ONCOLOGIA MEDICA Terapia medica Radioterapia

ONCOLOGIA MEDICA
Terapia medica
Radioterapia
Tipi di terapia medica
Chemioterapia
Ormonoterapia
Immunoterapia
Terapie biologiche e molecolari
(“targeted therapy”)
Terapie di supporto e palliative
(+ varie procedure)
Fotografia
al microscopio elettronico
di una cellula in mitosi
Principi di chemioterapia
La chemioterapia consiste nell’utilizzo di farmaci di
tipo antiproliferativo, attivi sulla riproduzione
cellulare con vari meccanismi.
Nasce nel 1943, con la somministrazione di
mecloretamina (mostarda azotata) in pazienti con
linfoma
Monochemioterapia
Polichemioterapia (dal 1970):
Sinergismo terapeutico
Ritardare la comparsa di cloni resistenti
Possibile aumento di tossicità
Principi di chemioterapia
La chemioterapia può essere considerata selettiva per le cellule
tumorali rispetto alle sane solo quando può sfruttare la
differente frazione di crescita di due popolazioni cellulari: se la
percentuale di cellule tumorali che si replicano è maggiore delle
cellule sane, esse quindi sono più suscettibili
“Cell Kill hypothesis”:
una determinata dose di farmaco uccide una frazione di
cellule e non un numero fisso
nell’intervallo tra le dosi (cicli) le cellule riprendono a
crescere
Principio della “dose-intensity”:
dose nell’unità di tempo
Ottimizzazione del trattamento: massimo dosaggio tollerato:
la riduzione della dose o l’aumento dell’intervallo tra le
somministrazioni (cicli) riduce il risultato
Principi di chemioterapia
PRIMARIA (neo-adiuvante)
prima dell’intervento chirurgico
per ridurre la lesione primitiva
PRECAUZIONALE (adiuvante)
dopo l’intervento chirurgico
per distruggere le micrometastasi
PALLIATIVA
per la malattia avanzata metastatica
Principi di chemioterapia
INFUSIONE SISTEMICA
DA VIA VENOSA PERIFERICA
DA ACCESSO VENOSO CENTRALE
INFUSIONE LOCOREGIONALE
INTRA-ARTERIOSA
INTRACAVITARIA:
INTRATECALE
INTRAPERITONEALE
INFUSIONE CONTINUA
DA 24 ORE A 14 GIORNI
OLTRE 14 GIORNI: CONTINUA PROTRATTA
CRONOMODULATA
CONCOMITANTE A RADIOTERAPIA
AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO
DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE
Efficacia globale
Possibilità guarigione
x malattia avanzata
Aumento
sopravvivenza
Efficacia come
terapia primaria
( + o – RT)
T. mammella
L. Linfoblastica A.
T. mammella
L. Mieloblastica A.
T. polmonare
Osteosarcoma
L. Mieloide C.
T. colonretto
T. laringe
M. di Hodgkin
Linfomi
T. esofago
T. testicolo
T. testicolo
T. vescica
Sarcoma di Ewing
T. capocollo
T. ano
Coriocarcinoma
Alcuni tumori SNC
T. cervice
Linfomi NH
T. esofago
Controindicazioni generali
al trattamento
Paziente moribondo o con “performance status” <30
Grave riduzione dell’attività del midollo osseo
(G.B.<1000,
PLTS<75.000)
Processo infettivo grave in atto
Gravidanza
Recentissimo importante intervento chirurgico
Paziente con disturbi psichiatrici non controllati
Paziente non informato o che non dà il consenso
Grave tossicità sistemica da terapie precedenti
Mancanza di diagnosi certa (non sempre)
Performance status
(scale ECOG e Karnofsky)
Karnofsky
Normale, non evidenza di malattia
Normale attività, modesti segni di
malattia
ECOG
100
90
0
Attività senza limitazioni
Attività normale con sforzo
Inabile al lavoro, accudisce se stesso
80
70
1
Attività fisica impegnativa limitata,
ma in grado di camminare e di
effettuare lavoro leggero
Richiede occasionalmente assistenza
Richiede considerevole assistenza e cure
60
50
2
In grado di accudire se stesso e
camminare, ma non può lavorare;
letto o poltrona <50% ore diurne
Speciali cure a assistenza
Ospedalizzazione indicata
40
30
3
Accudisce a sé in modo limitato; letto
o poltrona >50% ore diurne
Ospedalizzazione necessaria, attivo
supporto
Moribondo
20
10
4
Completamente inabile, non in grado
di accudire a sé; sempre a letto
0
5
Morto
Morto
Farmacoresistenza
Riduzione delle concentrazioni cellulari per
alterazione della penetrazione
del farmaco nella cellula
Aumentato catabolismo
Utilizzo di vie metaboliche alternative
a quelle alterate dal farmaco
Resistenza pleiotropica (a vari farmaci):
MDR (multidrug resistance – p170)
Scopo della terapia di associazione
(polichemioterapia)
AUMENTO DELL’ EFFICACIA
ATTIVITA’
Differenti meccanismi d’azione
Differenti meccanismi di resistenza
SICUREZZA
Accettabili effetti collaterali
Effetti collaterali principali - tossicità
Mucosite
Alopecia
Fibrosi polmonare
Nausea/vomito
Diarrea
Cistite
Sterilità
Mialgia
Neuropatia
Cardiotossicità
Reazione locale
Insufficienza
renale
Mielotossicità
Flebite
Ormonoterapia
L’ormonoterapia è la sommistrazione di sostanze
che interferiscono con la regolazione ormonale delle
cellule (neoplastiche) a livello della produzione dell’ormone
o della sua azione a livello periferico
sull’organo bersaglio
Si effettua nei pazienti con neoplasie “ormonodipendenti”
(presenza di recettori ormonali per ormoni steroidei):
MAMMELLA
PROSTATA
ENDOMETRIO
Meccanismo d’azione:
modulare l’attività degli ormoni a livello del recettore
nucleare o citoplasmatico e indurre di conseguenza
modificazioni nella sintesi di mRNA, proteine e nel
funzionamento e crescita cellula
reridurre in modo significativo la produzione di ormoni
Interazioni ormone-recettore
ORGANISMO
SUPERFICIE
CITOPLASMA
NUCLEO (DNA)
CELLULARE
Ormoni circolanti
Recettori
Trasduttori di segnale
Fattori trascrizionali
Ormonoterapia
Additiva:
estrogeni, progestinici, androgeni
Ablativa:
ovariectomia, orchiectomia
Competitiva:
Antiestrogeni (Tamoxifen), antiandrogeni (Bicalutamide)
Inibente
inibitori dell’Aromatasi, LH-RH Kiang
analoghi
DT. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;88-90.
LH-RH=luteinizing hormone-releasing hormone
Altre modalità terapeutiche
Citochine“Biological response Modifiers” (BRM) :
Interleuchina-2, Interferoni
Agenti immunomodulanti:
BCG (Bacillo di Calmette-Guérin)
Terapia immunitaria:
Vaccini contro antigrni cellulari specifici
Trapianto mini-allogenico
Altra ormonoterapia
Analoghi della somatostatina (Octreotide, Lanreotide)
Altre modalità terapeutiche
Terapie biologiche a bersaglio molecolare
(targeted therapies) :
Anticorpi monoclonali (-AB)
Contro geni mutati specifici
TRASTUZUMAB (HERCEPTIN) - MAMMELLA
RITUXIMAB (MABTHERA) LINFOMI
Contro fattori di crescita
CETUXIMAB (ERBITUX) – Epidermal Growth Factor
BEVACIZUMAB (AVASTIN) – Vessel Endothelial Growth
Factor
Altre modalità terapeutiche
Terapie biologiche a bersaglio molecolare
(targeted therapies) :
Inibitori di enzimi (tirosin kinasi) (-IB)
IMATINIB (GLIVEC) – LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA, G.I.S.T.
ERLOTINIB (TARCEVA) – K BRONCHIALE NON A PICCOLE CELLULE
GEFITINB (IRESSA) – POLMONE, TESTA E COLLO
BORTEZOMIB (VELCADE) – MIELOMA
Inibitori di fattori di crescita neo-angiogenetici
(Vessel Endothelial Growth Factor)
SUNITINIB (SUTENT) – CARCINOMA RENALE – G.I.S.T.
SORAFENIB (NEXAVAR) – CARCINOMA RENALE – G.I.S.T.
Altre modalità terapeutiche
Fattori di crescita (CSF)
Prodotti normalmente da fagociti,
cellule endoteliali, fibroblasti, neutrofili
Agiscono stimolando la produzione
da parte del midollo di leucociti
neutrofili
Correggono e contrastano la neutropenia e
riducono le infezioni nei pazienti curati con
chemioterapia molto mielotossica
Baar J, et al. Current Cancer Therapeutics. 1998;71-72.
Criteri di valutazione
della risposta clinica (RECIST)
Risposta (remissione) completa (RC)
regressione completa di tutti i segni e
sintomi per almeno 1 mese
Risposta (remissione) parziale (RP)
regressione ≥ 30%
Miglioramento obiettivo (MO) –
Stazionarietà (NC/S)
regressione del <30%, progressione <20%
Progressione
aumento > 20% di lesioni note o comparsa di
nuove lesioni
Parametri di valutazione dei
trattamenti in oncologia
“Patient Outcomes”
SOPRAVVIVENZA
QUALITA’ DI VITA
“Cancer Outcomes”
TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE
ATTIVITA’ ANTITUMORALE GLOBALE
Tossicità
Costi
(Outcome = esito, risultato, conseguenza)
Definizioni di sopravvivenza
Sopravvivenza globale (OS)
diagnosi (inizio trattamento)
exitus
Sopravvivenza libera da malattia (DFS)
o libera da progressione (PFS)
diagnosi (inizio trattamento)
prima
recidiva o prima progressione di malattia
Principi di radioterapia
Cosa è la
radioterapia ?
*
È l’impiego delle
RADIAZIONI
IONIZZANTI*
nella TERAPIA
contro le NEOPLASIE
-Fotoniche (raggi X e gamma)
-Corpuscolari (elettroni veloci, raggi beta)
La RADIOTERAPIA
può essere:
PRE OPERATORIA (sul volume neoplastico)
POST OPERATORIA (sul volume a rischio)
RADICALE ESCLUSIVA
(sul volume neoplastico + volume a rischio)
PALLIATIVA
(sul volume neoplastico o una sua parte)
DISTRIBUZIONE IDEALE DELLA DOSE
DOSE
100 %
0 %
VOLUME BERSAGLIO
Frazionamento della dose
per cercare di aumentare la
radiosensibilità delle neoplasie e diminuire
quella dei tessuti sani, usualmente si
attua un processo di frazionamento della
dose, nel senso che la terapia non
avviene in una seduta, ma in più sedute
il numero di sedute e la dose per ogni
seduta dipendono dal tipo di neoplasia
Frazionamento della dose
E’ conveniente frazionare la dose perché
la radiosensibilità delle cellule dipende anche
dalla fase della vita in cui si trovano quando
vengono irradiate; ogni cellula si trova, al
momento dell’irradiazione, in una fase diversa,
per cui se si irradia in tempi diversi il tessuto
neoplastico, c’è maggiore probabilità di colpire
più cellule nella loro fase di maggiore
radiosensibilità
tra una seduta e l’altra le cellule possono
recuperare, ma recuperano più facilmente e
velocemente le cellule dei tessuti sani
circostanti, rispetto a quelle malate, perché
meglio ossigenate
Gestione del paziente - Radioterapia
Radioterapia esterna
Plesioroentgenterapia
Acceleratore lineare (LINAC)
Radioterapia intraoperatoria (IORT)
stereotassica (GAMMAKNIFE)
conformazionale
Brachiterapia:
endocavitaria
interstiziale
Hellman S. Cancer: Principles & Practice of Oncology
6th ed. 2001;265-288.
METODICHE DI IRRADIAZIONE
1- TELERADIOTERAPIA
sorgenti esterne all’organismo
2-BRACHITERAPIA
(INTERSTIZIALE)
sorgenti infisse nell’organismo
(ENDOCAVITARIA)
sorgenti inserite in cavità corporee
Radiofarmaco introdotto per
INGESTIONE o INIEZIONE
3-MEDICINA NUCLEARE
STAND: produzione di microonde
GUIDA ACCELERANTE
TESTATA
GANTRY
ACCELERATORE LINEARE
isocentro
LETTINO PORTAPAZIENTE
Paziente che deve
essere sottoposto
a radioterapia
con fasci esterni
“Simulazione” del trattamento
TC per localizzare
per verificare la posizione
la zona neoplastica
del paziente rispetto
al fascio di trattamento
Simulatore
IRRADIAZIONE con
l’ACCELERATORE
LINEARE
Nuova simulazione
in base al
piano di trattamento
Realizzazione del
PIANO DI
TRATTAMENTO
REALIZZAZIONE DI UN PIANO DI TRATTAMENTO
1) sono inserite
le immagini TC
Sistema
computerizzato
2) il radioterapista
dedicato
disegna il volume
da irradiare
e indica la dose
da erogare
3) il fisico
decide:
• tipo di radiazione
• energia
• numero, direzione, dimensioni campi
computer connesso
all’acceleratore
il tecnico
imposta:
decisi
• tipo di radiazione
dal
• energia
fisico
• numero, direzione, dimensioni campi
• eventuali modificatori del fascio
• tempi calcolati dal sistema computerizzato
il paziente
viene irradiato