3 Marconato Principi di farmacoterapia onco

PRINCIPI DI FARMACOTERAPIA ONCOLOGICA
Laura Marconato, DVM, Dipl ECVIM-CA (Oncology)
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Per ottenere massima attività antitumorale, è necessario utilizzare più farmaci in
strategie combinate (somministrazione di più chemioterapici contemporaneamente) o
sequenziali (somministrazione alternata di diversi agenti).
È ormai ampiamente documentato che tumori avanzati non possono essere curati con
agenti chemioterapici singoli. Infatti, anche se inizialmente chemiosensibili,
l’eterogeneità molecolare dei tumori garantisce proliferazione secondaria di cellule
chemioresistenti. La combinazione di chemioterapici è pertanto più efficace.
Alcuni tra i principali principi guida formulati per combinare tra loro diversi
chemioterapici sono:
1. Includere chemioterapici di provata efficacia sul tumore.
2. Includere chemioterapici che agiscano con diversi meccanismi, per ottenere
effetto additivo o sinergico e prevenire reattività crociata.
3. Includere chemioterapici che abbiano differente tossicità dose-limitante, per
poter utilizzare per ogni farmaco la piena dose terapeutica senza produrre danno
cumulativo a carico di un singolo organo.
Intensità di dose, densità di dose
Per intensità di dose ci si riferisce alla quantità di farmaco somministrato in un lasso di
tempo definito. L’approccio dose-intenso si prefigge di somministrare il
chemioterapico alla dose massima tollerata, innalzando la dose per ciclo senza
aumentare l’intervallo inter-somministrazione (dose escalation), oppure abbreviando
l’intervallo inter-somministrazione (densità di dose), oppure combinando queste due
strategie.
Il razionale di intensità di dose si basa sul credo che alcuni agenti chemioterapici hanno
una curva dose-risposta ripida, ovvero che all’aumentare della dose somministrata si
osserva anche una maggiore risposta antitumorale. Questo concetto può essere
applicato a tumori chemiosensibili che esibiscono elevata frazione di accrescimento,
come ad esempio linfomi e leucemie durante le fasi iniziali di crescita, ma non a tumori
solidi, tipicamente eterogenei e con bassa percentuale di cellule in attività proliferante.
Il limite maggiore di regimi dose-intensi è rappresentato da tossicità a carico di tessuti
sani rapidamente proliferanti, come midollo osseo e tratto gastroenterico.
Per densità di dose s’intende la quantità di chemioterapico somministrata in un lasso di
tempo variabile, e si basa sulla somministrazione di farmaci ad intervalli ravvicinati.
Scopo dei regimi dose-densi è di somministrare farmaci il più frequentemente possibile,
per distruggere malattia minima residua ed evitare l’emergenza di cloni chemioresistenti.
Terapia multimodale
L’approccio terapeutico moderno al cancro prevede spesso trattamenti multimodali, in
altre parole chirurgia e radioterapia per il controllo locale, e chemioterapia per il
trattamento di malattia metastatica. I cosiddetti protocolli di associazione combinano
diverse strategie terapeutiche nel tentativo di ottenere sinergie ed effetti di
potenziamento, per migliorare in ultimo la prognosi dei pazienti oncologici.
Nel tempo sono state proposte molteplici associazioni, sia per quanto riguarda la
strategia terapeutica (combinazioni tra chirurgia, radioterapia, chemioterapia), sia la
cronologia di applicazione (trattamento neoadiuvante o adiuvante).
Scopi principali di chemioterapia neoadiuvante sono: ridurre le dimensioni del tumore
primitivo, per renderlo aggredibile alla chirurgia, e bersagliare foci micrometastatici
sistemici clinicamente occulti, tipicamente molto sensibili all’azione farmacologica. È
anche possibile individuare i pazienti che rispondono al trattamento e che possono
essere sottoposti a chemioterapia adiuvante in seguito ad asportazione chirurgica del
tumore, utilizzando il tumore come marker biologico di risposta a farmaco
somministrato. Una scarsa risposta a chemioterapia identifica invece quei pazienti per i
quali è necessario valutare seriamente approcci terapeutici alternativi.
Dopo asportazione chirurgica di un tumore, il volume che resta (malattia minima
residua, sia locale sia sistemica) può essere bersagliato con chemioterapia adiuvante. Le
cellule residue presentano, infatti, elevata frazione di accrescimento e sono pertanto
sensibili al trattamento chemioterapico, che sarebbe così in grado di eliminare
micrometastasi clinicamente occulte. Non devono inoltre essere affrontati i problemi
tipici di tumor burden elevato, tra cui ridotto apporto vascolare, ipossia, eterogeneità
neoplastica, emergenza di cloni chemioresistenti.
L’associazione terapeutica radioterapia locale- chemioterapia sistemica è volta ad
ottenere maggiore attività antitumorale (ampliare indice terapeutico), sia su tumore
primitivo, sia su micrometastasi sistemiche. Infatti, sebbene il controllo loco-regionale
del tumore sia della massima importanza per prolungare intervallo libero, la presenza di
micrometastasi compromette la riuscita del trattamento chirurgico/ radioterapico.
Combinando le due modalità, si bersagliano volumi neoplastici differenti e si
diminuisce la dose sia di chemioterapia sia di radioterapia, riducendo notevolmente la
tossicità secondaria a ciascun trattamento.
Referenze bibliografiche selezionate:
The Chemotherapy Source Book, 3rd edition (2001): by Michael C., Md. Perry
(Editor). By Lippincott Williams & Wilkins Publishers
Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice, 2nd edition
(1996): by Bruce A. Chabner, Dan L. Longo (Editors). By Lippincott Williams &
Wilkins Publishers
The Basic Science of Oncology, 4th edition (2005): by Ian F Tannock, Richard P. Hill,
Robert G. Bristow, Lea Harrington (Editors) U.S.A: McGraw Hill.
The Biology of Cancer (2006): by Robert A Weinberg (Editor). By CRC Press Taylor
& Francis Group