Epilessia: aspetti prognostici e
clinico-assistenziali nelle epilessie
26 ottobre
Vicenza
Dr.ssa Federica Ranzato
Centro per la diagnosi e cura delle epilessie
U.O. Neurologia
Qualità di vita ed epilessia
• Assicurare competenza e professionalità:
DIAGNOSI corretta e giusta TERAPIA
• Assicurare assistenza: struttura dedicata con
servizi offerti alla persona a 360°, rapporto
medico-paziente (riconoscimento di necessità
caso per caso)
Definizioni
• CRISI EPILETTICA: comparsa transitoria di segni e/o sintomi
dovuti a una attività eccessiva di neuroni cerebrali, in prevalenza
corticali. La semeiologia critica è proteiforme (motoria, sensitiva,
vegetativa, psichica), ma solitamente stereotipata nello stesso
paziente.
• EPILESSIA: è un disturbo cerebrale cronico, caratterizzato da una
predisposizione duratura a generare crisi epilettiche e dalle
conseguenze neurobiologiche, cognitive, psicologiche e sociali di
tale condizione.
“Il morbo sacro”
• Prime tracce in scritti babilonesi
• Dal greco επιλαμβάνω: “essere colti
di sorpresa”. Il malato epilettico
veniva visto come colui che era
posseduto da uno spirito maligno.
• Ippocrate nel 400 a.c.: con il trattato
“De morbo sacro” attua una
laicizzazione della malattia.
Lo stigma
- Per il malato: evento improvviso di cui non ha
il controllo
- Per gli astanti le crisi incutono timore
Epilessia: epidemiologia
• 700 milioni di persone nel mondo hanno avuto almeno una
crisi epilettica
• 60 milioni di persone nel mondo soffrono di epilessia con
7000 nuovi casi al giorno
• Incidenza cumulativa
1-3%
• Prevalenza
5-8 x1.000
• Mortalità 1.6-9.3 volte più alta rispetto alla popolazione
generale
Epilessia: incidenza/100.000
Crisi epilettiche: classificazione
(1981)
• Parziali
- Semplici
- Complesse
- Secondariamente generalizzate
• Generalizzate
– Assenze
– Miocloniche
– Atoniche
– Toniche e/o cloniche
• Non classificabili
Epilessie: classificazione
• Epilessie idiopatiche:
– Parziali
– Generalizzate
• Epilessie sintomatiche:
– Parziali
– Generalizzate
• Epilessie criptogenetiche
Epilessie: classificazione (1989)
• Epilessie parziali idiopatiche (età-correlate)
– Epilessia dell’infanzia con parossismi rolandici
– Epilessia dell’infanzia con parossismi occipitali
– Epilessia primaria da lettura
• Epilessie parziali criptogenetiche
• Epilessie parziali sintomatiche (correlate a una localizzazione)
– Epilessia parziale continua (sindromi di Kojevnicov e di Rasmussen)
– Epilessie dei lobi frontale, temporale, parietale, occipitale
Epilessia: classificazione (1989)
•
Epilessie generalizzate idiopatiche (età- correlate)
Convulsioni neonatali familiari
Epilessia mioclonica benigna dell’infanzia
Epilessia a tipo assenza dell’infanzia (piccolo male,
Epilessia a tipo assenza dell’adolescenza
Epilessia mioclonica giovanile (sindrome di Janz)
Grande male al risveglio
•
Epilessie generalizzate criptogenetiche e sintomatiche (età-correlate)
–
Sindrome di West
Sindrome di Lennox-Gastaut
•
–
Epilessia con crisi mioclono-astatiche
–
Epilessia con assenze miocloniche
Epilessie generalizzate sintomatiche
–
Senza eziologia specifica (encefalopatia mioclonica precoce e sindrome di Ohtahara)
–
A eziologia specifica (sindrome di Aicardi, epilessie miocloniche progressive)
Epilessia: classificazione (1989)
• Epilessie e sindromi epilettiche non definite
Crisi neonatali
Epilessia mioclonica grave dell’infanzia (sindrome di Dravet)
Epilessia con punte-onda continue durante il sonno
Sindrome di Landau-Kleffner
• Sindromi speciali
• Convulsioni febbrili
Epilessia: raggruppamenti
sindromici (ILAE 2001)
•
Epilessie focali idiopatiche dell’infanzia e del bambino
–
Crisi benigne dell’infanzia (non familiari)
–
Epilessia benigna del bambino con punte centro- temporali
Epilessie occipitali del bambino (tipi: Panayiotopoulos, Gastaut)
•
Epilessie focali familiari (autosomiche dominanti)
–
Crisi familiari benigne neonatali e infantili
–
Epilessia notturna del lobo frontale autosomica dominante
Epilessia familiare del lobo temporale
–
•
Epilessia familiare focale con focolai variabili
Epilessie focali sintomatiche (o probabilmente sintomatiche)
–
Epilessie limbiche
Epilessia temporale mesiale con sclerosi ippocampale
Epilessia temporale mesiale da eziologia specifica
–
Epilessie neocorticali
–
Sindrome di Rasmussen
Sindrome emiconvulsione-emiplegia
Altri tipi definiti da localizzazione ed eziologia
–
Crisi parziali migranti della prima infanzia
Epilessia: raggruppamenti
sindromici (ILAE 2001)
• Epilessie generalizzate idiopatiche
– Epilessia mioclonica benigna infantile
– Epilessia con crisi mioclono-astatiche
– Epilessia a tipo assenza del bambino
– Epilessia con assenze miocloniche
– Epilessie generalizzate idiopatiche con fenotipi variabili:
epilessia con assenze giovanile
epilessia mioclonica giovanile
epilessia con sole crisi generalizzate tonico- cloniche
– Epilessie generalizzate con crisi febbrili plus
Epilessia: raggruppamenti
sindromici (ILAE 2001)
•
Epilessie riflesse
•
Encefalopatie epilettiche
•
Epilessie miocloniche progressive
•
Crisi che non comportano obbligatoriamente diagnosi di epilessia
Crisi neonatali benigne
Crisi febbrili
Crisi riflesse
Crisi da astinenza da alcool
Crisi indotte da farmaci o altre sostanze
Crisi post-traumatiche immediate o precoci
Crisi singole o clusters isolati di crisi
Oligoepilessia
Classificazione per sindrome ed età di
insorgenza (proposta ILAE 2010)
• Periodo neonatale
– Epilessia neonatale familiare benigna
– Encefalopatia mioclonica precoce
– Sindrome di Ohtahara
• Prima infanzia
– Epilessia dell’infanzia con crisi focali migranti
– Sindrome di West
– Epilessia mioclonica infantile
– Epilessia infantile benigna
– Epilessia infantile benigna familiare
– Sindrome di Dravet
– Encefalopatie miocloniche in disturbi non progressivi
Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010)
• Infanzia
– Crisi febbrili plus (FS+) (possono esordire nella prima infanzia)
– Epilessia occipitale benigna a esordio precoce (tipo Panayiotopoulos)
– Epilessia con crisi mioclonico-atoniche (già definite mioclonico-astatiche)
– Epilessia benigna con punte centrotemporali
– Epilessia occipitale a esordio tardivo (tipo Gastaut)
– Epilessia con assenze miocloniche
– Sindrome di Lennox-Gastaut
– Encefalopatia epilettica con complessi punta-onda continui durante il sonno
– Sindrome di Landau-Kleffner
– Epilessia con assenze del bambino
Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010)
Adolescente – Adulto
– Epilessia con assenze del giovane
– Epilessia mioclonica giovanile
– Epilessia con sole crisi generalizzate tonico-cloniche
– Epilessie miocloniche progressive
– Epilessia autosomica dominante con sintomi acustici
– Altre epilessie familiari del lobo temporale
• Con meno specifica relazione all’età di comparsa
• Epilessia focale familiare con focolai variabili
• Epilessie riflesse
Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010)
Adolescente – Adulto
• Epilessia del lobo temporale mesiale con
sclerosi ippocampale
• Sindrome di Rasmussen
• Crisi gelastiche con amartoma ipotalamico
Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010)
Adolescente – Adulto
• Malformazioni dello sviluppo corticale (emimegalencefalia, eterotopie,
ecc.)
• Sindromi neuro-cutanee (complesso della sclerosi tuberosa, SturgeWeber, ecc.)
•
Tumori
• Infezioni
• Traumi
• Angiomi
• Danni peri-natali
•
Vasculopatie cerebrali eccetera
Epilessia: raggruppamenti sindromici
(ILAE 2010)
• Epilessie da causa ignota
• Condizioni con crisi epilettiche che
tradizionalmente non vengono
diagnosticate come una forma di epilessia
– Crisi neonatali benigne
– Crisi febbrili
LA DIAGNOSI
Percorso diagnotico
• ANAMNESI
• NEUROFISIOLOGIA
• NEUROIMAGING
• Studio genetico
Epilessia: percorso diagnosticoterapeutico: neurofisiologia
• EEG (standard, in sonno, con deprivazione di
sonno)
• EEG dinamico
• Video-EEG poligrafia
EEG: assenze tipiche
EEG: epilessia mioclonica
giovanile
EEG intercritico in epilessia focale
Video-EEG poligrafia
Percorso diagnostico-terapeutico
Imaging
• TAC cerebrale
• RM encefalica alto campo con sequenze per
corteccia (IR), spettroscopia
• PET con FDG o con F-DOPA/SPECT
RM encefalica
Semeiologia della crisi + EEG
neuroimaging
Clonie piede destro
Risonanza magnetica alto campo
Risonanza magnetica funzionale
TERAPIA
Epilessia: terapia
•
Fenobarbital
•
Lamotrigina
•
Fenitoina
•
Oxcarbazepina
•
Carbamazepina
•
Gabapentin
•
Valproato
•
Tiagabina
•
Primidone
•
Topiramato
•
Etosuccimide
•
Levetiracetam
•
Clonazepam
•
Zonisamide
•
Clobazam
•
Rufinamide
•
Felbamato
•
Lacosamide
•
Vigabatrin
•
Retigabina
Gestione terapia
• Monoterapia/politerapia
• Dosaggio plasmatico
• Compliance
• Effetti collaterali
Terapia: effetti collaterali
TIPO A
Correlati ai meccanismi d’azione del farmaco. Comuni (1-10%) o molto comuni
(>10%). Acuti. Dipendenti dalla dose o dalla concentrazione plasmatica.
Prevedibili. Reversibili.
TIPO B
Correlati alla vulnerabilità individuale (immunologica, genetica o da altri
meccanismi). Non
comuni (0,1-1%) o rari (<0,1%). Sviluppano nelle prime
settimane di trattamento. Imprevedibili.
TIPO C
Ad alta morbilità e mortalità. Reversibili.
Correlati alla dose cumulativa del farmaco. Comuni (1-10%). Cronici. In gran parte
reversibili.
TIPO D
Correlati all’esposizione prenatale al farmaco (ad es., la teratogenesi) o la
cancerogenesi. Non comuni (0,1-1%). Ritardati. Dose-dipendenti. Irreversibili.
TIPO E
Interazioni avverse tra farmaci. Comuni (1-10%). Prevedibili. Reversibili.
Effetti di tipo A
• sistema nervoso centrale :
– sonnolenza, spossatezza: fenobarbitale, il primidone e le benzodiazepine.
– capogiri, instabilità, visione doppia o confusa: carbamazepina, fenitoina,
primidone, benzodiazepine, oxcarbazepinalamotrigina,l topiramato,
pregabalin, lacosamide, retigabina
– disturbi cognitivi, problemi di memoria, difficoltà di concentrazione:
barbiturici, benzodiazepine, topiramato
– cambiamenti del comportamento o della personalità (irritabilità, iperattività,
agitazione e comportamento aggressivo), depressione e psicosi: barbiturici,
vigabatrin, tiagabina, topiramato, levetiracetam, zonisamide e felbamato
Effetti di tipo B
• Cute: rash maculopapulari sono stati riportati nel 5-17% dei pazienti
che iniziano la terapia con la carbamazepina, la fenitoina, il
fenobarbitale e la lamotrigina.
• 1-10/10000 Drug rash with eosinophilia and systemic syntoms (DRESS), la
sindrome di Stevenson-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
• Discrasie ematiche: anemia aplastica (felbamato), agranulocitosi
(carbamazepina)
• Epatotossicità: isolata o nell’ambito di una DRESS. Valproato
(1/10000-49000 ), felbamato (1/26000-34000). Pancreatite acuta
(Valproato).
Effetti tipo C
• Calo ponderale: Topiramato, Zonisamide, Felabamato,
Rufinamide.
• Aumento di peso: Valproato, Gabapentin, pregabalin,
Vigabatrin, Retigabina e in misura minore Carbamazepina.
• Osteoporosi: Fenitoina Barbiturici, in misura minore
Carbamazepina e Valproato.
• Perdita bilaterale del campo visivo indotta dal Vigabatrin, è
irreversibile
Effetti collaterali tipo D
• Effetto teratogeno: superiore del 2-3%
rispetto alla popolazione generale
• Valproato, Fenitoina maggior rischio
• Rischio dose correlato
Effetti collaterali tipo E
•
Farmaci induttori: fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina, Primidone.
Diminuiscono la concentrazione sierica e l’efficacia di un ampio gruppo di agenti
somministrati contemporaneamente, compresi farmaci antimicrobici,
immunosoppressori, contraccettivi orali, di interesse cardiovascolare, psicotropi,
antineoplastici e altri FAE.
•
L’inibizione enzimatica è causata più tipicamente dal valproato, che aumenta la
concentrazione plasmatica di altri farmaci, compresi la lamotrigina e il
fenobarbitale.
•
Lamotrigina interagisce con contraccettivi orali steroidei
•
Altri farmaci di seconda generazione possono essere soggetti a induzione o
inibizione da parte di altri FAE.
Farmaci generici
• La maggior parte dei farmaci antiepilettici è caratterizzato da un ristretto
margine terapeutico, cioè la dose terapeutica di questi farmaci è spesso
vicina alla dose che causa tossicità. È plausibile che riduzioni modeste dei
livelli plasmatici, ad esempio, dell’ordine del 20%, possano essere
sufficienti a determinare la ricomparsa di una crisi epilettica in rari
pazienti precedentemente ben controllati. Tali riduzioni sono compatibili
con quelle occasionalmente osservabili dopo sostituzione di un prodotto
farmaceutico con un altro, anche se bioequivalente. Questo principio è
riconosciuto a livello normativo in alcuni Paesi che non permettono, per
farmaci a basso indice terapeutico, la sostituibilità “automatica” con
generici da parte del farmacista (Guberman e Corman, 2000);
Farmaci generici: linee guida LICE
•
Nei pazienti già in trattamento con un prodotto originatore e che presentano un controllo incompleto
delle crisi, può costituire una scelta razionale, previa discussione con il paziente, sostituire il prodotto
originatore con un generico. Nel corso della sostituzione, può essere utile tenere sotto controllo, ove
possibile, i livelli plasmatici del farmaco assunto.
•
Nei pazienti che abbiano ottenuto la remissione clinica completa, non è consigliata la sostituzione del
prodotto farmaceutico assunto.
•
In pazienti in trattamento con un prodotto generico, è preferibile evitare la sostituzione dello stesso con
un generico di un altro tipo. È pertanto opportuno indicare nella prescrizione il produttore di generico
prescelto, con l'indicazione esplicita di non sostituibilità. Se la sostituzione si rende necessaria, può essere
utile tenere sotto controllo, ove possibile, i livelli plasmatici del farmaco assunto.
•
Per alcuni farmaci antiepilettici sono disponibili formulazioni a rilascio modificato. Queste formulazioni
non sono interscambiabili con formulazioni a rilascio immediato o con prodotti generici a rilascio
immediato.
Epilessia:aspetti prognostici
• PROGNOSI ECCELLENTE (20-30%)
– remissione spontanea, trattamento non richiesto
SINDROMI: crisi neonatali , epilessie
parziali benigne, epilessia mioclonica
benigna dell’infanzia, epilessie
precipitate da specifiche attivazioni
Epilessia: aspetti prognostici
• PROGNOSI BUONA (30-40%)
– remissione spontanea possibile, facile controllo
farmacologico
SINDROMI: assenze dell’infanzia,
epilessie con crisi GTC non
secondarie a condizioni specifiche,
alcune epilessie parziali
Epilessia: aspetti prognostici
• PROGNOSI INCERTA (10-20%)
possono essere controllate dai farmaci,
tendono a recidivare alla sospensione del
trattamento
SINDROMI: epilessia mioclonica giovanile, la
maggior parte delle epilessie parziali (sintomatiche
o criptogenetiche)
Epilessia: aspetti prognostici
• PROGNOSI INFAUSTA (circa 30%)
crisi recidivanti nonostante un trattamento
intensivo
SINDROMI: epilessie associate a deficit neurologici
congeniti, malattie neurologiche progressive, alcune
epilessie parziali sintomatiche o criptogenetiche
FARMACORESISTENZA
DEFINIZIONE: crisi epilettiche persistenti
nonostante l’utilizzo di almeno due farmaci
antiepilettici appropriati e adeguati.
ILAE 2010
FARMACORESISTENZA: chirurgia
VIDEO-EEG
Studio prechirurgico
Chirurgia epilessia
Chirurgia palliativa:
stimolazione vagale, DBS
RM
encefalica/neuroimaging
Valutazione
neuropsicologica
Infanzia: aspetti prognostici e
assistenziali
Epilessia assenze dell’infanzia,
epilessie parziali benigne:
guarigione con l’adolescenza
Epilessia focale sintomatica:
possibile farmacoresistenza già
in età infantile o in età adulta.
Encefalopatia con epilessia:
prognosi negativa.
Probematiche
legate
all’accettazione
della malattia
Comorbilità
associata, più
figure
professionali
Scuola
sport
necessità costante
di caregiver,
modifica della
struttura familiare
Giovane-adulto: aspetti prognosticiassistenziali
Epilessia mioclonica
giovanile
Epilessia focale
sintomatica/probabilemente
sintomatica
Prognosi buona
Ricerca causa con
impiego di
neuroimaging
Continuare
terapia, recidiva
nell’80% dei casi
Gestione della
causa: traumatica,
vascolare,
neoplastica
Gestione
eventuale
farmacoresistenza
Giovane-adulto: aspetti prognosticiassistenziali
• Compliance
• Patente di guida
• Gravidanza
• Sport
• Lavoro
Anziano: aspetti prognosticoassistenziali
Aspetti assistenziali:
Epilessie sintomatiche:
ictus, neoplasia, trauma,
malattie degenerative
Aspetti prognostici:
controllo con terapia
•
•
•
•
•
gestione comorbidità
gestione effetti collaterali farmaci
Invalidità
Patente di guida
Accesso alla struttura ospedaliera
per monitoraggio
Epilessia: organizzazione dell’assistenza- Centro
Epilessie di Vicenza
Centro epilessie: studio eziologico
Prima crisi
Follow-up
•
Fase di titolazione farmaci: visite ogni 2-6
mesi
Pronto
soccorso
•
Paziente responder: visite ogni 1-2-3 anni
•
Paziente farmacoresistente: visite ogni 3-6
mesi
Ricovero
Centro
epilessie
•
EEG
•
Dosaggio plasmatico farmaco/i; Emocromo
con formula; Funzionalità epatica; Ionemia;
Ammoniemia; Vit D
Diagnosi di
epilessia
•
Gravidanza: visite ogni mese
Qualità di vita e assistenza medica
“The doctor”. Luke Fildes
