I Disturbi Comportamentali e Psichici nella Demenza
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Aspetti Epidemiologici dell’Alzheimer La malattia di Alzheimer ha una prevalenza che va dallo 0.2% al 3% nei soggetti con meno di 75 anni e dal 7.1% al 47.3% in soggetti con più di 85 anni In Italia ha una prevalenza dell’8.4% nei soggetti con più di 65 anni (ILSA, Neurology, 1999) Nel mondo vi sono 17-25 milioni di pazienti affetti da tale malattia Nei paesi occidentali l’Alzheimer rappresenta la quarta causa di morte, dopo le cardiopatie, i tumori e le malattie cerebrovascolari La malattia di Alzheimer costituisce la terza malattia, in termini di costi economici, dopo le cardiopatie e le neoplasie Fattori di Rischio Possibili Definiti Età Familiarità (EO, LO) Sindrome di Down Bassa scolarità Fattori ambientali Storia di depressione Diabete Precedenti traumi cranici Iperomocisteinemia Segni Istopatologici caratteristici della Malattia di Alzheimer Normale AD Atrofia Cerebrale Placche senili Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996 Grovigli Neurofibrillari Criteri del DSM-IV per la diagnosi di malattia di Alzheimer A. Sviluppo di deficit cognitivi multipli, manifestati da entrambe le condizioni seguenti: 1) Deficit della memoria 2) Una (o più) delle seguenti alterazioni cognitive: a) afasia b) aprassia c) agnosia d) disturbo delle funzioni esecutive Markers biologici? B. Ciascuno dei deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 causa una compromissione significativa del funzionamento sociale e lavorativo. C. Il decorso è caratterizzato da insorgenza graduale e declino continuo delle facoltà cognitive. BPSD E MALATTIA DI ALZHEIMER Il primo sintomo importante della malattia….era la forte gelosia nei confronti di suo marito….la convinzione che la gente la voleva uccidere…. ha cominciato a urlare….certe volte è totalmente delirante, trascina in giro la biancheria del suo letto….e sembra essere in preda di allucinazioni uditive A. Alzheimer, 1907 Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) Definizione: Alterazioni della percezione, del contenuto del pensiero, dell’umore o del comportamento, che si osservano frequentemente in pazienti con demenza IPA Consensus Conference, 1996 La demenza intesa come sindrome Amnesia Aspetti neuropsicologici (cognitivi) Afasia Agnosia Aprassia Sintomi neuropsichiatrici (non cognitivi; BPSD) Disturbi comportamentali Sintomi psicologici / psichiatrici Attività della vita quotidiana Bernabei R et al., 2002 Basi neurobiologiche della malattia di Alzheimer L‟ipotesi della Cascata Amiloidea APP APP mutazioni PS mutazioni Overproduzione di Ab 1-42 Disfunzione sinaptica precoce Formazione degli Oligomeri di Ab 1-42 placche Morte Grovigli neuronale neurofibrillari AD tissue (Pike et al., Neuroreport 1992) Comparsa di deficit cognitivi Nuove prospettive per l’immunoterapia Second annual Drug Discovery for Neurodegeneration Meeting Washington 2008 Immunoterapia passiva: - Evidenze in fase preclinica: 3D6 e 12A11 anticorpi diretti contro la regione NH-terminale delle forme oligomeriche di Aβ 1-42 (e non contro la regione centrale del peptide), promuovono la clearance delle placche amiloidi e il miglioramento delle funzioni cognitive nei modelli animali di AD effetti sull’amiloidosi vascolare - Evidenze in fase clinica: Bapineuzumab (fase II-III): efficace negli ε4 negatives Il Sistema Colinergico e l’Alzheimer Alterazioni del Nucleo Basale nell’Alzheimer Acetil CoA Neurone + presinaptico Colina ChA T Glia Colina BuChE ACh Vallo sinaptico Neurone postsinaptico ACh AChE BuChE Colina + Acetato AChE Recettore colinergico Vie colinergiche e funzioni dei circuiti colinergici: I sintomi cognitivi dell’AD Corteccia frontale: pensiero astratto, personalità Corteccia parietale: organizzazione del linguaggio Corteccia occipitale: visione Ippocampo: memoria, apprendimento Commonly used inhibitors in AD H3 C O N H3 CO H3 CO . N C H2 C H2 Donepezil HO Mechanism: AChE-I Inhibition: reversible Selectivity: G4>>G1 O OC H 3 Galantamine C H3 CH3 H3 C N C H3 Mechanism: AChE-I Inhibition: reversible Selectivity: G4>>G1 N O C H3 O Rivastigmine Mechanism: AChE-I/BuChE-I Inhibition: very slowly reversible Selectivity: G1>G4 BuChE ACTIVITY INCREASES IN THE AD BRAIN, COMPARED WITH HEALTHY CONTROLS BuChE staining in the temporal cortex of a 71 year-old patient with AD. BuChE is found in plaques (), tangles ( ), dystrophic neurites ( ), and glia () BuChE staining in an 89 year-old non-demented individual. BuChE staining is limited to the glia () Guillozet et al, Ann Neurol 1997;42:909–18 Memantina Memantine concentration (M) 2 Receptor 1 Receptor -4 10 Kainate Receptor D2 Receptor AMPA Receptor DA/5HT Transporter • Antagonista non competitivo dei recettori NMDA 5HT3 Receptor Sigma1 Binding site -5 Nicotinic ACh Receptor 5HT1 Receptor -6 NMDA Receptor 10 10 Therapeutic 11/01/2010 concentration JK 15 Kornhuber et al (1994) Ca2+ Basi neurobiologiche dei deficit cognitivi nella demenza Neurodegenerazione Compromissione dei processi di plasticità sinaptica Il glutammato nella malattia di Alzheimer • Nella malattia di Alzheimer è stata osservata una iperattività a livello delle sinapsi glutammatergiche con attivazione tonica dei recettori NMDA Morte neuronale e neurodegenerazione Basi neurobiologiche dei deficit cognitivi nella demenza Neurodegenerazione Compromissione dei processi di plasticità sinaptica The signal-to-noise hypothesis of learning learning rest Ca Ca2+ signal detected Glutamate Magnesium signal noise noise noise Danysz and Parsons, 1999 An increased basal level of glutamate induces “noise” at the glutamatergic synapse preventing LTP. Condizioni normali Alzheimer Ca2+ level Depolarizzazione •Il notevole aumento dei livelli intracellulari di Ca2+ compromette i processi di LTP e può indurre morte neuronale An increased basal level of glutamate induce “noise” at the glutamatergic synapse. Normal conditions Alzheimer Alzheimer + memantine Alzheimer + MK-801 Meccanismo d’azione della memantina Resting condition Energy deprivation Synaptic activity Mg2+ Physiological Mg2+ block -70mV -50mV -20mV Memantine Moderate-affinity antagonist memantine MK-801 High-affinity antagonists PCP, MK-801 BPSD Clusters „Aggressività‟ „Agitazione psicomotoria‟ Resistenza aggressiva Aggressività fisica Aggressività verbale „Apatia‟ Ritiro Perdita di interessi Demotivazione Tristezza Lamentosità Disperazione Bassa autostima Ansia Colpa Affaccendamento Vagabondaggio Pedinamento Irrequietezza Azioni stereotipate Vestirsi/svestirsi Turbe del sonno Allucinazioni Deliri Misidentificazioni „Psicosi‟ „Depressione‟ McShane R. Int Psychogeriatr 2000 Neurolettici Antipsicotici atipici Benzodiazepine Agitazione Psicosi Antidepressivi Beta-bloccanti ? SSRI Stabilizzatori dell‟umore RISPERIDONE dosaggio 0.5 - 2 mg/die OLANZAPINA “Lo stato attuale” QUETIAPINA dosaggio 50 - 200 mg/die dosaggio 2.5 – 7.5 mg/die Alexopoulos et al., J Clin Psychiatry 2004
