OMS.
Le segnalazioni provengono in maggior numero dai medici ospedalieri
(46%), seguiti dai medici di medicina generale e pediatri di libera scelta
(38%). La quota rimanente si distribuisce tra i medici igienisti, che
operano nei distretti sanitari delle ASL (9%), i medici specialisti
ambulatoriali (5%) ed i farmacisti del territorio (2%).
Il grafico seguente mostra il numero di medici e farmacisti che hanno
effettuato almeno una segnalazione nel quadriennio 2000-2003. Come si
può vedere il numero di segnalatori nel 2003 risulta aumentato rispetto al
2002 (647 segnalatori nel 2003 contro i 614 del 2002). Si ricorderà
inoltre che in base al decreto 95/03 tutti gli operatori sanitari sono
3
tenuti ad effettuare la segnalazione spontanea di sospette reazioni
avverse a farmaci.
700
600
500
400
N° segnalatori
300
200
100
0
2000
2001
2002
2003
Le seguenti tabelle (1;2) riportano nel dettaglio la distribuzione delle
segnalazioni per azienda sanitaria locale e per struttura ospedaliera.
Azienda Sanitaria Locale
N° schede
ADR 2003
ASL Varese
120
ASL Brescia
83
ASL Mantova
57
ASL Bergamo
55
ASL Milano 3
55
ASL Città Di Milano
46
ASL Como
45
ASL Pavia
20
ASL Milano 2
18
ASL Valle Camonica
15
ASL Cremona
13
ASL Lecco
11
ASL Sondrio
7
ASL Lodi
4
ASL Milano 1
1
Totale
550
Tabella1: distribuzione delle segnalazioni per ASL.
4
totale
21.8%
15.0%
10.3%
10%
10%
8.3%
8.2%
3.6%
3.2%
2.7%
2.3%
2%
1.3%
0.7%
1.2%
N° schede
ADR 2003 totale
A.O. Fatebenefratelli (MI)
75
14.3%
A.O. L.Sacco (MI)
29
5.5%
A.O. Riuniti di Bergamo
20
3.8%
A.O. Istituti Ospitalieri (CR)
21
4.0%
A.O.Bolognini – Seriate (BG)
18
3.4%
A.O. Carlo Poma (MN)
18
3.4%
IRCCS S.Maria Nascente (MI)
17
3.2%
A.O. Ospedale di Circolo – Busto Arsizio
17
3.2%
(VA)
IRCCS S.Raffaele (MI)
16
3.0%
A.O. Spedali Civili di Brescia
16
3.0%
A.O. Ospedale Civile – Legnano (MI)
16
3.0%
A.O. Riguarda-Cà Granda (MI)
15
2.8%
A.O. Ospedale Civile-Vimercate (MI)
14
2.6%
A.O. Ospedale di Circolo di Lecco
13
2.5%
A.O. S.Paolo (MI)
13
2.5%
A.O. S.Gerardo di Monza
11
2.1%
A.O.Salvini – Garbagnate (MI)
11
2.1%
A.O. S.Carlo (MI)
8
1.5%
A.O. S.Anna (CO)
8
1.5%
A.O. Desenzano del Garda (BS)
7
1.3%
A.O. Osp. Treviglio-Caravaggio (BG)
6
1.1%
IRCCS Ospedale Maggiore (MI)
6
1.1%
A.O. E.Morelli – Sondalo (SO)
6
1.1%
IRCCS Fond. Maugeri (PV)
4
0.7%
IRCCS C.Besta (MI)
3
0.5%
S. Orsola (BS)
3
0.5%
IRCCS S.Matteo (PV)
5
0.9%
A.O.provincia di Lodi (LO)
2
0.3%
A.O.Pavia (PV)
5
0.9%
A.O. Osp. Maggiore – Crema (CR)
5
0.9%
A.O. S. Antonio Abate – Gallarate (VA)
5
0.9%
A.O. M.Mellini – Chiari (BS)
3
0.5%
Sacra Famiglia – Erba (CO)
2
0.3%
IRCCS S.Giovanni di Dio (BS)
2
0.3%
A.O. Fondazione Macchi (VA)
2
0.3%
IRCCS Ist. Naz. Tumori (MI)
1
0.2%
IRCCS Ist. Mondino (PV)
1
0.2%
Valduce (CO)
1
0.2%
Totale
522
Tabella2: distribuzione delle segnalazioni per struttura ospedaliera.
Struttura ospedaliera
5
Per quanto riguarda l’esito delle reazioni avverse, nel 66% dei casi si è
avuta una completa guarigione. Sono però da evidenziare 16 ADR con esito
fatale (1,6% del totale), in 11 delle quali, a giudizio del segnalatore, il
farmaco potrebbe aver contribuito, 1 non correlabile alla terapia in atto e
3 in cui la causa è sconosciuta e quindi non chiaramente attribuibile dal
segnalatore al farmaco stesso.
Le ADR con esito fatale costituiscono un problema di grande rilevanza;
ricordiamo infatti che negli USA sono state stimate come la 4° causa di
morte nel 1994. Ne consegue che un uso più appropriato dei farmaci ed
una maggiore attenzione alle condizioni del paziente potrebbero
concorrere ad evitarle.
La seguente tabella (3) elenca i 15 principi attivi con il maggior numero di
segnalazioni (con esclusione dei vaccini, che hanno registrato 128
segnalazioni, pari al 13% del totale). Per ciascuno di essi si riporta anche il
numero di segnalazioni pervenute nel 2002, comprensivo della percentuale
di gravi sul totale.
Principio attivo
Amoxicillina+Acido
Clavulanico
Levofloxacina
Tramadolo
Amoxicillina
Claritromicina
Fluvastatina
Moxifloxacina
Nimesulide
Simvastatina
Iopromide
Ramipril
Ticlopidina
Acido Acetilsalicilico
Atorvastatina
Donepezil
N.segnalazioni N.segnalazioni
2003
2002
(% gravi)
(% gravi)
29 (51.7%)
28 (68%)
22
18
17
17
14
14
14
14
13
12
12
11
11
11
(59.1%)
(33.3%)
(70.6%)
(52.9%)
(42.9%)
(42.9%)
(78.6%)
(57.1%)
(46.2%)
(33.3%)
(83.3%)
(81.8%)
(18.2%)
(36.4%)
29 (55%)
9 (44%)
12 (58%)
12 (67%)
14 (21%)
12 (58%)
23 (65%)
35 (29%)
12 (42%)
7 (14%)
26 (81%)
18 (72%)
27 (22%)
18 (33%)
Tabella3: elenco principi attivi con il maggior numero di segnalazioni nel 2003.
6
La successiva tabella 4 riporta il numero di segnalazioni pervenute al
Centro Regionale di Farmacovigilanza, riguardanti i farmaci soggetti a
monitoraggio intensivo, inseriti nell’apposito elenco istituito dal Ministero
della Salute (N.B: i principi attivi non elencati non hanno registrato alcuna
segnalazione di ADR nel biennio considerato).
Principio attivo
N.segnalazioni
2002
2 (50%)
1 (0%)
6 (0%)
0
0
0
0
0
0
0
Apomorfina
Linezolid
Telitromicina
Travoprost
Eletriptan
Desloratadina
Bimatoprost
Apomorfina Cloridrato
Aceclofenac
Almotriptan
N.segnalazioni
2003
1 (0%)
0
7 (28.6%)
1 (0%)
1 (0%)
6 (16.7%)
2 (0%)
1 (0%)
4 (25%)
1 (0%)
Tabella 4: segnalazioni pervenute al Centro Regionale dei farmaci sottoposti a monitoraggio
intensivo.
Passando dall’analisi quantitativa ad una valutazione di qualità dei dati, è
possibile a nostro avviso ricavare alcuni segnali meritevoli di commento.
Danno epatico e Ticlopidina: In base ai dati presenti in letteratura, la colestasi
rappresenta circa l’1% di tutte le reazioni avverse da ticlopidina. La sintomatologia
riferisce dolore addominale, urine scure e prurito. La comparsa dei sintomi si ha
generalmente dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia anche se talune reazioni
si sono presentate a distanza di 6 mesi.
La sintomatologia presenta una durata variabile da 10 giorni a 4 settimane dopo la
sospensione della terapia.
Il meccanismo d’insorgenza dell’epatite colestatica da ticlopidina è sconosciuto; in
un unico caso, la letteratura riporta la presenza di anticorpi antinucleo nel siero di
un paziente di 57 anni, che ha sviluppato epatite colestatica dopo 3 settimane di
trattamento, suggerendo una possibile genesi autoimmune.
E’ opportuno sottolineare che la predisposizione individuale (idiosincrasia o
ipersensibilità) gioca un ruolo importante nella genesi del danno epatico da farmaci;
questo può essere infatti determinato dalla presenza di metaboliti tossici che
agiscono sulle proteine delle cellule determinandone la necrosi (idiosincrasia)
oppure che si comportano da antigeni (drug-hapten), stimolando i linfociti T e
determinando quindi una reazione immunitaria (ipersensibilità o allergia al
farmaco).
7
Bibliografia:
1) Amaro P, Nunes A, Macoas F et al. Ticlopidine-induced prolonged cholestasis.
Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11:673-676
2) CCIS Micromedex Vol. 119.2
3) Uptodate Vol. 12.1
Nimesulide ed epatotossicità: Nella banca dati del GIF sono presenti undici
segnalazioni di epatotossicità da nimesulide. Sei sono epatiti (di cui una con
trapianto di fegato), ed una fatale con altri fattori di rischio. Le altre sono
alterazioni degli enzimi epatici. Il dato è in linea con l’archivio nazionale delle
segnalazioni, che indica che circa il 20% delle reazioni da nimesulide si riferisce ad
alterazioni della funzionalità epatica.
La nimesulide, come è noto, è stata oggetto di una indagine della Agenzia Europea
del Farmaco (EMEA) per una sua presunta epatotossicità, che ha portato al ritiro
del farmaco in Finlandia, Spagna e Belgio. Uno studio epidemiologico condotto in
Italia sulla popolazione della Regione Umbria per un periodo di 5 anni ha mostrato
un lieve incremento del rischio di epatotossicità per la nimesulide rispetto agli altri
FANS statisticamente non significativo. L’EMEA, nel decidere di mantenere in
commercio la molecola, ha però raccomandato di mantenere la sorveglianza
sull’eventuale epatotossicità della nimesulide.
Allopurinolo e necrolisi epidermica tossica: Nel 2003, nelle regioni aderenti al
GIF sono state segnalate 20 sospette reazioni avverse da allopurinolo di cui 8 gravi
(40%). Di queste, 6 si riferiscono ad altrettanti casi di necrolisi epidermica
tossica, uno dei quali ad esito fatale.
Tali dati confermano la correlazione tra allopurinolo e necrolisi epidermica tossica
(o sindrome di Lyell), già nota e documentata in letteratura scientifica.
Considerata la gravità della reazione ed il delicato profilo rischio/beneficio del
farmaco, si ritiene opportuno richiamare alcune considerazioni tratte da Harrison’s
“Principi di Medicina Interna” 15°ed.
L’iperuricemia è presente in circa il 5% della popolazione e la grande maggioranza
degli individui affetti risulta asintomatica.
In passato vi era la tendenza a trattare anche i soggetti asintomatici;
l’orientamento attuale prevede il trattamento dei soli soggetti in terapia citolitica
con farmaci antineoplastici allo scopo di prevenire la nefropatia da acido urico. Il
trattamento profilattico dell’iperuricemia asintomatica non è indicato: il rischio di
artrite gottosa è basso in quanto nella maggior parte degli iperuricemici non si
svilupperà mai tale malattia.
Inoltre, né il danno strutturale renale né i tofi sono identificabili prima che si
verifichi il primo attacco; la riduzione della funzionalità renale non può essere
attribuita all’iperuricemia asintomatica e il trattamento di quest’ultima non
modifica la progressione della disfunzione renale nei pazienti con malattia renale.
Quindi, poiché il trattamento con allopurinolo comporta effetti collaterali e
potenziale tossicità, il trattamento di routine dell’iperuricemia asintomatica non
8
può essere giustificato se non nella prevenzione della nefropatia acuta da acido
urico.
Ciprofloxacina e nefrite interstiziale: Nell’anno 2003 sono state inserite nella
banca dati del GIF, due segnalazioni di nefrite interstiziale acuta da
ciprofloxacina.
Entrambi i casi si riferiscono a donne in età avanzata (76 e 78 anni) che hanno
assunto il farmaco al dosaggio di 500 mg b.i.d. per os per 9 e 6 giorni
rispettivamente. La ciprofloxacina è stata utilizzata per una diarrea da
Campylobacter nel primo caso e per febbre d.n.d.d. nel secondo.
La reazione si è sviluppata dopo 3 giorni ed 1 giorno dal termine della terapia ed in
entrambi i casi si è risolta.
La nefrite interstiziale acuta è molto spesso associata ad una terapia
farmacologica. Le più importanti modificazioni del quadro istologico mostrano
edema interstiziale ed un marcato infiltrato di linfociti T e di monociti; inoltre si
possono osservare eosinofili, plasmacellule e neutrofili. La formazione di un
granuloma può comparire in qualsiasi forma di nefrite acuta interstiziale.
Sebbene il numero di farmaci associati con la nefrite acuta interstiziale sia molto
ampio, solo per alcuni di essi è stato descritta con una certa frequenza.
La nefrite acuta interstiziale si osserva spesso in corso di terapia con meticillina
(fino al 17% dei pazienti trattati per più di 10 giorni). Lo sviluppo della nefrite
acuta interstiziale non è dose dipendente; recidive od esacerbazioni della malattia
si possono presentare ad una seconda esposizione allo stesso farmaco o a farmaci
strutturalmente correlati.
Tra i farmaci più spesso associati allo sviluppo di nefrite acuta interstiziale, dal
momento che la meticillina è oggi utilizzata assai raramente, è inclusa anche la
ciprofloxacina (ed in minore misura, anche gli altri chinolonici).
Il tempo di insorgenza varia da tre a cinque giorni nel caso si tratti di una seconda
esposizione al farmaco, fino a parecchie settimane dopo la prima.
Dall’analisi della letteratura, abbiamo tratto i seguenti case-reports:
1. una donna di 64 anni affetta da polmonite da Stafilococco aureo, in terapia
con ciprofloxacina 750mg per os b.i.d. , dopo 11 giorni di trattamento ha
sviluppato una nefrite interstiziale su base allergica. La biopsia renale ha
rivelato un marcato edema interstiziale con estesi infiltrati linfocitari e rari
eosinofili. La reazione è migliorata in seguito alla sospensione della terapia
ed alla somministrazione di corticosteroidi.
2. un secondo caso di nefrite acuta interstiziale è stato osservato in una donna
di 21 anni, in terapia da 18 giorni con ciprofloxacina 500mg per os b.i.d. per
infezione delle vie urinarie. La paziente ha sviluppato rash cutaneo in
associazione a disfunzione renale, presenza di eosinofili nelle urine,
proteinuria ed artralgia; veniva osservata anche la presenza di eosinofilia.
Non è stata eseguita la biopsia renale; tuttavia, l’innalzamento della
creatinina serica e la presenza di eosinofili nel sangue e nelle urine erano
suggestivi di nefrite interstiziale. Il rash cutaneo e la disfunzione renale si
sono risolti alla sospensione della ciprofloxacina.
9
Si pensa che la paziente abbia sviluppato una reazione da ipersensibilità alla
ciprofloxacina che ha condotto allo sviluppo di nefrite interstiziale acuta.
Si ricorda infine che il danno renale da ciprofloxacina può anche manifestarsi con
ritenzione urinaria, sanguinamento uretrale, cristalluria (composti per l’85% da
ciprofloxacina e per il 15% acido urico), ematuria, sindrome emolitico-uremica ed
insufficienza renale acuta.
Bibliografia:
Lein Y, Hansen R, Kern W et al, Ciprofloxacin-induced granulomatious interstitial
nephritis and localized elastolysis. Am J Kidney Dis 1993; 22: 598-602.
Ying LS & Johnson CA, Ciprofloxacin-induced interstitial nephritis. Clin Pharm
1989; 8: 518-521.
CCIS Micromedex Vol. 119.2
Uptodate Vol. 12.1
Donepezil, tossicità polmonare ed infarto del miocardio: Nella banca dati del
GIF sono pervenuti nell’anno 2003 diversi effetti avversi a carico dell’apparato
respiratorio: 2 casi di polmonite, 2 di embolia polmonare ed un caso di pleurite.
Inoltre si sono manifestate altre reazioni gravi (che hanno messo in pericolo la vita
del paziente) a carico dell’apparato cardiocircolatorio ed in particolare, un caso di
blocco atrio- ventricolare e due casi di infarto del miocardio.
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (scheda tecnica) riporta come rari
(dall’1 per cento all’1 per 1000 dei pazienti arruolati negli studi clinici) gli eventi
avversi a carico dell’apparato cardiovascolare tra cui sono citati anche infarto del
miocardio ed angina pectoris; tra gli effetti avversi a carico dell’apparato
respiratorio sono riportati invece dispnea, broncocospasmo e tachipnea, aumento
delle secrezioni bronchiali ed edema polmonare, soprattutto in pazienti asmatici.
Pertanto, a causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi
dovrebbero essere utilizzati con cautela in pazienti con storia clinica di asma o di
pneumopatia ostruttiva.
Peraltro, la scarsità dei dati disponibili in letteratura rende più difficoltosa la
correlazione tra evento e farmaco, anche in considerazione del fatto che l’età, in
genere avanzata, dei pazienti trattati rende probabile la presenza di patologie
concomitanti e la somministrazione di politerapie, con il rischio di possibili
interazioni.
Questo suggerisce l’opportunità di effettuare un monitoraggio attento dei
pazienti in trattamento con farmaci anticolinesterasici che presentano un rapporto
rischio/ beneficio di difficile interpretazione.
Bibliografia:
CCIS Micromedex Vol. 119.2
Conclusioni
I dati della segnalazione spontanea della Lombardia evidenziano, in primo
luogo, la necessità di sensibilizzare ulteriormente tutti gli operatori
10
sanitari alla rilevazione ed alla segnalazione delle sospette reazioni
avverse da farmaci. Al segnalatore non viene richiesto alcun procedimento
di imputabilità per definire il grado di correlazione tra reazione e
farmaco e pertanto il solo sospetto deve indurre alla segnalazione.
Come richiamato in apertura, nel 2003, il numero di segnalazioni
pervenute ha registrato una flessione, analogamente al resto d’Italia, ed
anche il tasso di segnalazione resta al di sotto del gold standard
dell’OMS (300 segnalazioni per milione di abitanti). Questo dato richiama
l’attenzione su uno dei principali problemi legati al sistema della
segnalazione spontanea: la sottosegnalazione.
Per cercare di porre rimedio a tale problema, il Centro Regionale sta
ricercando una maggiore interazione con i medici segnalatori, anche
mediante alcuni semplici strumenti di coinvolgimento, quali ad esempio
l’invio di una lettera di ringraziamento ad ogni medico che effettua una
segnalazione spontanea; tra gli obiettivi futuri, si prevede inoltre la
possibilità di inviare una informazione di ritorno al segnalatore,
limitatamente alle reazioni più gravi e meritevoli di una approfondita
ricerca bibliografica.
Infatti, chi segnala dovrebbe avere la possibilità di conoscere i segnali
eventualmente generati dal sistema della segnalazione spontanea, nonché
le informazioni disponibili in letteratura scientifica internazionale che gli
consentano di migliorare la propria conoscenza del profilo
rischio/beneficio del farmaco sospetto.
Un ultimo aspetto da sottolineare riguarda il ruolo dei responsabili locali
della Farmacovigilanza, quali garanti della qualità e completezza delle
segnalazioni. Tali requisiti rappresentano infatti il presupposto
fondamentale perché la segnalazione spontanea possa consentire la
precoce identificazione di eventuali segnali meritevoli di successivo
approfondimento.
La presente relazione annuale, unitamente alla più articolata relazione del
GIF, costituisce un tentativo di analisi dei dati provenienti dalla
segnalazione spontanea e di individuazione di segnali che possano
consentire una migliore definizione del profilo di tollerabilità dei farmaci
nella pratica clinica. Senza dubbio, una maggiore sensibilità alla
segnalazione spontanea concorrerà a promuovere un uso sempre più
appropriato e consapevole dei farmaci a vantaggio della salute pubblica.
11
