patogenesi

Bigliotti,Ferrari,Ferreri
CASO N° 11
Donna di 45 anni, operaia.
Sei mesi prima del decesso, in seguito a comparsa di edemi, versamenti sierosi e proteinuria
nefrosica è stata ricoverata in ospedale e sottoposta a biopsia renale ( vedi referto).
Esame istologico della biopsia renale: l’insieme dei reperti microscopici ottici e immunoistochimici
(positività granulare generalizzata e diffusa lungo le membrane basali per IgG e C3) depone per una
glomerulonefrite membranosa.
PUNTI DA APPROFONDIRE:
1. Discutere le condizioni patologiche del rene che, nelle varie età, si accompagnano a sindrome
nefrosica.
2. Discutere il significato diagnostico e patogenetico del reperto immunoistochimico.
3. Identificare le tecniche morfologiche necessarie per lo studio delle malattie glomerulari.
Netto miglioramento delle condizioni cliniche dopo terapia steroidea che ha continuato negli ultimi
mesi senza ulteriori controlli.
Improvviso senso di malessere ed ematemesi. Pochi minuti dopo il ricovero, nuovo episodio di
ematemesi e morte.
Sarebbe stato opportuno approfondire l’anamnesi lavorativa per chiarire eventuali esposizioni a
sostanze, quali fattori di rischio ( mercurio, solventi organici, idrocarburi e formaldeide).
Gli addetti alla fabbricazione di lampade a vapori di mercurio o soggetti esposti a pesticidi
contenenti Sali di Hg sono maggiormente esposti al rischio di sviluppare necrosi tubulare acuta
nefrotossica, caratterizzata da lesioni sul tubulo contorto prossimale associata a lesioni più gravi e
più diffuse rispetto alla necrosi tubulare ischemica. L’azione lesiva del tossico si manifesta
soprattutto sul tubulo contorto prossimale preposto al suo assorbimento. Non c’è tubuloressi
(=interruzione o scomparsa di tratti della membrana basale tubulare, invece presente nella forma
ischemica), sono quindi più facili fenomeni rigenerativi e il recupero funzionale. Altre cause
eziologiche per la GN membranosa sono
TUBULOPATIA DA INTOSSICAZIONE MERCURIALE
Sublimato corrosivo ( HgCl2) a scopo suicida o accidentalmente come antisettico o abortivo
oppure per esposizione professionale o composti mercuriali come i diuretici. Nei primi 2-3 giorni
necrosi coagulativa del TCP grave e diffusa associata a infiltrato mononucleato ed edema
soprattutto alla giunzione cortico-midollare e incrostazione calcarea (terapia VIACAL) dell’epitelio
tubulo necrotico. Dopo 1 settimana, l’epitelio del TCP comincia a rigenerarsi. La forma cronica si
accompagna a proteinuria e sindromi nefrosica associata a dilatazione tubulare, necrosi epiteliale
ed edema interstiziale con evoluzione fibrosa dell’interstizio, atrofia tubulare e infiltrato
parvirotondo cellulare. Compare anche una colite necrotico-emorragica grave.
TUBULOPATIA DA GLICOLE ETILENICO ( detergente, anticongelante)
Se introdotto, viene metabolizzato ad acido ossalico e induce disturbi neurologici, shock ed edema
polmonare ( possibile morte entro le 24 ore). Si configura un quadro di IRA che può condurre il pz
a morte per uremia. Nel TCP si verifica rigonfiamento delle cellule epiteliali e accumulo di cristalli di
ossalato di Ca nei lumi. Può associarsi necrosi epatica centro-lobulare.
TUBULOPATIA DA TETRACLORURO DI CARBONIO
L’avvelenamento provoca danno epatico; nel rene si manifesta un accumulo di grassi neutri nella
parte basale delle cellule tubulari associati a cilindri pigmentati.
TUBULOPATIA DA ASSUNZIONE DI ANTIBIOTICI AD AMPIO SPETTRO
Azione tossica diretta associata a meccanismi immunologici, dose dipendente ( aminoglucosidi,
tetracicline, cefalosporine) per diminuzione del metabolismo ossidativo mitocondriale delle cellule
del tubulo contorto prossimale.
TUBULOPATIA DA MATERIALE RADIOPACO PER INDAGINI CONTRASTOGRAFICHE
Si manifesta soprattutto in pz affetti da mieloma multiplo o nefropatia diabetica: è pertanto difficile
stabilire l’origine dei danni evidenziati. Le cellule presentano citoplasma vacuolizzato soprattutto
per la perfusione di soluzioni ipertoniche piuttosto che dalla composizione del radiopaco associati
cilindri ialini ( Tamm Horsfall).
TUBULOPATIA DA ANESTETICI
Metoxilfluorano causa IRA perché viene metabolizzato ad ossalato. In questo modo precipitano
cristalli di Ca nel lume tubulare e nell’interstizio.
Alotano causa epatite tossica ( diretta o sindrome epato-renale?)
Nel caso specifico della nostra operaia, la glomerulonefrite membranosa può essere sì causata da
esposizione professionale, ma molte altre ne sono possibili cause:
glomerulonefriti di tipo membranoso si riscontrano in molte condizioni patologiche (quali il LES,
sifilide , malaria, neoplasie polmonari e colon-retto, melanomi, sarcoidosi, infezione da HBV), in
occasione di terapie con penicillamina, captopril, Sali d’oro o di mercurio,FANS anche se nella
maggior parte dei casi è idiopatica nell’adulto, rara nel bambino.
1-SINDROME NEFROSICA
Caratterizzata da:
 Proteinuria massiva ( selettiva o non selettiva) di origine glomerulare > 3,5 gr nelle 24
ore
 Edemi(=aumento di liquidi negli spazi interstiziali) e versamenti trasudatizi delle
sierose
 Ipoalbuminemia (< 3 gr/dl) con possibile inversione del rapporto albumine/globuline
 Iperlipidemia e lipiduria
L’ evento iniziale è l’alterazione strutturale e/o chimico-fisica della parete capillare glomerulare che
determina un’aumentata permeabilità alle proteine plasmatiche con conseguente passaggio delle
proteine dal plasma al FG determinando così una proteinuria massiva. La conseguenza è una
deplezione dell’albumina sierica al di sotto delle possibilità epatiche di sintesi compensatoria, con
conseguente ipoalbuminemia e inversione del rapporto albumina/globuline. All’ipoalbuminemia
contribuisce anche un aumentato catabolismo renale dell’ albumina filtrata. L’edema generalizzato è,
a sua volta, conseguenza della riduzione della P colloide osmotica del sangue, con successivo
stravaso di liquido nei tessuti interstiziali. Oltre a ciò si osserva la ritenzione di Na e acqua legata alla
secrezione compensatoria di aldosterone indotta dall’ipovolemia, allo stimolo del simpatico e ad una
ridotta secrezione di fattori natriuretici come i peptidi atriali. L’edema è molle, improntabile, più
marcato nelle regioni periorbitali e nelle porzioni declivi del corpo, può essere massivo con
versamenti sierosi ( versamento pleurico e ascite). La proteinuria può essere altamente selettiva con
perdita di proteine a basso peso molecolare ( albumina e transferrina) oppure scarsamente selettiva
con perdita oltre che di albumina anche di globuline ad alto peso molecolare. La proteinuria non
selettiva è generalmente elevata all’esordio. La genesi dell’iperlipidemia è da ricondurre ad un
incremento della sintesi epatica di lipoproteine, all’alterato trasporto delle particelle lipidiche circolanti
e al loro ridotto catabolismo. La lipiduria è causata dalla perdita di lipoproteine che attraversano la
parete capillare glomerulare. Pertanto i lipidi compaiono nelle urine sia come grassi liberi che come
corpi adiposi ovali che, di fatto, rappresentano lipoproteine riassorbite dall’epitelio tubulare e poi
liberate con le cellule degenerate.
Questi pazienti sono particolarmente suscettibili alle infezioni specialmente da stafilococchi e
pneumococchi dal momento che si ha perdita urinatia di immunoglobuline e di frazioni del
complemento a basso P.M.
Nella sindrome nefrosica le complicanze trombotiche e tromboemboliche sono molto comuni a causa
della perdita di fattori della coagulazione(per es. antitrombina III) e di attività antiplasminica attraverso
il glomerulo danneggiato.La trombosi della vena renale è una conseguenza di questo stato di
ipercoagulabilità.
La sindrome nefrosica può presentarsi isolata o associata a quadri di sindrome nefritica e compare in
svariate malattie glomerulari primitive e secondarie.
 Le condizioni patologiche che si accompagnano a sindrome nefrosica nel bambino sono:
 Glomerulonefrite a lesioni minime ( nefrosi lipoidea)
 Glomerulopatie congenite:
o Sindrome nefrosica finlandese
o Sindrome di Pierson
o Nail-patella syndrome(sindrome unghia-patella)
o Sindrome di Danys- Drash
o Sclerosi mesangiale diffusa
 Glomerulosclerosi focale e segmentale
 Nefropatia mesangiale con sindrome nefrosica
 Le condizioni patologiche che si accompagnano a sindrome nefrosica nel giovane sono:
 Glomerulonefrite membrano-proliferativa
o Tipo I
o Tipo II





Le condizioni patologiche che si accompagnano a sindrome nefrosica nell’adulto sono:
Glomerulonefrite membranosa primitiva
Glomerulonefrite membranosa secondaria ( LES, porpora di Schonlein- henoch,AR, diabete)
Glomerulosclerosi diabetica
Glomerulosclerosi focale e secondaria con la variante con collasso glomerulare ( HIV
correlata)
La condizione patologica che si accompagna più frequentemente a sindrome nefrosica nell’anziano è
l’AMILOIDOSI.
2)Quadro anatomo-patologico delle principali patologie implicate nella sindrome nefrosica.
MALATTIA
Nefrosi
lipoidea
Sindrome
Nefrosica
Finlandese
ESORDIO
PATOGENESI
MICROSCOPIA
CLINICO
PIU’
OTTICA
FREQUENTE
Sindrome
Normale,
Più che sconosciuta
nefrosica
lipidi nei tubuli
è incerta;perdita dei
polianioni
glomerulari.
Sindrome
nefrosica
IMMUNO
MICROSCOPIA
FLUORESCE ELETTRONICA
NZA
Assenza di
Diffuso e e uniforme
depositi di
appiattimento dei
immunoglobuli processi pedicillari
ne e
complemento
Appiattimento dei
pedicelli
Mutazione della
Trasformazione
proteina
micro cistica dei
nefrina,costituente ilnefroni corticali e
diaframma di
dilatazione dei tubuli
filtrazione(slit
contorti prossimali
diaphram)
GlomerulonefriSindrome
Ab-mediata ag inDiffuso
IgG
e
C3Depositi subepiteliali
te
nefrosica
situ,complesso
ispessimento della granulari,
membranosa
megalina(nefrite
parete capillare
diffusi
primitiva
sperimentale
di
Heymann)
Amiloidosi
Sindrome
Depositi di amiloide Depositi di amiloide Varie
Depositi di fibrille
nefrosica
derivata da catene nei glomeruli,tubuli eimmunoglobuli di amiloide in
leggere secrete da vasi.
ne e e
corrispondenza del
cellule produttrici Di
frazione del mesangio e della
mmunoglobuline
complemento lamina rara interna
GlomerulosclerProteinuria,sdr
Microangiopatia
ispessimento della Depositi
Depositi nodulari
osi diabetica nefrosica e
diabetica
MB capillare;sclerosilineari di IgG ialini nel glomerulo
IPTN
mesangiale
sulle MB
diffusa;glomeruloscl capillari,sulla
erosi nodulare
capsula di
Bowman e sui
tubuli
GlomerulosclerSindrome
Sconosciuta,nefropaSclerosi e ialinosiFocale,IgM ePerdita
dei
osi focale enefrosica,proteinurtia da ablazione
focale e segmentale C3
pedicelli,denudazion
segmentale ia non nefrosica ,fattori plasmatici?
e degli epiteli
GN
Sindrome
membrano- nefrosica
proliferativa
tipo I
GN membranoEmaturia,IRC
proliferativa
tipo II
Immunocomplessi Proliferazione
InG+C3
mesangiale,ispessi C1+C4
mento,sdoppiament
o della MB
Auto-Ab,attivazione Proliferazione
C3+/-IgG,
della via alternativa mesangiale,ispessi non C1 o C4
del complemento mento,sdoppiament
o della MB
Depositi
sottoendoteliali
Malattia da depositi
densi
MECCANISMI PATOGENETICI
o Ab anti-membrana basale, caratterizzato dalla presenza in circolo di Ab reagenti contro la
stessa mb glomerulare o contro parte di essa, evidenziabile con deposizione lineare
continua di IgG all’indagine IIC
o Deposizione nelle strutture glomerulari di Immunocomplessi circolanti con formazione di
depositi granulari discontinui di IgG e/o complemento, visibili anche come aree
elettrondense in ME
o Deposizione di immunocomplessi montati in situ per aggregazione di Ab provenienti dal
circolo con Ag propri del glomerulo o con Ag esogeni o endogeni non glomerulari
precedentemente impiantatisi in sede glomerulare
o Mancanza di depositi all’indagine IIC, paucimmune, con Ab circolani contro il citoplasma dei
neutrofili ( ANCA)
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA.
- È la causa più comune di sindrome nefrosica nell’adulto (40% dei casi), mentre rappresenta solo
il 10 % dei casi nell’infanzia (in questo caso è solitamente dovuta ad HBV o al LES). È anche la più
comune nefropatia ex novo nei reni trapiantati.E’ caratterizzata da GN con diffuso ispessimento
della MB, per lo più idiomatica (85% dei casi). Si può riscontrare in diverse patologie come:
- LES e altre malattie autoimmuni
- sifilide congenita e secondaria
- malaria
- schistosomiasi
- neoplasie (linfoma di Hodgkin o non Hodgkin; leucemia linfatica cronica; tumori
solidi del polmone, colon, stomaco, mammella o rene; melanoma )
- sarcoidosi
- epatite virale B
- terapie con penicillamina, captopril, sali d’oro o di mercurio, FANS
- esposizione a solventi organici
- PATOGENESI
IC verosimilmente montati in situ.Così come la GN sperimentale di Heyman indotta da Ab diretti
contro il complesso antigenico megalina,si presume che la GN membranosa idiopatica sia legata
alla suscettibilità genica e all’attivazione di Ab contro un antigene renale non ancora identificato.
L’aumento di permeabilità della parete capillare è causata dall’azione diretta del complesso del
complemento C5b-C9,che attiva le cellule glomerulari epiteliali e mesangiali inducendole a liberare
proteasi e agenti ossidanti che causano il danno della parete capillare e l’aumento della perdita
proteica
- REPERTO MACROSCOPICO
- in fase florida reni ingranditi, tumidi, pallidi, con superficie liscia e capsula svolgibile
- in IR volume modestamente ridotto , superficie finemente granulare e chiara evidenza d vasi
arteriosi se si è instaurato uno stato ipertensivo
- MICROSCOPIA OTTICA
Lesioni diffuse e generalizzate.
Nello stadio iniziale (identificabile solo con immunofluorescenza per la presenza di depositi
glomerulari) lumi dei capillari glomerulari pervi, con membrane basali sottili o solo lievemente
ispessite e assi mesangiali esili. In fase più avanzata le pareti capillari glomerulari sono di aspetto
Rigido,fortemente ispessite per la presenza di irregolari depositi densi tra la membrana basale e le
sovrastanti cellule epiteli che mostrano una scomparsa dei processi pedicillari.Tra questi depositi si
osserva la formazione di materiale simile alla MB,che appare sotto forma di spicule(spikes) ossia
Brevi propaggini appuntite di MB ortogonali all’asse maggiore della stessa, che protrudono dalla
stessa visibili meglio con la colorazione all’argentoche colora di nero la MB.
Con l’evoluzione della patologia l’ispessimento della MB diventa tale da ridurre l’ampiezza dei lumi
dei capillari, con sclerosi più o meno estesa del mesangio. Gli spikes si fondono tra di loro sopra i
depositi immuni, includendoli dentro una membrana irregolarmente e marcatamente ispessita. Si
evidenziano anche fibrosi interstiziale, atrofia tubulare e lesioni arteriolo-sclerotiche, soprattutto in
pz ipertesi. Le cellule epiteliali e i tubuli prossimali contengono goccioline ialine per riassorbimento
di proteine e si può avere un considerevole infiltrato interstiziale mononucleato.
- IMMUNOISTOCHIMICA
Depositi granulari ravvicinati lungo le MB, inizialmente molto fini, che diventano più ampi
nell’evoluzione della malattia e perdono gran parte della loro evidenza in fase terminale. Positività
per IgG e C3.Non si reperiscono depositi mesangiali,il cui riscontro è invece comune nelle GN
membranose secondarie,in corso di lupus in genere.
- REPERTO ULTRASTRUTTURALE
Fusione dei pedicelli e depositi elettrondensi che, con la progressione della malattia, si dislocano
dalla superficie sottoepiteliale della MB per neoproduzione di lamina densa che progressivamente
li circoscrive.
In fase avanzata perdono l’elettondensità e lasciano spazi chiari (depositi dilavati)
QUADRO CLINICO
edemi molli, improntabili, più marcati nelle regioni periorbitali e nelle porzioni declivi del
corpo,possono essere massivi con versamenti sierosi (versamento pleurico e
ascite,ipoalbuminemia (meno di 3gm/dl), ipelipidemia (per aumentata sintesi epatica di ipoproteine,
associata ad anomalo trasporto delle particelle lipidiche circolanti e ad un diminuito catabolismo) e
conseguente lipiduria.
- Laboratorio: proteinuria nefrosica (> 3g/24h) di origine glomerulare (proteinuria non nefrosica solo
nel 20% dei casi), dovuta al danno della parete capillare per alterazione dei meccanismi che
controllano la filtrazione delle macromolecole. Proteinuria generalmente elevata all’esordio, non
selettiva, con complementemia e funzione renale normali. Sedimento urinario normale. Nell’urina i
lipidi si ritrovano come grassi liberi e come corpi adiposi ovali (lipoproteine riassorbite da epiteli
tubulari e poi liberate con le cellule degenerate)
Proteinuria selettiva: proteine a basso peso molecolare (albumina, transferrina)
Proteinuria non selettiva: proteine a più alto peso molecolare
- COMPLICANZE
- trombosi della vena renale
- embolia
- nefrite interstiziale
- glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP)
- DECORSO
Tipico di glomerulopatia cronica lentamente evolutiva , anche se sono possibili prolungate
remissioni spontanee (25%) o indotte farmacologicamente. Si può sviluppare IR dopo molti anni
nel 25 % dei casi (15-20), con riduzione sostanziale della proteinuria e insorgenza di ipertensione.
Esordio in genere con sindrome nefrosica o proteinuria senza sindrome nefrosica (15%) Il 25% dei
pz sviluppa una proteinuria persistente non nefrosica, un 25% sviluppa una SN persistente.
PROGNOSI
Migliore per:
- sesso femminile
- giovane età
- sintomatologia iniziale con semplice porteinuria (proteinuria non nefrosica e
funzione renale normale 3 anni dopo la diagnosi)
- TERAPIA
In caso di porteinuria nefrosica si somministrano diuretici. Farmaci immunosoppressori devono
venire presi in considerazione soltanto per pazienti con SN sintomatica e per quelli ad alto rischio
di progressione della malattia. Sembra che i farmaci citotossici somministrati per via orale
quotidianamente piuttosto che in boli EV siano più efficaci. Terapie aggiuntive a lungo termine di
non provato valore, comprendono gli ACEinibitori, le immunoglobuline EV e i FANS.
GLOMERULONEFRITE A LESIONI MINIME (3/4 dei casi)
E’ appannaggio dellìetà infantile (2-6 anni) sebbene possa colpire individui adulti nel 10-15% dei
casi.Esordisce di norma senza prodromi manifestandosi con intensa proteinuria selettiva e
funzionalità renale conservata,
PATOGENESI
Sebbene l’assenza di depositi immuni nel glomerulo escluda i classici meccanismi da IC,vi sono
alcuni aspetti che ne indicano una genesi immunologia quali:
 l’associazione clinica con le infezioni respiratorie e con le vaccinazioni
 la risposta ai corticosteroidi e/o ad altre terapie immunosoppressive
 l’associazione con altre malattie atopiche(per es. eczema,rinite)
 l’aumentata prevalenza di determinati aplotipi HLA
 la maggior incidenza in pz con malattia di Hodgkin
 la presenza di fattori solubili inducenti la proteinuria nel plasma o nel sopranatante dei
linfociti di pz con malattia a lesioni minime e glomerulosclerosi focale
 un danno primitivo delle cellule epiteliali viscerali indotte da una citochina prodotte da cloni
di T linfociti con perdita dei polianioni glomerulari(il difetto della barriera carica-dipendente
causa la perdita di proteine attraverso il versante epiteliale della barriera capillare,oppure
attraverso le cellule epiteliali,attraverso spazi residui tra i processi pedicillari danneggiati o
attraverso aree in cui le cellule epiteliali si sono staccate dalla MB.)
 mutazioni a carico di proteine glomerulari come la nefrina
MICROSCOPIA OTTICA
Glomeruli otticamente normali,epitelio dei tubuli prossimali con gocce citoplasmatiche per
riassorbimento proteico o di lipidi,
IMMUNOISTOCHIMICA
Non evidenza di depositi di Ig e frazioni complementari.
REPERTO ULTRASTRUTTURALE
Le cellule epiteliali viscerali mostrano una diffusa scomparsa dei pedicelli in conseguenza della
quale i podociti si appoggiano direttamente sulla MB .Viene impropriamente definita “fusione dei
pedicelli” ma in realtà si tratta di un loro appiattimento con retrazione e rigonfiamento degli stessi.
GLOMERULOPATIE CONGENITE (molto rare)
 Sindrome Nefrosica Finlandese. AR, lesioni microcistiche dei tubuli contorti prossimali,
mutazione della nefrina
Resistente a th, necessita trapianto.

Nail-patella syndrome. AD penetr. incompleta. Displasie ungueali, ossee e glomerulari
(ispessimento con interruzioni e depositi di fibre collagene). Lesioni proteine podocitarie.
 Sindrome di Pierson:AR, Mutazione nella laminina 11 della membrana basale
glomerulare, con anomalie dei podociti e dello sviluppo e funzione del diaframma
fenestrato. Nefropatia poco conosciuta.Inizio della nefrosi poco dopo la nascita, sviluppo di
una diffusa sclerosi mesangiale e microcoria (restringimento fisso della pupilla).
 Sclerosi Mesangiale Diffusa. Aumento della sostanza fondamentale senza proliferazione
della componente cellulare. Isolata o combinata ad altri disturbi (endocrini, neoplastici
infantili) con: Malattia di Denys Drash, Malattia di Fraiser.. ecc..
GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTALE
Questa lesione è caratterizzata dalla sclerosidi alcuni glomeruli(focale) e nei glomeruli interessati
solo una parte del convoluto capillare è coinvolta(segmentale).
E’ di più frequente riscontro in ètà pediatrica ma colpisce anche gli adulti.I maschi risultano colpiti
in misura doppia rispetto alle femmine.
Sclerosi=accumulo di materiale fibrillare PAS+ e argento+,per aumento della matrice mesangiale e
ispessimento della MB).
PATOGENESI
Si ritiene che la caratteristica degenerazione e distruzione focale delle cellule epiteliali rappresenti
un’accentuazione dell’alterazione diffusa delle cellule epiteliali tipica della malattia a lesioni
minime.
La ialinosi e la sclerosi sono il risultato dell’intrappolamento di proteine plasmatiche in focolai di
estrema permeabilità.(ialinosi=insudazione segmentale di proteine plasmatiche , materiale
acellulare PAS + negativo alla colorazione argentina,lungo la parete dei capillari)
Ad alcuni casi di GSFS è stata attribuita una causa genetica secondo la quale sarebbero
responsabili di tale patologia alcune mutazioni del gene che codifica per la proteina
nefrina,componente chiave del diaframma di filtrazione (una struttura posta tra i processi pedicillari
dei podociti che potrebbe controllare la permeabilità glomerulare).
REPERTO MACROSCOPICO
Non è caratteristico e varia in rapporto allo stadio della malattia.Nelle fasi terminali puù esserci il
quadro del rene grinzo.
MICROSCOPIA OTTICA
Nello stesso preparato istologico si osservano glomeruli di aspetto normale e altri lesi con
alterazioni di tipo sclero-ailino.La sclerosi è dovuta al collasso di anse capillari e all’aumento della
sostanza fondamentale del mesangio e spesso comprende macrofagi schiumosi e contenenti
gocce lipidiche. Si può avere proliferazione mesangiale per lo più lieve, focale o diffusa. Le lesioni
sclerotiche interessano prima i glomeruli iuxtamidollari e solo più tardivamente quelli della corticale
esterna.
Una variante morfologica della GSFS è la glomerulopatia con collasso glomerulare che presenta
aspetti morfologici del tutto sovrapponibili a quelli della nefropatia-HIV correlata.Si presenta con
collasso e sclerosi dell’intero convoluto capillare,proliferazione e ipertrofia delle cellule epiteliali
viscerali del glomerulo.Si associa ad un importante danno tubulare con formazione di microcisti.Ha
prognosi infausta.
IMMUNOISTOCHIMICA
Depositi di IgM e C3 solo nelle aree di sclerosi o diffusi negli assi mesangiali nei casi con
iperplasia mesangiale. (per carente capacità metabolica delle cellule mesangiali necrotiche).
REPERTO ULTRASTRUTTURALE
Nelle aree sclerotiche le pareti dei capillari sono collassate, ripiegate e ispessite, matrice
mesangiale aumentata, con fibrille collagene.I podociti che ricoprono queste aree hanno perso i
pedicelli.
QUADRO CLINICO
Si differenzia da quello della malattia a lesioni minime in quanto:
 maggior incidenza di ematuria,ridotto tasso di filtrazione glomerulare e ipertensione
arteriosa
 proteinuria spesso non selettiva
 cattiva risposta alla terapia corticosteroidea progressione verso la glomerulosclerosi
cronica con almeno il 50% dei pz che entro 10 anni sviluppa IR terminale
 depositi aspecifici di IgM e C3 nei segmenti scleroticii all’IIC
Sono considerati Indici di una più rapida evoluzione verso l’uremia:
- danno sclero-ialino per oltre il 30% dei glomeruli
- proliferazione mesangiale
- danno vascolare
- ipertensione
- ematuria
GLOMERULONEFRITE MEMBRANO-PROLIFERATIVA
E’ caratterizzata istologicamente da alterazioni della MB,proliferazione delle cellule glomerulari e
infiltrazione leucocitaria.Comprende il 10-20% dei casi di sdr nefrosica del bambino e del giovane
adulto.Alcuni pz presentano solo ematuria o proteinuria in range non nefrosico mentre altri
manifestano un quadro combinato nefrosico-nefritico.Può essere associata ad altre malattie
sistemiche e ad altri agenti eziologici oppure può essere idiomatica.Si divide in due tipi principali
sulla base di distinti aspetti istopatologici,di IIC e ultrastrutturali.
TIPO I(A DEPOSITI SOTTOENDOTELIALI)
Malattia cronica con esacerbazioni, recente decremento di prevalenza, può dare clinicamente
sindrome nefritica o nefrosica isolate o associate, oppure ematuria o proteinuria isolate. Si ha
ipocomplementemia per frazioni precoci e tardive (via classica). Evoluzione in uremia in 5-15 anni.
Depositi granulari positivi, patogenesi da immunocomplessi (può associarsi a epatite virale B,
infezioni da stafilococco epidermidis di shunts atrio-ventricolariinfetti in pz con idrocefalo). In fase
florida reni lievemente ingranditi, pallidi.
PATOGENESI
Ic glomerulari e attivazione delle vie classica e alternativa del complemento.Gli antigeni coinvolti si
ritiene siano agenti infettivi come i virus dell’epatite B e C che si comportano come antigeni
impiantati dopo il rpimo legame o che siano rimasti intrappolati all’interno delle struttre glomerulari
o che siano contenuti in complessi immuni preformati,depositati in loco dalla circolazione.
MICROSCOPIA OTTICA
Glomeruli spiccatamente ipercellulari, assi sangiali allargati per aumento del numero delle cellule
e della matrice. In fase avanzata assi mesangiali sclerotici. Irregolare ispessimento delle pareti dei
capillari per slaminamento della MB che appare sdoppiata e a doppio contorno sulle sezioni
trattate con Sali di Ag.
Nello spazio tra gli sdoppiamenti della MB si insinuano i corpi o i prolungamenti citoplasmatici di
cellule mesangiali iperplastiche che occupano la lamina rara interna.(interposizione mesangiale)
Soprattutto in acuzie si trovano neutrofili nei lumi dei capillari.
IMMUNOISTOCHIMICA
Depositi granulari (C3 e IgG) in corrispondenza di MB e mesangio. Quadro a petali di fiore quando
la proliferazione mesangiale è più marcata e spinge in periferia le anse dei capillari.
REPERTO ULTRASTRUTTURALE
All’esame ultrastrutturale è particolarmente evidente l’interposizione mesangiale e si riscontrano
depositi elettrondensi in sede sottoendoteliale e mesangiale.
TIPO II( A DEPOSITI DENSI)
Colpisce adolescenti e giovani adulti ed evolve verso l’IRC più rapidamente della Gn di tipo I. ,il
quadro clinico è simile al tipo I, più costante e duratura ipocomplementemia per C3. Si associa a
lipodistrofia parziale, caratterizzata da ipocomplementemia, alterazioni endocrine e perdita
localizzata di tessuto adiposo sottocutaneo in corrispondenza di volto, braccia e tronco
PATOGENESI
Attivazione della via alternativa del complemento.In particolare i pz affetti da questa forma di
glomerulopatia presentano un ridotto livello di C3 e properdina,componente della via alternativa del
complemento.
Oltre il 70% dei pz con la glomerulopatia membranosa a depositi densi presenta un autoanticorpo
circolante detto fattore nefritico C3 che lega la C3 convertasi della via alternativa.
Un’altra ipotesi patogenetica è quella dismetabolica per diminuzione del contenuto di cistina e
aumento di acido N-acetilneuraminico nelle MB e per l’analisi del materiale costituente i depositi
(glicoproteina ricca in acido sialico).
REPERTO ULTRASTRUTTURALE
Depositi nastriformi continui di materiale denso di origine ignota intensamente elettrondensi nello
spessore delle MBG, della capsula di Bowman e dei tubuli.
MICROSCOPIA OTTICA
Proliferazione mesangiale più modesta e più sporadici aspetti d’interposizione mesangiale.Le
membrane basali non solo dei glomeruli ma anche della capsula di Bowman e dei tubuli sono
ispessite. La proliferazione cellulare può essere assente.
IMMUNOISTOCHIMICA
Depositi di C3 in grossolani granuli mesangiali, a volte associata a una più debole positività
nastriforme nelle MB.Le IgG sono generalmente assenti così come le componenti precoci del
complemento(C1q e C4)
AMILOIDOSI
Gruppo di malattie che hanno in comune la deposizione di amilode, sostanza di natura proteica
che forma depositi extracellulari in diversi tessuti ed organi in vari quadri clinici. Al microscopio
ottico con colorazioni standard, l’amiloide appare come una sostanza extracellulare amorfa,
eosinofila e ialina. Con l’accumulo progressivo essa soverchia le cellule causandone l’atrofia da
pressione. La tecnica più usata per distinguere l’amiloide da altri depositi ialini(per
es.collagene,fibrina) è la colorazione con il rosso Congo che, alla luce normale, conferisce una
colorazione rosa o rossa ai depositi tessutali. Molto più specifica è la birifrangenza verde, quando
l’amiloide viene osservata al microscopio a luce polarizzata.
. Dal punto di vista biochimico, ci sono tre forme principali di amiloide e diverse forme minori.
Al M.E l’amilode appare in gran parte formata da fibrille non ramificate.La cristallografia e la
spettroscopia all’infrarosso dimostrano una conformazione caratteristica a β-foglietti incrociati.
Questa conformazione è responsabile della particolare colorazione e della birifrangenza che
l’amiloide presenta se colorata con osso Congo. Oltre alle fibrille, nell’amiloide sono presenti il
componente P dell’amiloide, proteoglicani e glicosaminoglicani ad alto grado di solfatazione,
probabilmente derivate dal tessuto connettivo in cui l’amiloide si è depositata.
L’amiloide è costituita per il 95% di proteine fibrillari, mentre il 5% restante è formato da
componente P e da altre glicoproteine. Sono state definite 15 forme biochimicamente distinte di
proteine dell’amiloide; di queste, le più comuni sono:
1) AL (amyloid light chain) è derivata dalle plasmacellule (immunociti) e contiene catene
leggere delle Ig
2) AA (amyloid-associated) è una proteina di un unico tipo, di natura non immunoglobulinica,
sintetizzata dal fegato
3) Aβ che si trova nelle lesioni cerebrali della malattia di Alzheimer
Le proteine dell’amiloide meno comuni sono:
- la transtiretina (TTR), normale proteina del siero che lega e trasporta tiroxina e retinolo. In
un gruppo di malattie genetiche denominate polineuropatie amiloidi familiari, si ha la
deposizione di una forma mutante di transtiretina (e dei suoi frammenti). La transtiretina
(molecola strutturalmente normale) si deposita anche nel cuore dei soggetti anziani
(amiloidosi senile sistemica).
- la β2-microglubulina, un componente delle molecole MHC di classe I e presente
normalmente nel siero, è stata identificata come la subunità fibrillare nelle amiloidosi che
complicano il decorso dei pazienti sottoposti a dialisi per lunghi periodi.
- la proteina β-amiloide è un peptide che costituisce il nucleo delle placche senili presenti
nell’encefalo e nei depositi di amiloide delle pareti dei vasi cerebrali nei pazienti con
malattia di Alzheimer.
- precursori diversi come ormoni (procalcitonina) e cheratina.
In tutte le forme di amiloidosi si ritrova una glicoproteina, il componente P, che è strettamente
associata alle fibrille di amiloide e ha una sorprendente omologia strutturale con la proteina Creattiva. Il componente P del siero ha affinità per le fibrille di amiloide e la sua presenza può quindi
essere necessaria per la deposizione nei tessuti. La sua presenza conferisce positività alla
colorazione con PAS (acido periodico di Shiff).
Amiloidosi primaria (AL) E’ causata dal deposito di proteine(AL) derivate dalle catene leggere
delle immunoglobuline monoclinale, dal loro frammento NH2-terminale o da entrambe. La maggior
parte è comunque costituita da catene leggere di tipo λ Nei paesi occidentali è la forma più
frequente di amiloidosi. L’amiloidosi AL è osservata in genere in pazienti con mieloma multiplo, o
meno frequentemente, con la macroglobulinemia o altri disordini linfoproliferativi tipo linfoma
linfoplasmocitico. In oltre idue terzi dei casi è presente una proteina monoclonale in forma di
molecola intera e/o di catene leggere monoclonale nel siero e/o nelle urine. La malattia da
deposito di catene leggere ha una patogenesi simile e condivide alcune manifestazioni cliniche con
l’amiloidosi AL. Infatti, come l’amiloidosi AL, la malattia da deposito di catene leggere è causata dal
deposito di catene leggere monoclonale circolanti in eccesso: la differenza più importante è che
nella malattia da deposito dellecatene leggere i frammenti di queste ultime generalmente non
formano fibrille e non cooperano con altri cofattori per la formazione dei depositi di amiloide.
Può essere clinicamente sospettata dalla presenza di macroglossia, fragilità vascolare (emorragie
sottocutanee periorbitali), sindrome del tunnel carpale, organomegalia, nefropatia e cardiomegalia
con aritmia.
Perciò, di fronte ad un paziente con proteinuria da sindrome nefrosica con un inspiegabile
scompenso cardiaco o con un’epatomegalia a patogenesi non chiara con elevazione della fosfatasi
alcalina e delle GGT o con neuropatia periferica, il test di screening più importante è
l’immunoelettroforesi e l’immunofissazione sul siero e sulle urine. L’immunofissazione dovrebbe
essere eseguita su entrambi i fluidi, poiché in un terzo dei casi la componente monoclonale è
assente dal siero del paziente e in un altro terzo non compare nelle urine. Una semplice
elettroforesi è un test inadeguato a causa del fatto che un’alta proporzione di pazienti producono
catene leggere libere piuttosto che immunoglobuline complete. Quando una componente
monoclonale è riscontrata nel siero o nelle urine di un paziente sottoposto ad indagine per
proteinuria, insufficienza cardiaca, epatomegalia o neuropatia periferica la possibilità che sia
affetto da amiloidosi è altamente probabile.
La diagnosi è in genere confermata dal ritrovamento di amiloide, positiva al rosso Congo con la
tipica birifrangenza verde, alla biopsia del grasso sottocutaneo periombelicale o di aree
perivascolari, del midollo osseo, di ghiandole salivari e di tessuto rettale.
AMILOIDOSI AA: la proteina AA non ha omologia strutturale con le Ig,.Si trova nei quadri clinici
definiti come amiloidosi secondarie. Le fibrille AA derivano da un precursore proteico sierico di
peso molecolare più elevato chiamato SAA (serum amyloid-associated) che è sintetizzato dal
fegato ed è presente in circolo, associato alla sottoclasse di lipoproteine HDL3).
PATOGENESI
E’ causata da un anomalo assemblaggio (folding)delle proteine che sono depositate come fibrille
nei tessuti extracellulari.Tali proteine sono spesso instabili e si autoassociano portando alla
formazione di oligomeri e fibrille che vengono depositati nei tessuti.Le proteine che formano
amiloidosi si raggruppano in due categorie principali:
1)proteine normali che hanno una intrinseca tendenza ad assemblarsi ed aggregarsi a formare
fibrille soprattutto quando sono formate in eccesso
2)proteine mutate che sono strutturalmente instabili e inclini a un forlding difettoso con successiva
aggregazione.
Normalmente le porteine male assemblate sono degradate dai proteosomi o dai macrofagi per cui
se tale meccanismo di controllo viene meno si ha accumulo all’esterno delle cellule di amiloide.
La SAA è prodotta dal fegato per effetto di citochine prodotte durante l’infiammazione ma
l’infiammazione è una condizione necessaria ma non sufficiente per spiegare l’amiloidosi.Infatti i
soggetti che sviluppano tale malattia presentano deficit enzimatico che porta a incompleta
degradazione di SAA,generando molecole AA non solubili.
Secondo un’altra ipotesi ci potrebbe essere un’anomalia strutturale geneticamente determinata
nella molecola SAA che la rende resistente alla degradazione da parte dei macrofagi..
Nel caso delle discrasie immunocitiche,vi è un eccesso di catene leggere delle Ig con difetti di
degradazione e resistenza alla proteolisi.Invece nelle forme familiari di transtiretina sono stati
proposte alterazioni strutturali geneticamente determinate della transtiretina con difettoso
folding,aggregazione e resistenza alla proteolisi.
MORFOLOGIA
L’amiloidosi secondaria a processi infiammatori cronici tende a provocare l’interessamento sistemico più
grave, con il coinvolgimento di reni, fegato, milza, linfonodi, ghiandole surrenali, tiroide e molti altri tipi
di tessuto. L’amiloidosi associata a discrasia plasmacellulare interessa più spesso il cuore, il tratto GI, il
SNP, la cute e la lingua.
Macroscopicamente, gli organi colpiti sono spesso ingranditi ed induriti e hanno un aspetto simile
alla cera. Se i depositi sono sufficientemente grandi, dipingendo la superficie di taglio con iodio si
impartisce ad essa un colore giallo, che si trasforma in blu-violetto dopo l’applicazione di acido
solforico.
Il tipo di interessamento di un organo varia nelle diverse forme cliniche di amiloidosi.
RENE: l’amiloidosi del rene è la forma più frequente e potenzialmente più grave di interessamento
d’organo. Macro: il rene può presentare dimensioni e colore normali o può avere volume
aumentato. Nei casi avanzati, il rene può apparire raggrinzito e contratto per il restringimento
vascolare, indotto dalla deposizione di amiloide nelle pareti delle arterie e delle arteriose.
Micro: le sedi elettive di deposizione dell’amiloide sono i glomeruli, ma possono essere colpiti
anche il tessuto interstiziale peritubulare, le arterie e le arteriose. I depositi glomerulari si
presentano dapprima come sottili ispessimenti della matrice mesangiale, accompagnati da
irregolari ispessimenti della MB dei capillari glomerulari. Successivamente, sia i depositi
mesangiali sia quelli lungo la MB provocano restringimento dei capillari e distorsione del ciuffo
glomerulare. Con la progessione dell’amiloidosi glomerulare, i lumi capillari sono obliterati e il
glomerulo obsolescente è sommerso da masse confluenti o da larghe fibre intrecciate di amiloide.
MILZA: l’amiloidosi della milza può essere macroscopicamente non apprezzabile o causare
splenomegalia moderata o marcata (fino a 800 g). Per ragioni sconosciute si possono osservare
due modalità di deposizione diverse. Nella prima, i depositi sono limitati principalmente ai follicoli
splenici: all’ispezione macro si presentano come granuli simili a tapioca (“milza a sagù”) e
istologicamente nei casi avanzati l’intero follicolo può essere sostituito. Nella seconda, l’amiloide
risparmia i follicoli e si deposita nelle pareti dei seni splenici e nella trama connettivale della polpa
rossa. La fusione dei depositi precoci dà origine a grandi aree di amiloidosi a carta geografica, per
cui l’organo acquista un aspetto definito milza “a prosciutto”.
FEGATO: i depositi possono essere microscopicamente non evidenti o causare epatomegalia da
moderata a marcata. L’amiloide si deposita dapprima negli spazi di Disse e si estende
progressivamente al parenchima epatico adiacente e ai sinusoidi. Con l’andare del tempo, si
verificano deformità, atrofia da compressione e scomparsa degli epatociti con totale distruzione di
vaste aree di parenchima epatico. L’interessamento vascolare e i depositi nelle cellule di Kupffer
sono frequenti.
CUORE: l’amiloidosi cardiaca si verifica frequentemente nei soggetti con malattia di derivazione
immunocitica e con amiloidosi senile sistemica. L’organo può essere aumentato di volume ed
avere consistenza sostenuta, ma di solito la superficie di sezione del miocardio non mostra
alterazioni significative. Istologicamente, i depositi iniziano sotto forma di accumuli focali a sede
subendocardica, mentre nel miocardio si localizzano tra le fibre muscolari. L’espansione di questi
depositi miocarditi può ala fine causare atrofia per compressione delle fibre miocardiche. Nella
maggior parte dei casi, i depositi sono separati tra loro e distribuiti in modo sparso. Quando hanno
sede subendocardica il sistema di conduzione può esserne leso.
ALTRI ORGANI: generalmente, gli altri organi sono interessati dall’amiloidosi delle forme
sistemiche della malattia. Le ghiandole surrenali, la tiroide e l’ipofisi sono sedi comuni di
interessamento. Nelle ghiandole surrenali, i depositi intercellulari iniziano in prossimità della MB
delle cellule corticali, in genere nella zona glomerulare. Con il progredire della malattia, notevoli
quantità di parenchima corticale possono essere sostituiti da larghi strati di amiloide. Aspetti simili
si osservano nella tiroide e nell’ipofisi. Il tratto Gi può essere interessato ad ogni livello, dalla cavità
orale (gengiva, lingua) fino all’ano. Le lesioni precoci colpiscono principalmente i vasi ematici, ma
alla fine si estendono fino ad interessare le aree adiacenti della sottomucosa, della muscolare e
della sottosierosa. Il tratto respiratorio può essere interessato localmente o diffusamente, dalla
laringe fino ai più piccoli bronchioli. L’amiloide presente nell’encefalo di pazienti con malattia di
Alzheimer interessa sia le cosiddette placche sia i vasi sanguigni. L’amiloidosi del sistema nervoso
periferico e autonomo è un aspetto caratteristico di diverse neuropatie amiloidotiche familiari. I
depositi di amiloide nei pazienti sottoposti per un lungo tempo ad emodialisi sono più prominenti
nel legamento carpale del polso e provocano compressione del nervo mediano (sindrome del
tunnel carpale). Questi pazienti possono anche presentare estesi depositi di amiloide nelle
articolazioni.
CORRELAZIONI CLINICHE
I sintomi dipendono dall’entità dei depositi e dalle particolari sedi ed organi colpiti.
L’interessamento renale provoca proteinuria ed è una causa importante di sindrome
nefrosica; negli stadi avanzati, porta a insufficienza renale ed uremia.
L’amiloidosi cardiaca può presentarsi sotto forma di insufficienza cardiaca congestizia; le
conseguenze più gravi sono disturbi della conduzione e aritmie, potenzialmente fatali.
L’amiloidosi GI può essere asintomatica o presentarsi sotto svariate forme: ingrossamento e
perdita di elasticità della lingua tali da disturbare la parola e la deglutizione, malassorbimento,
diarrea e disturbi nella digestione.
DIAGNOSI
Richiede la dimostrazione istologica dei depositi di amiloide. Nei tessuti colpiti.
Le sedi più comuni di biopsia sono il rene,i tessuti rettali o gengivali nei pazienti sospettati di
amiloidosi sistemica L’aspirato del grasso periombelicale può sostituire la biopsia degli organi
coinvolti nella grande maggioranza dei pz con amiloidosi AL.
La struttura altamente ordinata della fibrille conferisce ai depositi colorati con Rosso Congo una
tipica birifrangenza verde in luce poralizzata, che è patognomonica. . Questa reazione è comune a
tutte le forme di amiloide ed è dovuta alla configurazione a β-foglietti incrociati delle fibrille di
amiloide. Per caratterizzare l’amiloidosi come AL è necessario dimostrare la presenza di un clone
plasmacellulare; è necessario effettuare un’elettroforesi con immunofissazione su siero e urine.
Una popolazione monoclonale di plasmacellule può essere rilevata nell’84% dei pazienti con AL su
aspirato di midollo osseo per mezzo di immunofluorescenza con anti sieri anti K e anti lambda.
L’immunoistochimica ultrastrutturale caratterizza con certezza i depositi di amiloide grazie alla colocalizzazione di anticorpi contro le diverse proteine amiloidogeniche con le fibrille. La
diagnosi di amiloidosi AA deve essere sospettata in tutti i soggetti con patologia infiammatoria
nota, ad esempio l’artrite reumatoide, associata a proteinuria ed edemi declivi. Frequentemente
non vi sono patologie conclamate associate e la prima manifestazione è la disfunzione renale. I
depositi di amiloide documentati su biopsia sono facilmente tipizzabili con anticorpi antiAA in immunoistochimica.
Per distinguere la forma AL da quella AA si usano Ab anti –SAA(serum amyloi-associated)
se positivi evidenzia una forma di amiloidosi AA se negativi una forma AL.
Vengono anche usati Ab anti sostanza P che se risultano positivi indicano la presenza dei
depositi di sostanza amiloide.
La misura della SAA sierica è un utile ausilio diagnostico: concentrazioni superiori ai 10 mg/L si
associano solitamente alla progressiva deposizione della proteina come fibrille amiloidi.
Infine un esame rapido e specifico + la scintigrafia con la componente amiloide P sierica
radiomarcata(Serum Amyloi P,SAP)che si lega appunto ai depositi di amiloide
Le colorazioni più adatte dunque sono:
Metacromatica con cristalvioletto
Thioflavina T per fluorescenza secondaria gialla dopo eccitazione UV
Rosso Congo tinge in rosa l’amiloide e viene visualizzata una bi-rifrangenza giallo-verde in
luce polarizzata; il pretrattamento con permanganato di K+ consente di diversificare
amiloidosi AA (non si tinge di rosa) da AL. Esistono anche anticorpi che marcano l’amiloide
AA.
- ME: si evidenziano fibrille non ramificate di 8-10nm e di diversa lunghezza
disordinatamente disposte nel mesangio e nella lamina interna
- Immunoistochimica Ig e frazione del complemento.
La colorazione della sostanza P si può eseguire solo su materiale congelato.
Utili studi cristallografici, refrattometria Rx e spettroscopia infrarossi.
-
PROGNOSI
Grave per pazienti con amiloidosi sistemica. Sopravvivenza media di 2 anni dalla diagnosi per
soggetti con amiloidosi immunocitica (senza MM) e ancora minore per soggetti con MM. Prognosi
un po’ migliore per pazienti con amiloidosi reattiva sistemica.
GLOMERULOSCLEROSI DIABETICA
La nefropatia diabetica è una delle cause di IRC.Le lesioni più frequenti interessano i glomeruli e si
associano clinicamente a tre sindromi glomerulari:proteinuria non nefrosica,sindrome nefrosica e
IRC.Tuttavia il diabete colpisce anche le arteriose causando scleroialinosi arteriolare,aumenta la
suscettibilità alle pielonefriti e in particolare alla necrosi papillare oltre a causare una serie di lesioni
tubulari come la di glicogenosi diabetica secondaria .La proteinuria,talvolta in range
nefrosico,viene scoperta tra i 12 e i 22 anni dall’esordio clinico del diabete ed è spesso preceduta
dallo sviluppo di una forma con minima perdita di proteine nelle urine detta “microalbuminuria”.
Le alterazioni morfologiche a carico dei glomeruli comprendono:
 ispessimento della MB capillare
 sclerosi mesangiale diffusa
 glomerulosclerosi nodulare
La glomerulosclerosi diabetica interessa il 40% dei pazienti con DM tipo I e il 15-30% dei pazienti
con DM tipo II.Si verifica dopo 10-15 anni circa di malattia diabetica,con proteinuria talora sdr
nefrosica(10% dei casi) e ipertensione( nel 70% dei pazienti).
PATOGENESI
E’ legata a quella della microangiopatia diabetica.La glomerusclerosi diabetica è causata da un
difetto metabolico ossia deficit di insulina,dalla ipercalcemia che ne deriva e da altri aspetti di
intolleranza al glucosio.Tali difetti metabolici sono responsabili delle alterazioni biochimiche a
carico della MBG e comprendono un aumento della quantità e della sintesi di collagene IV e di
fibronectina e una riduzione della sintesi dei proteoglicani eparan solfati.Inoltre svolgono un ruolo
importante anche i prodotti di glicosilazione.
Tra le altre ipotesi svolge un ruolo chiave la patologia vascolare indotta dal diabete che determina
un incremento del GFR con aumento della P capillare glomerulare e ipertrofia glomerulare.
MACRO:I reni possono presentarsi ingranditi con superficie liscia e corticale tumida e in questi
casi la funzionalità renale è conservata e sono evidenti proteinuria o sindrome nefrosica;oppure
possono presentarsi rimpiccioliti simmetricamente con superficie granulare o solcata da
cicatrici,corticale irregolarmente assottigliata,consistenza aumentata e arterie cortico-midollari
rigide e spesse.In questi casi c’è contrazione della funzionalità renale e IPTN.
Esistono due forme di glomerulosclerosi diabetica,una nodulare e una diffusa.
GLOMERUSCLEROSI DIABETICA NODULARE
MICROSCOPIA OTTICA
Nella forma nodulare sono visibili noduli in posizione assiale di varia ampiezza che si colorano in
rosa con l’eosina e in rosso con la PAS reazione,in nero se trattati con Sali d’argento.
REPERTO ULTRASTRUTTURALE
Rivela che la sostanza ialina del nodulo è costituita da materiale non distinguibile dalla matrice in
cui sono immerse le cellule mesangiali.Le anse dei capillari sono pervie e in rapporto ai noduli si
dispongono perifericamente a corona con possibili cavità aneurismatiche occupate da eritrociti.Un
tempo si considerava questo reperto patognomonico della nefropatia diabetica tuttavia è possibile
reperirlo anche in fasi evolutive avanzate della glomerulonefrite membranoproliferativa e nella
malattia da catene leggere.
Esiste una forma di glomerusclerosi nodulare detta glomerulosclerosi intercapillare
caratterizzata da lesioni glomerulari sotto forma di noduli PAS positivi alla periferia del
glomerulo.Possono essere circondati da anse capillari periferiche beanti o marcatamente dilatate.I
noduli spesso mostrano segni di mesangiolisi con sfaldamento dell’interfaccia mesangio/lume
capillare,distruzione dei siti di ancoraggio dei capillari sull’asse mesangiale e conseguente
formazione di microaneurismi capillari,poiché i capillari stessi,non più sostenuti,vanno incontro a
dilatazione per las P e il flusso endoluminale.Con il progredire della malattia,i singoli noduli
aumentano di volume
e possono alla fine comprimere i capillari causando ischemia
glomerualre,atrofia tubulare e fibrosi interstiziale con riduzione di volume del rene
La lesione nodulare è altamente specifica per il DM purchè siano state escluse la GN
membranoproliferativa,la Gn associata a depositi di immunoglobuline monoclinali e di catene
leggere,l’amiloidosi.
GLOMERUSCLEROSI DIABETICA DIFFUSA
Si caratterizza per gli assi mesangiali che sono modestamente ma omogeneamente ampliati per
aumento della matrice e le MB ispessite via via in misura più marcata con il progredire della
malattia.
Fra le alterazioni del glomerulo presenti in entrambe le forme di glomerusclerosi vi sono:
 cappe fibrinoidi:lesioni essudative di accumuli tondeggianti o semilunari posti sul versante
interno delle pareti dei capillari che si colorano positivamente con le colorazioni per la
fibrina(metodo di Mallory all’ematossilina fosfotungstica danno la fibrina blu; colorazione
con fucsina acida e orange G chiamata AFOG) interpretate come materiale plasmatici
filtrato.
 Gocce ialine:localizzate nella capsula di Bowman,sono passerelle eosinofile sporgenti nello
spazio uranifero ritenute specifiche della nefropatia diabetica.
 Le cellule dei tubuli contorti prossimali specialmente nei casi di sindrome nefrosica sono
vacuolizzate a causa dell’intenso riassorbimento proteico e della presenza di lipidi.In vasi
più avanzate della malattia i tubuli vanno incontro ad atrofia e risultano immersi in stroma
fibroso.
 I vasi arteriosi sono compromessi dall’arterio-arteriolosclerosi che interessa sia i vasi
afferenti che efferenti del glomerulo.
IMMUNOISTOCHIMICA
Positività lineare per le Ig in particolare le IgG nelle membrane basali glomerulari, della capsula di
Bowman e dei tubuli dovuta verosimilmente a incarceramento di proteine plasmatiche nelle MB
alterate comprovato dalla mancanza di Ab anti-MB.
TROMBOSI DELLA VENA RENALE
Nei bambini può dare infarto emorragico del rene, negli adulti è raro e si accompagna a sindrome
nefrosica con quadro anatopatologico di GN membranosa soprattutto. La trombosi è cmq
conseguenza e non causa della sindrome nefrosica (per instaurarsi di stato protrombotico) come
mostra il reperto di lesioni renali bilaterali con una solo vena trombizzata.
3)Le tecniche morfologiche necessarie per lo studio delle malattie glomerulari sono:
 La biopsia renale =si esegue con AGO CLASSICO(rigido)che permette di valutare
l’architettura istologica e non con FNAB(ago sottile)utile per l’indagine citologica ma non
indicato nelle patologie glomerulari o in presenza di masse renali solide mentre è valido per
l’accertamento diagnostico di alcune cisti o rari tumori.Dopo il prelievo bioptico si mette il
materiale in una soluzione tampone fredda che permette di conservarlo per circa un’ora e
mezza.Si utilizza la formalina+alcool+acido acetico o il fissativo di Buin+azoto liquido e la
gluteraldeide.Al microscopio di sezione si scelgono i frammenti in modo da poter svolgere le
altre indagini.
 M.O =esame importante che permette di avere una visione d’insieme mettendo in evidenza il
danno glomerulare o il coinvolgimento interstiziale,tubulare e vasale.In questo caso il
materiale va fissato in formalina per prevenire i fenomeni di autolisi.
 IIC =questa indagine è eseguita su materiale fresco congelato utilizzando Ab marcati con
fluorescina.Si guarda il preparato al microscopio a luve UV(IF indiretta).Il materiale fissato e
incluso in paraffina non è adatto perché se da un lato è in grado di conservare l’antigenicità
dei contenuti intracellulari(per es. vicentina,cheratina)non lo è per le sostanze che si
depositano nel compartimento extracellulare come Ig e frazioni del complemento.Si usano
marcatori enzimatici come molecole marcate con per ossidasi.Il vantaggio è la perfetta

conservazione del materiale ma è una procedura adatta solo ad antigeni intracellulari.Nel
caso dell’amiloidosi in cui è depositi sono extracellulari non sarebbe una procedura
applicabile.
M.E =è una tecnica costosa che si applica soprattutto nelle malattie glomerualri e in quelle
familiari.Non è indicata per la sindrome nefrosica del bambino(nefrosi lipoidea)perché è
meglio avere a disposizione il maggior quantitativo di materiale per la M.O
RISCONTRO AUTOPTICO
ESAME GENERALE ESTERNO E FENOMENI POST-MORTALI
Condizioni generali buone.
Scarse macchie ipostatiche.
Rigidità presente in parte risolta.
PUNTO DA APPROFONDIRE:
Definire la natura delle macchie ipostatiche e discutere il significato del loro vario aspetto nelle
diverse situazioni patologiche.
Con il venir meno dell’energia pressoria prodotta della contrazione del cuore, il sangue si raccoglie
nelle regioni declivi del cadavere sotto la spinta della forza di gravità facendo comparire nella cute
una colorazione rosso-violacea (macchie cadaveriche) .Pertanto si crea un contrasto fra le parti
elevate pallide e asciutte e quelle declivi diventano umide, succulente e colorate.
Indicano la posizione assunta dal corpo dopo la morte e concorrono con altri dati a stabilire l’epoca
del decesso:
o posizione supina: ipostasi alla nuca, al dorso e alla faccia posteriore degli arti
o posizione prona: ipostasi sulle regioni ventrali
o posizione laterale:ipostasi sull’emifianco di decubito
o impiccato: parti distali degli arti, a guanto o a calzino
Mancano nei punti di appoggio del cadavere al piano rigido (scapole, glutei, polpacci), anche la
presenza di lacci, indumenti stretti e pieghe cutanee ne impedisce la formazione
Quando non si vedono su corpo possiamo supporre siano trascorse meno di due ore dal momento
della morte, dalla 2-3° sino alle 12 ore successive aumentano di intensità.
Sono precoci ed intense negli stati di fluidità del sangue (asfissie acute, morti improvvise,
avvelenamento da anticoagulanti), tardive e scarse nelle disidratazioni e nella morte per
dissanguamento.
Il processo di fissazione dell'ipostasi è graduale: all’inizio vi è replezione ipostatica dei vasi da
parte della massa ematica, poi si ha sedimentazione degli eritrociti, quindi l'emoglobina liberata dai
primi eritrociti emolizzati imbibisce i tessuti perivasali; infine anche gli eritrociti passano attraverso
le pareti disgregate dei vasi
a) Fase della migrazione totale: 6-8 ore dopo la morte lo spostamento del cadavere comporta la
scomparsa delle ipostasi e la comparsa nelle nuove sedi declivi
b) Fase della migrazione parziale: 8-12 ore  spostando il cadavere si provoca un impallidimento
delle ipostasi primitive e la formazione di altre ipostasi tenui nelle nuove sedi declivi
c) Fase della fissità relativa: 12-48 ore le macchie possono ancora spostarsi dalla posizione
originaria ma solo esercitando una pressione locale più o meno intensa (digito-pressione)
d) Fase della fissità assoluta: dopo 48 ore  le ipostasi non si modificano con gli spostamenti del
cadavere (pigmento ematico attraverso le pareti vasali interessate da fenomeno putrefattivo)
Il colore è normalmente rosso vinoso, assume colorito pallido nelle morti per shock emorragico,
rosso ciliegia nell'avvelenamento da CO, rosso acceso nell'avvelenamento da acido cianidrico e
cianuri, bruno negli avvelenamenti da sostanze metaemoglobinizzanti(vapori nitrosi,anilina,ecc.) e
verdastro quando sopraggiunge la putrefazione per formazione di solfo-emoglobina.
Nel nostro caso la presenza di scarse macchie ipostatiche può essere spiegata dal fatto che la
morte sia sopraggiunta per sommersione interna e shock emorragico caratterizzato da scarse
macchie ipostatiche di colorito assai pallido.
APPARATO TEGUMENTARIO
Nulla di rilevante da segnalare.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Nulla di patologico da segnalare.
APPARATO CARDIOVASCOLARE
Cuore del peso di 330 gr.
Pericardio contenente 20-30 cc di liquido limpido.
Coronarie pervie.
Calcificazione dell’anello della mitrale.
Modesta aterosclerosi aortica.
PUNTO DA APPROFONDIRE:
Chiarire la natura e il potenziale clinico della calcificazione dell’anello fibroso della valvola mitrale.
CALCIFICAZIONI MITRALICHE.
EPIDEMIOLOGIA
L’anello della valvola mitrale è sede di depositi degenerativi calcifici nei soggetti anziani (oltre 60
anni), soprattutto donne. La calcificazione dell’anello mitralico è più comune negli individui con
Valvola mitrale mixomatoxa,pazienti che presentano prolasso della mitrale o elevata pressione nel
ventricolo sinistro (ipertensione sistemica, stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).
PATOGENESI
La deposizione di sali di calcio nella maggior parte dei casi non è legata ad alterato metabolismo
del calcio ma sembrano essere implicati fattori emodinamici quali :
 stress meccanici altamente ripetitivi soprattutto a carico delle cerniere delle cuspidi e dei
lembi a causa dei continui cicli cardiaci,
 sostanziale deformazione tissutale ad ogni ciclo(con uno stiramento esercitato sull’anello
mitralico dalla valvola, da una parte, e dal miocardio ventricolare, dall’altra.),
 gradiente pressorio transvalvolare nella fase di chiusura.
Queste strutture soffrono quindi di un danno cumulativo,complicato dalla formazione di depositi di
calcio.Oltre alla valvola mitrale è colpita la valvola aortica congenitamente bicuspide
ASPETTO MORFOLOGICO
Spesso sono macroscopicamente evidenti come noduli irregolari, duri e talvolta ulcerati, dello
spessore di 2-5 mm, a livello della faccia posteriore dei foglietti valvolari. I depositi calcifici tendono
a confluire tra di loro, fino a trasformare l’anello mitralico in una sorta di bracciale rigido, a forma di
C, con spessore che può superare un cm. Spesso la porzione centrale dell’anello va incontro a col
liquazione, con aspetto caseoso simulando una lesione tubercolare.
DIAGNOSI
Si possono diagnosticare con ecocardiografia o rx torace come opacità ben definite, ad anello.
COMPLICANZE
Generalmente la funzione valvolare non è compromessa, ma raramente si può avere reflusso per
l’interferenza con la contrazione sistolica dell’anello (insufficienza) o stenosi per riduzione
dell’apertura dei lembi valvolari. Raramente i depositi di calcio sono così profondi da ledere il
sistema di conduzione atrioventricolare probabilmente per la vicinanza dell’anello calcifico al nodo
atrio-ventricolare o al fascio di His, con conseguenti aritmie e occasionalmente morte improvvisa.
I noduli calcifici spesso sono sede di deposizione trombotica, con possibile embolizzazione
soprattutto a livello cerebrale e rischio di ictus. Inoltre i noduli calcifici possono favorire lo sviluppo
di endocarditi infettive. Queste complicanze si verificano se l’anello è molto voluminoso, per cui il
lembo postero-laterale può risultare stirato, fino ad ulcerarsi.
APPROFONDIAMO…..
DEGENERAZIONE MIXOMATOSA DELLA VALVOLA MITRALE(PROLASSO DELLA VALVOLA
MITRALE)
EPIDEMIOLOGIA
E’frequente soprattutto nei paesi industrializzati e colpisce in genere giovani donne.
E’ caratterizzata dalla presenza di uno o entrambi i lembi mitralici di consistenza molle(“floppy”)che
prolassato,sporgendo nell’atrio sinistro durante la sistole.
PATOGENESI
L’ipotesi patologica più accreditata è lo sviluppo anomalo del tessuto connetivo a livello
sistemico.Quindi nella sindrome di Marfan(causata da una mutazione del gene che codifica per la
fibrillino-1) è più frequente il riscontro di degenerazione mixomatosa.
In alcuni portatori della sindrome della valvola mitrale molle,coesistono anomalie strutturali sistemiche
extracardiache quali scoliosi,rachide dritto e palato arcuato.
Anche difetti a carico delle proteine strutturali possono predisporre il tessuto connettivo ricco di micro
fibrille ed elastina(come le valvole cardiache)al danno per stress emodinamico.
ASPETTO MORFOLOGICO
La caratteristica anatomica è la ridondanza intercordale(a cappuccio) dei lembi valvolari i quali
appaiono spesso slargati,ridondanti,ispessiti e gommosi. Il lembo postero-laterale ( ma possono
essere colpite entrambi le cuspidi) può apparire sollevato in modo cupoliforme verso l’atrio con
l’aspetto, rigonfio ma non più teso, di un paracadute in atterraggio. Le cuspidi valvolari appaiono ora
assottigliate, bluastre, ora ispessite e irregolarmente rigonfie ( floppy valve). Frequentemente le corde
tendinee sono allungate,assottigliate e occasionalmente vanno incontro a rottura.Caratteristico è
l’allargamento dell’anello valvolare infrequente nelle altre forme di insufficienza mitralica.
Nel 20-40% dei casi coesiste un coinvolgimento della valvola tricuspide e possono essere colpite
anche la valvola aortica o la polmonare.
Istologicamente la caratteristica principale è l’asottigliamento dello strato fibroso con associato
ispessimento compensatorio della spongiosa per deposizione di materiale mucoide(mixomatoso).Il
tessuto collagene delle corde tendinee risulta ridotto.
Le lesioni secondarie indotte dallo stress e dal danno meccanico sono:
 Ispessimento fibroso dei lembi valvolari
 Ispessimento fibroso lineare dell’endocardio ventricolare sinistro
 Ispessimento dell’endocardio parietale,del ventricolo o dell’atrio sinistro
 Formazione di trombi sulla superficie atriale dei lembi
 Calcificazioni a focolaio alla base del lembo mitralico posteriore
MANIFESTAZIONI CLINICHE
La maggior parte dei pazienti è asintomatico e la diagnosi può essere occasionale in corso di un
esame clinico di routine mediante l’auscultazione di un click mesosistolico.In presenza di insufficienza
mitralica,si può auscultare un soffio tele sistolico o talora olosistolico.
Altri pazienti invece possono essere sintomatici e possono presentare dispnea,dolore toracico similanginoso,facile affaticabilità o stranamente sintomi psichiatrici come depressione,ansia e disturbi
della personalità.
COMPLICANZE:
 Endocardite infettiva
 Insufficienza mitralica:può avere un esordio lento se la causa è attribuibile alla deformazione
delle cuspidi,alla dilatazione dell’anello o all’allungamento delle corde tendinee o improvviso in
caso di rottura delle corde tendinee.
 Ictus o altre forme ischemiche sistemiche per la formazione di emboli da trombi valvolari.
 Aritmie sia ventricolari che atriali
.
APPARATO RESPIRATORIO
Trachea e bronchi contenenti muco misto a sangue.
Modesto edema polmonare.
In corrispondenza delle basi polmonari e nelle regioni dorsali aree di aspirazione ematica (
sommersione interna).
PUNTI DA APPROFONDIRE:
1. Discutere le possibili origini ( in generale) del sangue aspirato nei polmoni ed identificare la
causa nel caso specifico.
2. Oltre al sangue, altro materiale può essere aspirato nei polmoni. Identificare quale e
discuterne le conseguenze.
SOMMERSIONE INTERNA.
Nel caso specifico è dovuto ad ematemesi e successiva inalazione con inondazione delle vie respiratorie.
Può essere causata da materiale di diversa origine, che penetra spt alle basi.
SANGUE.
o Emorragie digestive superiori ematemesi inalazione.
o Lesioni vascolari polmonari:
Erosione di vasi in caverne tubercolari. La TBC produce tessuto di granulazione sulle pareti
della caverna, in questo un vaso di piccolo calibro può erodersi.
Sindrome di Goodpasture: Ab anti-MB (procollagene alfa-3, tipo IV) Causa GNRP ed alveolite
emorragica.
Vasculiti Sistemiche e Patologie del Connettivo:
Granulomatosi di Wegener: GN necrotizzante + granulomi polmonari + lesioni .
LES.
Broncorragie massive (rara):
Carcinoma broncogeno.
Intossicazioni da gas.
Emorragie traumatiche tracheo-bronchiali e polmonari.
CONTENUTO GASTRICO o MATERIALE ALIMENTARE.
o Vomito protratto (nei lattanti, in etilismo acuto).
o Diverticoli esofagei.
o Pz. con disfagia neurologica (traumi cranici..).
o Pz. con perdita del riflesso della tosse (sedativi, anestetici, anziani, lattanti sia per alterata
deglutizione che per ridotta tosse).
RACCOLTE ESSUDATIZIE.
o Vomica (da bronchiectasie suppurate, rottura di un ascesso) l’essudato viene reinalato.
o Vomica idatidea: emissione massiva di liquido limpido amaro ricco di scolici di echinococco per
rottura massiva di cisti idatidea brochiale. Le cisti bronchiali sono più rare.
LIQUIDO AMNIOTICO. Pericolosa soprattutto se liquido amniotico tinto (contaminato cioè da
meconio per pregressa sofferenza fetale che ha prodotto rilascio degli sfinteri). Il meconio è più
denso e può occludere gli alveoli, costringendo la ventilazione assistita.
APPARATO GASTROENTERICO
Esofago: scarso contenuto ematico. Nulla di patologico da segnalare a carico delle pareti.
Stomaco: nel lume circa 1,5 litri di sangue coagulato. Due ulcere acute rispettivamente della parete
posteriore del corpo ( diametro di 2 cm ) e della parete anteriore dell’antro ( diametro di 1 cm).
Intestino tenue: contenuto ematico nel digiuno.
Colon: nulla di patologico da segnalare.
PUNTI DA APPROFONDIRE:
1. Individuare le principali cause di ematemesi.
2. Identificare le differenze fra ulcera acuta ed ulcera peptica.
EMATEMESI.
Vomito di materiale ematico causato da un sanguinameno abbondante (1 L), alto (a monte del
legamento del Treitz); il sangue emesso può avere due principali aspetti:
- rosso vivo se l'emorragia è stata importante e rapida
- “a posa di caffè” se è stata importante ma lenta (e ha permesso quindi la digestione da parte
dei succhi gastrici).
Legamento del Treitz: legamento sospensorio del duodeno, lo ancora alla cupola diaframmatica. Si
ancora alla III-IV porzione del duodeno, posteriormente formando l’angolo del T.
Cause di Ematemesi: (sottolineate le più frequenti)
o ESOFAGO.
Rottura di varici esofagee.
Carcinoma dell’Esofago (lieve, rara).
Fistola Aorto-esofagea (imponente, evolve verso shock morte).
Lacerazione esofagea (prevale quadro di mediastinite, ma può.
Esofagite (caustici…).
o STOMACO.
Ulcera gastrica.
Gastrite acuta erosiva-emorragica.(da terapia steroidea protratta)
Carcinoma Gastrico.
o DUODENO.
Ulcera duodenale.
o CAUSE GENERALI.
Patologie coagulative (diatesi emorragica).
TAO.
ULCERA ACUTA/ULCERA PEPTICA.
Definizione di ulcera=soluzione di continuo nella mucosa che attraversando la muscolaris mucosae si
approfondì fino alla sottomucosa ed oltre.Si distinguono dalle erosioni in cui il danno è contenuto
entro la mucosa e la muscolaris mucosae è integra.
ULCERA ACUTA.
PATOGENESI
Lo sviluppo acuto di soluzioni di continuo focali della mucosa gastrica è una complicanza della
terapia con FANS ma anche altri fattori sono implicati per esempio lo stress,lo shock,le ustioni
estese e la sepsi.In particolare i FANS causano una riduzione di produzione delle prostaglandine
per inibizione della ciclossigenasi.
Svolgono un ruolo anche i traumi cranici che causando aumento della P intracranica provocano la
stimolazione diretta dei nuclei del vago con conseguente ipersecrezione gastrica di acido.
In genere si tratta di lesioni multiple ,a localizzazione per lo più gastrica ,che vanno da mere
esfoliazioni dell’epitelio di superficie(erosione) a soluzioni di continuo a carico dell’intero spessore
della mucosa(ulcera) in un contesto di gastrite erosiva.
MACRO: Le ulcere acute da stress sono piccole lesioni circolari di solito inferiori al cm.Il fondo
dell’ulcera è generalmente marrone scuro per la presenza di sangue digerito dagli acidi.A
differenza delle ulcere peptiche croniche,le ulcere acute possono insorgere ovunque nello
stomaco,non inducono un’evidente alterazione del disegno plicale della mucosa circostante e
hanno margini e fondo di consistenza non aumentata.Le ulcere da stress sono generalmente
multiple e disseminate lungo lo stomaco e il duodeno.
MICRO: Sono lesioni nette,circondate da mucosa normale.A seconda della durata,possono essere
presenti soffusioni emorragiche nella mucosa e nella sottomucosa per perdita di sostanza e
reazione flogistica.Non si osservano mai la cicatrizzazione e l’ispessimento dei vasi ematici comuni
nelle ulcere peptiche croniche.
COMPLICANZE: molto frequente il sanguinamento perché contrariamente all’UP, quella acuta
insorge rapidamente e non si accompagna a reazione fibrosa e a vasculopatia obliterante dei vasi
mucosi possibili emorragie incontrollate e shock se vengono lesi vasi parietali. Possibile anche
la perforazione.
DECORSO:La guarigione con completa riepitelizzazione segue la rimozione dell’agente causale.Il
tempo necessario per la restituito ad integrum varia da giorni a molte settimane.L’efficacia della
terapia per le patologie sottostanti rimane il più importante fattore prognostico sebbene la profilassi
con antagonisti recettoriali H2 e inibitori della pompa protonica possa migliorare il quadro
sintomatologico.
ULCERA PEPTICA.
E’ una lesione cronica,in genere singola,che può interessare qualunque zona del tubo digerente
esposta all’azione aggressiva dei succhi acidi/peptici.E’ di solito una lesione solitaria di diametro
inferiore a 4 cm,localizzata principalmente nella prima porzione del duodeno e nell’antro gastrico
meno di frequente alla giunzione gastroesofagea nel contesto di una malattia da reflusso
gastroesofegeo o di un esofago di Barrett.,a livello di una gastrodigiunostomia.Ancora più
raramente si può localizzare nel duodeno,nello stomaco e/o digiuno in pz con sdr di ZollingerEllison o in un diverticolo di Meckel contenente mucosa gastrica ectopica.
PATOGENESI
E’ causata da uno squilibrio tra le difese della mucosa gastroduodenale e gli agenti lesivi,con
particolare riguardo all’acido gastrico e alla pepsina.L’iperacidità non è tuttavia un fattore
necessario quanto invece l’insufficiente capacità difensiva della mucosa come per esempio in caso
di svuotamento gastrico ritardato o di ridotta capacità riparativa dell’epitelio.
Uno dei principali fattori causali è l’infezione da H.Pylori il quale induce un’intensa risposta
infiammatoria e immunitaria con produzione di IL1,IL6,TNF e IL8(prodotta dalle cellule epiteliali
della mucosa attirae attiva i neutrofili).Inoltre questo microrganismo produce un’ureasi che scinde
l’urea formando composti tossici come il cloruro di ammonio e la monocloramina.Produce anche
una fosfolipasi che lede le cellule epiteliali superficiali.Le proteasi e le fosfolipasi batteriche lisano i
complessi glicoproteine –lipidi del muco gastrico indebolendo così la prima linea della difesa della
mucosa.Aumenta la secrezione acida gastrica e compromette la produzione di bicarbonato
duodenale riducendo così il PH luminale del duodeno.Queste alterazioni sembrano favorire
l’insorgenza di metaplasia gastrica nella prima porzione duodenale.Questi focolai metaplastici
sono suscettibili di colonizzazione da parte del microrganismo.Molte proteine di H.Pylori sono
immunogene ed evocano un’intensa risposta immunitaria nella mucosa.Nella gastrite cronica sono
presenti linfociti T attivati anche se sembrano maggiormente implicati nella genesi dei linfomi
gastrici.
Altri fattori sono implicati nella patogenesi quali l’iperacidità come nella sdr di
Zollinger.Eleison,l’uso cronico di FANS,il fumo di sigaretta,l’alcool.
Un uso prolungato di corticosteroidi ad alte dosi induce la formazione di ulcere.Alcuni pazienti
affetti da ulcera duduodenale hanno uno svuotamento gastrico troppo rapido con conseguente
esposizione della mucosa duodenale a un’eccessiva acidità
MACRO:
Almeno il 98% delle ulcere pertiche è localizzato nella prima porzione del duodeno o nello stomaco
entro alcuni cm dal piloro.La parete anteriore del duodeno è colpita più spesso di quella
posteriore.Le ulcere gastriche sono prevalentemente situate lungo la piccola curvatura.Di solito
sono singole.Le lesioni piccole inferiori a 0.3cm generalmente non sono ulcere ma erosioni mentre
quelle sup a 0.6 cm sono vere e proprio ulcere.Le dimensioni e la sede non sono criteri affidabili
per distinguere un’ulcera benigna da una maligna. La classica ulcera peptica è una soluzione di
continuo rotonda od ovalare.Il margine mucoso sul bordo dell’ulcera può sporgere leggermente
verso il centro.Il bordo è in genere sullo stesso piano della mucosa circostante o talvolta solo
lievemente rilevato.Un bordo ispessito,raro nelle ulcere benigne,è caratteristico delle lesioni
maligne.La profondità delle ulcere petiche varia da lesioni superficiali che interessano solo la
mucosa e la muscolaris mucosae a ulcere più profonde che si spingono fino alla tonaca muscolare
propria.In caso di lesioni transparietalai,il fondo dell’ulcera può essere costituito da
pancreas,grasso omentale o fegato.Può verificarsi anche una perforazione nella cavità
peritoneale.Il fondo dell’ulcera peptica è liscio e deterso,poiché qualsiasi essudato si venga a
formare è subito digerito.Talvolta sul fondo delle ulcere sono evidenti vasi trombizzati.Si può avere
una cicatrizzazione che può coinvolgere l’intero spessore della parete;il raggrinzimento della
mucosa circostante crea un’immagine raggiata ointorno al cratere.La mucosa gastrica attorno a un
ulcera mostra invariabilmente un certo grado di edema e iperemia a causa della gastrite.
MICRO
L’aspetto istologico varia dalla necrosi attiva,all’infiammazione con cicatrizzazione,alla
guarigione.Nella fase attiva e necrotizzante dell’ulcera si identificano quattro zone:1)un sottile
strato superficiale di materiale fibrinoide con detriti necrotici che riveste il fondo e i margini
dell’ulcera 2)al di sotto è presente un infiltratati infiammatorio aspecifico con predominanz adi
neutrofili 3)più in profondità,specie alla base dell’ulcera,è presente uno strato di tessuto di
granulazione con leucociti mononucleati 4) quest’ultimo poggia su tessuto fibroso cicatriziale.I vasi
all’interno della zona cicatriziale hanno pareti ispessite per l’infiammazione circostante e lumi talora
trombizzati.
La gastrite cronica è quasi sempre presente nei pz con ulcera peptica.Nei pz con gastrite è a sua
volta quasi sempre dimostrabile un’infezione da H.Pylori.La gastrite permane anche dopo la
guarigione dell’ulcera .La presenza di una gastrite è utile per distinguere un’ulcera peptica da una
gastrite acuta erosiva o da un’ulcera da stress poiché in queste ultime due condizioni la mucosa
circostante è generalmente normale.
FEGATO E VIE BILIARI
Fegato da shock.
Colecisti “a fragola” e colelitiasi.
PUNTO DA APPROFONDIRE:
Discutere i possibili rapporti fra colelitiasi ( quale tipo?) e questa forma di colecistite.
Definizione di colelitiasi: per colelitiasi si intende calcoli della colecisti la cui eziopatogenesi è
multifattoriale, nel senso che affinché si formino calcoli di colesterolo sono necessarie le seguenti
concomitanti condizioni:
1. Ipomobilità della colecisti (…) oppure ristagno di bile (calcolosi delle vie biliari extraepatiche
come coledoco o dotto cistico) che determina ristagno della bile con riassorbimento di acqua e
aumento della concentrazione di colesterolo che supera la capacità di solubilizzazione delle bile.
2. Ipersecrezione di muco che intrappola i cristalli facilitandone l’agglomerazione in calcoli.
3. Eventuale ipersecrezione di colesterolo: aumento del colesterolo ematico/alterati meccanismi di
biosintesi del colesterolo epatico.

parenchimale totale, lesioni del midollo spinale.

calcoli pigmentati formati da glicoproteine mucinose, sali di calcio della
bilirubina non coniugata (che aumenta in caso di infezione), colesterolo. Quelli neri
contengono poi carbonato di calcio e fosfato di calcio; quelli marroni sali calcici di palpitato
e di stearato. Sono sostenuti dal ristagno di bile che determina sovrainfezioni batteriche
che possono poi diffondere alla colecisti per via ascendente spt, ma anche per via
linfoematica. Tra gli agenti eziologici: E.Coli, Ascaris Lumbricoides, Stafilococchi,
Streptococchi, S. Tiphy, Opistorchis Sinensis (Asia).

-biliare con azione lesiva sulla mucosa
da parte del succo pancreatico che può refluire in presenza di ostruzione del coledoco.
Aspetto del calcolo di colesterolo: colore giallo pallido, rotondi/ovoidali, superficie duragranulare, possono essere numerosi, radiolucenti (radiopachi se presente 10% carbonato di
calcio).
Aspetto del calcolo pigmentato: possono essere neri (bile sterile, raramente >1,5cm, in genere
numerosi, fragili al tatto, contorni angolati, più freq radiopachi) o marroni (bile infetta, laminati e
morbidi, simili al sapone/grasso, radiolucenti).
Tipi di colecistite:
ACUTE:

proprie ulcere ricoperte di essudato fibrinoso e purulento ricco di detriti cellulari
 EMPIEMA: qualora la colecisti sia repleta di essudato purulento

tione, edema, infiltrato infiammatorio nella LP, ↑ secrezione
mucosa, erosioni

vere e proprie ulcere che si approfondano nelle tonache potendo portare nei casi più gravi
a perforazione
CRONICHE:

-ATROFICA: la mucosa è andata incontro ad atrofia e il t connettivo già
presente è divenuto sclerotico con conseguente assottigliamento della parete e infiltrato
infiammatorio cronico di linfociti, plasmacellule, eosinofili

ODUTTIVA: la mucosa è andata incontro ad atrofia, aumento del connettivo fibroso,
ipertrofia delle cellule muscolari liscie e infiltrato infiammatorio cronico di linfociti,
plasmacellule, eosinofili per cui la parete è ispessita

luppo dei normali seni di Rokitansky-Aschoff in modo che
sembrino strutture pseudoghiandolari. Si associa infiltrato infiammatorio cronico di linfociti,
plasmacellule, eosinofili.

Calcio
Colecistite a fragola (o colesterolosi della colecisti):
La colecisti a fragola è la rappresentazione macroscopica della colesterolosi della colecisti. . Il
meccanismo etiopatogenetico della colesterolosi colecistica sembra essere l’imbibizione della
mucosa da parte del colesterolo contenuto in una bile sovrasatura, data la frequente associazione tra
calcoli di colesterolo e colesterolosi colecistica.
Essa è caratterizzata da numerose e piccole chiazze giallognole della mucosa che ricordano gli
acheni delle fragole.
Istologicamente, le lesioni corrispondono ad accumulo di macrofagi voluminosi con citoplasma
schiumoso per l’elevato contenuto di colesterolo, in corrispondenza della tonaca propria della
mucosa. Queste cellule possono andare incontro a regressione e il colesterolo viene liberato e, sotto
forma di cristalli aghiformi, si accumula nella tonaca propria della mucosa generando una reazione
infiammatoria del tipo da corpo estraneo.
I calcoli puri di colesterolo sono solitari, grandi ( qualche cm di diametro), tondeggianti, gialli ed
originano in genere nella cistifellea. Leggeri,di consistenza dura, trasparenti ai raggi X. Solitamente
non migrano nei dotti e sono asintomatici. Tuttavia, se piccoli, possono localizzarsi a livello del
colletto ove occludono l’imbocco della colecisti, esercitando un’azione a valvola permettendo
l’ingresso della bile ma ostacolandone il deflusso. Più frequenti in soggetti, soprattutto donne,
ipercolesterolemici, obesi, diabetici. Inoltre il colesterolo, spesso, rappresenta il nucleo centrale di
calcoli combinati. Conseguenze e complicanze della colelitiasi sono calcolosi silente, idrope ,
ostruzioni al deflusso biliare.
Rapporto fra colelitiasi e colecisti a fragola: non è detto che se è presente colelitiasi si sviluppi
sempre colecisti a fragola e viceversa non è detto che se è presente un quadro di colecisti a fragola
vi sia anche colelitiasi. Condizione necessaria affinché si sviluppi la colecisti a fragola è la
sovrasaturazione in colesterolo della bile presente nella colecisti
APPROFONDIAMO ….
FEGATO DA SHOCK
.PANCREAS
Nulla di patologico da segnalare.
MILZA ED ORGANI EMOPOIETICI
Milza del peso di 80 gr da shock.
RENI ED APPARATO UROPOIETICO
Reni del peso di 190 gr di forma e consistenza conservate.
Esame istologico: nefropatia membranosa.
Vescica: nulla di patologico da segnalare.
APPARATO GENITALE
Utero della lunghezza di 7 cm di cui 2 cm a carico del collo. Nel canale cervicale lesione poliposa del
diametro di 1 cm aggettante nell’orifizio esterno.
Ovaie con cisti a contenuto limpido del diametro di 0,5 cm.
Esame istologico: polipo fibroghiandolare infiammato del canale cervicale, con metaplasia
pavimentosa superficiale e degli sbocchi ghiandolari. Follicoli cistici dell’ovaio.
PUNTI DA APPROFONDIRE:
1. Discutere il significato clinico dei polipi endocervicali.
2. Discutere il significato della metaplasia.
3. Chiarire la natura ed il significato clinico dei follicoli cistici.
1-POLIPI ENDOCERVICALI
Rappresentano una delle più frequenti condizioni di patologia neoformativa benigna dell’apparato
genitale femminile. I polipi cervicali possono avere origine dalla mucosa della portio vaginalis, dalla
zona di congiunzione fra l’epitelio squamoso della portio e quello cilindrico del canale cervicale o dal
canale cervicale ( più frequente nell’ultimo tratto).
Possono essere unici o multipli, peduncolati, raramente sessili. Le forme peduncolate si dispongono
a occupare il canale cervicale, che risulta dilatato, con l’estremità libera in basso.
Sebbene non siano di natura infiammatoria , molto sovente si associano ad una cervicite. Assai
frequenti: 1-2% nelle donne adulte..L’età di maggiore incidenza è fra i 40 e i 50 anni: più frequente si
tratta di pluripare. Sono più frequenti di quelli uterini
MACRO: la lunghezza del polipo è di solito molto limitata; alcuni sono appena visibili, altri
raggiungono i 2-3 cm, raramente più lunghi. Il colorito è rosso o rosso vinoso, liscio e lucente per
stratificazione di muco. A volte la superficie è ulcerata e sanguina facilmente.
MICRO: istologicamente il polipo ha un’architettura ghiandolare e papillare, è costituito da uno stroma
centrale di connettivo fibroso lasso e vascolare, la cui superficie è ricoperta da epitelio cilindrico
muciparo del tipo del canale cervicale con anfrattuosità che ne aumentano la superficie secernente.
Talora si determinano recessi cistici per ritenzione di secreto. Si possono , inoltre, riscontrare cripte o
pseudoghiandole cervicali e quasi sistematicamente nello stroma possono esserci segni di
congestione sanguigna e di infiammazione. L’epitelio di rivestimento può essere ulcerato e il secreto
può essere commisto con sangue e contenere granulociti neutrofili.
A seconda della prevalenza del tessuto fibroso, di quello ghiandolare, della componente vascolare o
di quella infiammatoria si parla di polipi cervicali: FIBROSI, ADENOMATOSI , FIBRO-VASCOLARI E
GRANULOMATOSI O FLOGISTICI .
ASPETTI CITOLOGICI: Allargamento nucleare, Ipercromasia, Nucleoli, Polimorfismo, Aspetti a
nido d’ape.
E’ frequente la sostituzione di tratti dell’epitelio cilindrico superficiale con epitelio squamoso
stratificato metaplastico, sia a carico dell’epitelio di rivestimento sia di quello ghiandolare. Questa
metaplasia epidermoidale non deve essere però considerata espressione di cancerizzazione che è
un’eventualità piuttosto eccezionale; ugualmente certe iperplasie adenomatose del polipo non
debbono farlo erroneamente ritenere un adenocarcinoma.
Nei rari casi in cui avviene effettivamente la degenerazione carcinomatosa del polipo si tratta di solito
di carcinoma squamoso. La degenerazione inizia per lo più alla superficie della formazione poliposa
mentre la zona basale conserva per qualche tempo un epitelio normale . Si può così, in questa fase,
ancora differenziare un polipo cancerizzato da un cancro primitivo cervicale di tipo vegetante, nel
quale tutta la struttura polipoide, compresa la base, è costituita da tessuto neoplastico. Ovviamente la
prognosi nel caso di polipo con inizio di cancerizzazione è migliore che nell’altra situazione. Sono
comunque segnalati casi di degenerazione maligna iniziata sicuramente alla base del polipo ed è
questo uno dei motivi per cui è consigliabile l’asportazione completa di queste formazioni.
PATOGENESI: molti fattori possono concorrere alla loro insorgenza: infiammazioni croniche,
iperestrogenismo,traumatismi,dislocazione di lembi di mucosa uterina dopo parti o interventi
chirurgici, menopausa. Il polipo cervicale si può associare ad altre condizioni di patologia
ginecologica ( fibroma, cisti ovariche…) vi stupisce che la signora con polipo abbia anche follicoli
cistici ovarici? Associati a infiammazione e forse all’ormonodipendenza, vanno facilmente incontro a
infezioni MA l’infezione non ne induce la comparsa.
SINTOMATOLOGIA: molto spesso inesistente, il polipo viene scoperto in occasione del periodico
esame citologico per la prevenzione del cancro cervicale o di una visita ginecologica.
Altre volte, soprattutto a causa della sua ricca vascolarizzazione e dei fatti ulcerativi che il polipo
subisce, si manifestano con perdita di muco abbondante, perdite ematiche specie dopo rapporti
sessuali, irrigazioni vaginali, ecc. in qualche caso è presente abbondante leucorrea.
In caso di torsione del peduncolo si può avere infarcimento emorragico con perdita di sangue.
EVOLUZIONE E IMPORTANZA CLINICA:
provocano perdite ematiche che inducono il sospetto di neoplasia (CIN I, II, III, altre).
i forma l’epitelio squamoso →si
hanno ulcerazioni e sanguinamento.
La metaplasia è una condizione precancerosa che, pur non essendo maligna, va trattata per evitare
l’evoluzione in una forma maligna o può essere sede di CIN e di lesioni rigenerative, anche
esuberanti.
DIAGNOSI
o Speculum
o PAP-TEST (o citologia cervicovaginale) è un esame citologico che indaga le alterazioni delle cellule
del collo dell'utero. Come si esegue? Prelievo di materiale esocervicale con una spatola + materiale
endocervicale con tamponcino di cotone + materiale vaginale. Il materiale è strisciato su un vetrino
Risultati? Le alterazioni determinate dal pap test sono classificate in base alle loro caratteristiche in
infiammatorie o riparative (metaplasia squamosa) o con lesioni SIL(squamous intraepitelial lesion) di
grado lieve (L) o severo(H). In caso di positività del PAP-test si esegue colposcopia, biopsia e ricerca
HPV.
o Colposcopia: si esegue con un apparecchio a visione binoculare, “colposcopio”, che permette di
ottenere un ingrandimento della mucosa del collo uterino 10-40 volte maggiore rispetto all’esame ad
occhio nudo. Si associa a questo esame il test di Schiller: esso utilizza la soluzione di Lugol, a base
di iodio, in quanto l’epitelio squamoso normale di una donna in età fertile si colora di bruno mogano a
contatto con lo iodio perché contiene glicogeno. Qualora durante la colposcopia venga evidenziata
un'area anomala, in genere contestualmente all'esame, viene effettuato un piccolo prelievo di tessuto
proveniente dalla superficie del collo dell'utero (biopsia cervicale) o dall'epitelio che riveste il canale
attraverso il quale l'utero si apre nella vagina (canale endocervicale).
o Test per la CT dovrebbe essere incluso nel percorso diagnostico di routine. Tale test può essere
effettuato mediante tecniche immunoenzimatiche (EIA), di immunofluorescenza diretta (DIFA), di
amplificazione genica (PCR), a fresco (inclusi intracitoplasmatici che conferiscono alla cellula un
caratteristico aspetto).
o Per quanto riguarda l’infezione da HPV, la diagnosi si basa su citologia, colposcopia, esame
istologico. Dato che la sola citologia ha una scarsissima sensibilità, oggi è conveniente affiancare il
test per la ricerca del DNA dell’HPV con le metodiche di tipizzazione basate sulla biologia molecolare
.TERAPIA: consiste nell’asportazione completa del polipo, asportazione che deve essere fatta
recidendo il peduncolo o enucleando la formazione sessile oppure semplicemente per torsione.
Insieme alla polipectomia cervicale è consigliabile, tanto più se si associano irregolarità mestruali o
perdite ematiche patologiche provenienti dall’interno dell’utero, eseguire anche un esame frazionato
della cavità uterina o un’isteroscopia con aspirato endometriale ed asportazione di eventuali altre
formazioni polpose all’interno dell’utero. Può infatti accadere che oltre al polipo che protrude
dall’orifizio uterino esterno, esistano anche altri polipi, ubicati più profondamente nel canale cervicale
o nell’endometrio. Alcuni polipi hanno tendenza a recidivare e certe pazienti vengono sottoposte più
volte, nel giro di qualche anno, a polipectomia. In questi casi, a parte la necessità di uno scrupoloso
controllo istologico delle formazioni asportate, occorre accertare che l’asportazione comprenda non la
sola parte superficiale o visibile del polipo, ma l’intero peduncolo fino alla sua base. Per evitare
queste recidive può essere anche consigliabile eseguire una diatermocoagulazione od una
criocoagulazione della zona ove il polipo era impiantato.
La resezione del peduncolo determina guarigione definitiva.
Raschiamento
contenuto e dell’eventuale rivestimento mucoso, mediante appositi strumenti. Il raschiamento è
spesso praticato come tecnica bioptica, cioè prelievo di materiale a scopo diagnostico.
2- METAPLASIA
La metaplasia è un processo mediante il quale l’epitelio cilindrico (ghiandolare) viene sostituito da
epitelio squamoso.
È una condizione precancerosa che, pur non essendo maligna, va trattata per evitare l’evoluzione
in una forma maligna.
o Evento parafisiologico nel senso che con il progredire dell’adolescenza la giunzione squamocolonnare migra in senso craniale verso il canale endocervicale per cui cellule ghiandolari vengono
sostituite o ricoperte dall’epitelio squamoso.
o Prolungata infiammazione
o Confezione CT/HPV.: la metaplasia squamosa immatura sulla zona dell’ectopia è associata
all’infezione da CT. Infatti infezioni persistenti da CT possono indurre metaplasia. Non è tuttavia
chiaro se le associazioni che si osservano fra malattie sessualmente trasmesse multiple e cancro
cervicale siano dovute ad una mancata diagnosi di esposizione all’HPV o se microrganismi non
collegati al papillomavirus rappresentino davvero cofattori eziologici significativi.
.
Neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN)
Le cellule neoplastiche dell’epitelio non hanno ancora superato la membrana basale che separa
l’epitelio stesso dallo stroma sottostante. Non può essere diagnosticato con la sola visita
ginecologica in quanto non presenta ancora aspetti macroscopici caratteristici, ma viene
sospettato a seguito dell’esame citologico o Pap test (test di Papanicolaou)al quale si deve
sottoporre periodicamente la donna anche in assenza di sintomi. Nelle donne con Pap test positivo
ulteriori controlli e prelievi bioptici permettono in un’alta % di casi di diagnosticare il tumore quando
è ancora limitato al CIN.
Cancro invasivo
Le cellule neoplastiche dell’epitelio hanno superato la membrana basale penetrando più o meno
profondamente nel connettivo e di conseguenza nei suoi linfatici e nei suoi vasi. È evidente
microscopicamente, con diffusione variabile da caso a caso, sovente caratterizzato dalla diffusione
alla vagina e ai tessuti paracervicali e dalla presenza di MTS ai linfonodi pelvici e più raramente a
quelli paraaortici.
Nella maggior parte dei casi interessa l’epitelio pavimentoso che diventa però squamoso.Si
distingue il tumore a fungo vegetante.Si tratta di un ispessimento nodulare di una massa a
cavolfiore che occupa l’ostio.Si distingue un tumore ulcerativo che si addentra nell’epitelio.E poi
meno frequente il tumore infiltrativo che invade lo stroma circostante.Questi tre generi di solito si
mescolano formando un tumore misto che invade retto e vescica.Le metastasi di solito interessano
polmoni, ossa e fegato.La stadiazione dipende dalla differenziazione cellulare.Si ha leucorrea
(perdite biancastre vaginali) per infiammazioni coesistenti
Fattori di rischio:
- precocità e intensità dei rapporti sessuali.
- Numero di parteners sessuali e e utilizzo di contraccettivi di barriera.
- Infezioni virali trasmissibili con i rapporti sessuali:
o HPV:i tipi 6 e 11 causano conditomi in regione vulvo-perineale e in vagina, meno
frequentemente sulla cervice uterina, ove è più frequente l’infezione da HPV 16, 18 e
31, ceppi dotati anche di un certo potere oncogeno e in particolare i 16 e 18 si ritrovano
nel 70% dei CIN 3 ( grado elevato) e nel 50% dei carcinomi cervicali invasivi, mentre i
tipi 6 e 11 si ritrovano in circa il 20% delle displasie non gravi (CIN1 e CIN2) e nel 10%
delle donne con epitelio metaplatico cervicale. HPV può provocare 3 tipi di lesioni
verrucose nella cervice uterina: verruca piana, verruca endofitica o invertita e il
condiloma acuminato. La zona più colpita è quella di transizione tra cilindrico
squamoso. Nel CIN si forma una anomalia intraepiteliale dovuta al Virus che blocca il
gene oncosoppressore p53 il gene Rb.Questo blocco però avviene in concomitanza a
delle concause, come ad esempio il fumare o una cattiva autogestione.Lo screening
citologico di Papanicolau individua una anomalia primitiva intraepiteliale.Si nota con il
passare del tempo un fenomeno displastico epiteliale lieve.Si forma una struttura piatta
denominata condiloma piatto (CIN1).La displasia tende ad aumentare, aumenta la non
differenziazione cellulare.Si perde la normale archittettura strutturale dell’epitelio, si ha
displasia moderata (CIN2).Successivamente si passa da displasia ad anaplasia con
l’interessamento di tutto l’epitelio e la formazione di un carcinoma in situ.In base alla
displasia quindi si distinguono CIN1,2,3 a gravità crescente.Il CIN1 ha buone possibilità
o
o
o
o
-
di regredire o di stabilizzarsi.Il CIN3 mostra invece buone possibilità di
progressione.Frequenti infatti alterazioni anaplastiche e quindi invasività
HSV2: nel 90% dei carcinomi cervicali intraepiteliali ed invasivi si reperiscono antigeni
specifici per l’HSV2, mentre la % di positività a livello dell’epitelio normale è solo del
2%.
Chlamidia trachomatis
Trichomonas
Taluni Mycoplasmi
Il Trattamento immunosoppressivo o chemioterapico determina più facilmente lo sviluppo di
atipie nelle cellule della cervice uterina, quindi maggiore tendenza a formare la neoplasia.
Il K del collo dell’utero ha più frequentemente inizio a livello del labbro anteriore della cervice:
- Nelle cellule subcilindriche dette anche cellule basali di riserva del canale cervicale attraverso il
formarsi di una metaplasma squamosa atipica nella zona di transizione
- Nelle cellule germinative o basali dell’epitelio pavimentoso stratificato o squamoso della portio
uterina.
Di solito la lesione insorge da una singola cellula.
Macroscopicamente il cancro cervicale può essere ulcerativo, vegetante o infiltrante;
istologicamente , nel 90% dei casi è un carcinoma squamoso, nel 5-10% è un adenocarcinoma
(che origina dalle cripte pseudoghiandolari del canale cervicale, dalle cellule producenti muco e
quindi è un cancro mucinoso) e nel 2% dei casi è un carcinoma a cellule indifferenziate.
3- FOLLICOLI CISTICI
Nell’ovaio possono svilupparsi delle cisti su base funzionale e possono insorgere tumori benigni e
maligni. Ciò significa che molte tumescenze ovariche non sono di natura neoplastica ma
dipendono da anomalie dell’ovulazione o della formazione del corpo luteo.. se non si ha la normale
deiscenza del follicolo può succedere che il follicolo continui a distendrsi per l’aumento progressivo
del suo liquor e si viene così a costituire una “ cisti follicolare”. Talora questo processo è più
generalizzato nel senso che l’ovulzione manca cronicamente e i follicoli che nei vari cicli non
hanno raggiunto la deiscenza formano tante piccole cisti e engono a configurare il quadro
dell’”ovaio policistico” al quale è associata una sindrome disendocrina. Anche anomalie nella
formazione del corpo luteo e nella luteolisi possono portare alla formazione di “cisti luteiniche”
all’interno dell’ovaio. Infine, particolari cisti ovariche di natura funzionale sono le “cisti tecoluteiniche”, solitamente dovute ad eccesso di stimolazione ormonale endogena durante lo stato
gravidico( gonadotropina corionica) od esogena(farmaci induttori dell’ovulazione) sulla gonade.
Le cisti follicolari sono cisti funzionali, da distensione, tipiche dell’età riproduttiva. Ogni tumescenza
ovarica in età postmenopausale e infantile deve essere sempre considerata neoplastica.
La cisti follicolar è dovuta alla sovradistensione del follicolo ooforo di Graaf o di un follicolo atresico
per l’accumulo di liquido nella cavità di questi organuli. L’aumento eccessivo del liquido follicolare
porta spesso alla scomparsa, per degenerazione, dell’ovocita e fa assumere al follicolo l’aspetto di
una cisti il cui diametro varia tra i 3-10 cm.. la cisti follicolare appare di colorito bianco-grigio con
liquido chiaro. Possono regredire spontaneamente così come possono persistere o ingrandirsi e
devono essere quindi asportate chirurgicamente perché provocano disturbi e possono amdare
incontro a complicanze.
Sintomatologia: non è caratteristica, talora asintomatica. Il sintomo più comune è il dolore,
localizzato in una o entrambe le fosse iliache e si manifesta con piccole coliche ricorrenti e diventa
intenso se la cisti subisce anche una parziale torsione del peduncolo fino ad avere un quadro di
addome acuto quando la torsione è completa. L’irregolarità del ciclo mestruale sono frequenti e si
manifestano sotto forma di polimenorrea, menometrorragie e ritardi mestruali. Più raramente le
cisti follicolari possono andare incontro a rottura spontaneamente o per l’eccessiva pressione
esercitata durante una visita ginecologica. Se la cisti è piccola, la rottura non ha di solito
conseguenze; ma in qualche raro caso può provocare un’emorragia endoperitoneale se vengono
interessati i piccoli vasi che irrorano la parete della tumescenza. Ne può conseguire shock e
anemia acuta con un quadro molto simile a quello che si verifica nella gravidanza extrauterina.
Diagnosi: visita ginecologica per via vaginale e/o rettale e confermata con l’ecotomografia che
dimostra una neoformazione uniloculare e ne precisa il diametro e la natura liquida, ipoecogena,
del contenuto. Con l’esplorazione si apprezza una tumescenza teso-elastica tondeggiante e
mobile. Ovviamente la diagnosi definitiva viene fatta con l’esame istologico.
Definizione: le cisti sono sacche piene di fluido distinte in:
o Cisti funzionale (forma più comune): è quella che spesso si forma durante il normale ciclo
mestruale. Ogni mese, le ovaie di una donna producono delle piccolissime cisti che trattengono gli
ovuli. Quando un ovulo è maturo, la sacca si rompe per farlo uscire e permettere l'eventuale
fecondazione. In seguito la sacca si dissolve.
o Cisti follicolari: sono quelle che derivano dalle funzionali in cui la sacca non si rompe per far
uscire l'ovulo e può continuare a crescere. Questo genere di cisti sparisce di solito da uno a
tre mesi dopo.
o Cisti luteiniche: derivano dalle follicolari se la sacca non si dissolve.
o Endometriomi: si formano nelle donne che hanno l'endometriosi, il tessuto che riveste l'utero
cresce fuori dall'organo. Il tessuto si può attaccare all'ovaio e creare un'escrescenza.
Adenoma o Cistadenoma: queste cisti si sviluppano dalle cellule della superficie esterna dell'ovaio.
Spesso sono piene di un liquido simile all'acqua o di un gel denso e appiccicoso.
o Cisti dermoidi: le cellule dell'ovaio sono capaci di far crescere peli, denti e altri tessuti che
diventano parte di una cisti ovarica.
o Ovaie policistiche (sindrome stein-leventhal): sono colpite ragazze giovani, subito dopo il
menarca. Le ovaie di solito sono di dimensione doppie e piene di follicoli cistici multipli subcorticali,
ipertrofiche ed iperplastiche. La corticale è vittima di un processo fibrotico massiccio stromale.
Caratteristica è la mancanza di corpi lutei. I follicoli cistici multipli producono esageratamente
estrogeni ed androgeni che determinano alti livelli di androgeni ed LH (ormone luteinizzante) e
bassi livelli di FSH (follicolo stimolante). Gli androgeni in surplus, veicolati ai tessuti adiposi
periferici, vengono trasformati in estroni (ormoni) che agiscono sull’ipotalamo inibendo la
produzione di FSH da parte dell’ipofisi.
Sintomi: oligomenorrea (scarse o nessuna mestruazione), irsutismo e infertilità. Le cause ancora
sono sconosciute.
sere asintomatiche o dare dolore in fossa iliaca (perché esercitano
pressione sull'ovaio); possono andare incontro a rottura e causare emorragie intrapelviche. Altri
sintomi: problemi a espellere urina, dolore durante i rapporti sessuali, aumento di peso, cicli
mestruali dolorosi o sanguinamento anormale, nausea o vomiti, acne e irsutismo
parete sottile
cellule della granulosa o da cellule della teca esterna con ampio citoplasma (cisti luteiniche).
o Pillola anticoncezionale: per interrompere l'ovulazione e diminuire le possibilità di formare nuove
cisti.
o Chirurgia
Cisti follicolari e luteiniche
Ø
Così frequenti che sono quasi fisiologiche..Colpiti sono follicoli non scoppiati o anomali.Ci
troviamo subito sotto la sierosa Sono ripieni di un liquido sieroso che determina il loro volume
Sono tapezzate da cellule della granulosa o da cellule luteiniche Occasionalmente si rompono
determinando emorragie intrapelviche
Ø
Ovaie policistiche (sindrome stein-leventhal)
Ø
Colpite sono ragazze giovani subito dopo il menarca (prima mestruazione). Follicoli cistici
multipli ovarici producono esageratamente estrogeni, ma soprattutto androgeni. Le ovaie di solito
sono di dimensione doppie e piene di follicoli cistici subcorticali ipertrofiche ed iperplastiche. La
corticale è vittima di un processo fibrotico massiccio stromale. Caratteristica è la mancanza di corpi
lutei. Quindi si tratta di un problema endocrinologico. Si hanno infatti alti livelli di androgeni ed LH
(ormone luteinizzante) e bassi livelli di FSH (follicolo stimolante). L’androgeni prodotti in surplus
veicolati ai tessuti adiposi periferici vengono trasformati in estroni (ormoni) . Questi estroni
agiscono sull’ipotalamo inibendo la produzione di FSH da parte dell’ipofisi. Determinano
oligomenorrea (scarse o nessuna mestruazione). Determinano anche irsutismo e infertilità. Le
cause ancora sono sconosciute
Ø
EPICRISI
CAUSA INIZIALE: GN MEMBRANOSA IN TERAPIA CON STEROIDI
CAUSA INTERMEDIA: ULCERE GASTRICHE ACUTE IATROGENE CON EMATEMESI
CAUSA FINALE: SOMMERSIONE INTERNA E SHOCK EMORRAGICO
ALTRI STATI MORBOSI RILEVANTI:
 CALCIFICAZIONE DELL’ANNULUS MITRALICO
 COLECISTITE A FRAGOLA
 POLIPO CERVICALE FIBROGHIANDOLARE
 FOLLICOLI CISTICI
Tumori della cervice