alogenuri: sostituzione nucleofila

Chimica Organica
Informazione Scientifica sul Farmaco
Capitolo 7
Composti organici alogenati
Organic Chemistry, 5th Edition
L. G. Wade, Jr.
Introduzione
I composti organici alogenati sono importanti
per vari motivi:
- versatili reagenti
- solventi
- insetticidi
- farmaci
- altro
antipsicotico
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Classi di alogenuri
• Alchilici: l’alogeno, X, è direttamente legato ad un
carbonio sp3.
• Vinilici: X è legato ad un carbonio sp2 di un alchene.
• Arilici: X è legato ad un carbonio sp2 di un anello
arimatico. Esempi:
H H
H
H C C Br
H H
alchilico
I
H
C
C
H
Cl
vinilico
arilico
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Classi di alogenuri alchilici
•
•
•
•
Alogenuri metilici: CH3X
Primari: CH3CH2X.
Secondari: (CH3)2CHX..
Terziari: (CH3)3CX.
Br
Br
CH3CH
CH3
Br
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Dialogenuri
• Geminali: due alogeni legati allo stesso carbonio
• Vicinali: due alogeni legati a due carboni adiacenti.
H
H
H
C
C
H
Br
H H
Br
Dialogenuro geminale
H C C Br
Br H
Dialogenuro vicinale
5
Nomenclatura IUPAC
• Sono identificati come alogenoalcani, il nome è quello
dell’alcano, l’alogeno è un sostituente.
CH3
CH CH2CH3
Cl
2-clorobutano
CH2CH2Br
CH3(CH2)2CH(CH2)2CH3
4-(2-bromoetil)eptano
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Nomi comuni e sistematici
• CH2Cl2 metilene cloruro.
• CHCl3 cloroformio.
• CCl4 tetracloruro di carbonio.
Nomi sistematici
• Sono chiamati alogenuri alchilici.
• Sono ancora usati per i gruppi alchilici piccoli.
CH3
CH CH2CH3
Cl
cloruro di sec-butile
(2-clorobutano)
(CH3)3CBr
bromuro di terz-Butile
2-bromo-2-metilpropano
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Usi degli alogenuri alchilici
• Solventi – sgrassatura e pulizia a secco
• Anestetici: Alotano è CF3CHClBr
 CHCl3 usato originariamente (tossico e cancerogeno)
• Freon, clorofluorocarburi o CFC
 Freon 12, CF2Cl2, ora rimpiazzato con Freon 22,
CF2CHCl, meno dannoso per lo strato dell’ozono.
• Pesticidi - DDT (ora proibito).
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Polarità degli alogenuri
•
m = 4.8 x d x d, d = carica (proporzionale a DEN); d =
distanza (lunghezza di legame) in Angstroms.
• Elettronegatività: F > Cl > Br > I
• Lunghezza di legame: C-F < C-Cl < C-Br < C-I
• Momento dipolare:
C-Cl > C-F > C-Br > C-I
1.56 D 1.51 D 1.48 D 1.29 D
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Proprietà fisiche
Punti di ebollizione
•
Maggiori sono le forze intermolecolare, maggiore è il b.p.
 Attrazione dipolo-dipolo non molto diversa tra i vari alogenuri
 Interazioni di Van der Waals maggiori tra gli atomi più grandi
•
Masse maggiori = b.p maggiori.
•
La forma sferica diminuisce il b.p.
(CH3)3CBr
CH3(CH2)3Br
73C
102C
Densità
•
•
Fluoruri e cloruri meno densi dell’acqua.
Dicloruri, bromuri e ioduri più densi dell’acqua.
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Polarità e Reattività
• Gli alogeni sono più elettronegativi del carbonio.
• Il legame C-X è polare, il carbonio ha una parziale carica
positiva.
• Il carbonio è elettrofilo e può essere attaccato dai nucleofili.
• L’alogeno può uscire portandosi dietro il doppietto di
elettroni.
H d+
dH C Br
H
Nu:-
H
C Br
H
H
H
Nu C +
H
H
Br -
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Reazioni degli alogenuri alchilici
•
•
•
•
C
C
H
X
+
Nu
gruppo uscente
C
C
H
Nu
X
+
L’alogeno (gruppo uscente) è rimpiazzato da un altro gruppo
(nucleofilo).
Poiché l’alogeno è più elettronegativo del carbonio, il legame C-X si
rompe eteroliticamente e X- esce.
Il gruppo che prende il posto di X- è un nucleofilo.
La reazione prende quindi il nome di Sostituzione Nucleofila
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Quale meccanismo?
• Nella reazione si rompe il legame C-Br e si forma il legame C-Nu
• Possiamo immaginare 2 modalità
• 1- si rompe il legame C-Br e contemporaneamente si forma il legame
C-Nu
• 2- prima si rompe il legame C-Br e dopo si forma il legame C-Nu
• Non è possibile che prima si formi il legame C-Nu, ci sarebbe un
carbonio con 5 legami
Nu:-
H
C Br
H
H
H
C Br
H
H
Br -
H
+ C
HH
H
Nu C +
H
H
Nu:-
Br -
H
Nu C
H
H
H
Nu C Br
HH
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Meccanismo SN2
Nu:-
•
•
•
H
C Br
H
H
H
Nu C +
H
H
Br -
Sostituzione nucleofila Bimolecolare.
Reazione Concertata: si formano nuovi legami e si rompono i
vecchi legami contemporaneamente.
Inversione di Walden.
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Diagramma di energia SN2
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Substrato: impedimento sterico
Alogenuro
Tipo di C
velocità relativa
HCH2X
CH3CH2X
CH3CH2CH2X
CH3CH2CH2CH2X
(CH3)2CHX
(CH3)3CX
metilico
primario
primario
primario
secondario
terziario
30
1
0.4
0.4
0.025
~0.00
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Forza dei nucleofili
• Nell’ambito di una coppia acido/base coniugata, la base è
più nucleofila:
OH- > H2O, NH2- > NH3
• Diminuisce da sinistra a destra nella tavola periodica.
Atomi più elettronegativi sono meno propensi a formare
nuovi legami:
OH- > F-, NH3 > H2O
• Aumenta dall’alto in basso nella tavola periodica (maggiori
dimensioni e polarizzabilità): I- > Br- > Cl-
17
18
Nucleofili ingombrati
•
Soffrono di impedimento sterico per l’attacco al carbonio elettrofilo,
quindi sono nucleofili deboli.
CH3 CH2 O
ethoxide (unhindered)
weaker base, but stronger nucleophil
CH3
H3C
C
O
CH3
t-butoxide (hindered)
stronger base, but weaker nucleophile
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Effetto del solvente (1)
• Solventi polari protici (O-H o N-H) riducono la forza del nucleofilo.
Prima di attaccare il carbonio elettrofilo bisogna rompere i legami
idrogeno.
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Effetto del solvente (2)
•
•
Solventi polari aprotici (no O-H o N-H) non formano legami idrogeno
con il nucleofilo, quindi favoriscono la reazione SN2
Esempi:
CH3 C N
acetonitrile
O
H
C
N
CH3
O
CH3
C
dimethylformamide
(DMF)
H3C
CH3
acetone
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Gruppi uscenti
•
•
Elettron-attrattori
Stabili una volta usciti (basi deboli)
22
Reazioni SN1
•
•
•
sostituzione nucleofila Unimolecolare.
Reazione in due stadi con formazione di un carbocatione come
intermedio.
La velocità dipende solo dalla concentrazione del substrato.
Meccanismo
H
C Br
H
H
Br -
H
+ C
HH
Nu:-
H
Nu C
H
H
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Diagramma di energia SN1
•
•
La formazione del
carbocatione è endotermica
Il carbocatione è un
intermedio (minimo relativo
di energia).
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Velocità delle SN1
•
•
•
3° > 2° > 1° >> CH3X
 L’ordine segue la stabilità dei carbocationi
 Carbocationi più stabili si formano più facilmente
Gruppi uscenti migliori, reazioni più veloci (come per le SN2)
I solventi migliori sono quelli polari protici: solvatano gli anioni grazie
al legame idrogeno
25
26
Riassumendo:
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SN2
• Primari o metilici
• Nucleofili forti
• Solventi polari aprotici
(DMSO, DMF)
• v = k[Sub][Nuc]
• Inversione al carbonio
chirale
SN1
• Terziari
• Nucleofli deboli (a volte il
solvente)
• Solventi polari protici
• v = k[Sub]
• Racemizzazione
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Reazioni di Eliminazione
B
•
•
•
+
C
C
H
X
C
C + BH + X
L’alogenuro alchilico perde uno ione alogenuro e cede alla base uno
ione H+ su un atomo di carbonio adiacente.
Si forma un legame p; il prodotto è un alchene.
Questa reazione è chiamata deidroalogenazione (-HX).
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Sostituzione ed eliminazione competono
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Reazione E2
• Eliminazione Bimolecolare
• Richiede una base forte
• L’uscita dell’alogenuro e del protone sono
contemporanee, non si formano intermedi.
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Regola di Saytzeff
• Se si può formare più di un prodotto, si forma
preferenzialmente l’alchene più sostituito (più stabile).
• R2C=CR2 > R2C=CHR > RHC=CHR > H2C=CHR
tetra
>
tri
>
di
> mono
H Br CH3
H C C C CH3
H H H
-
OH
H
CH3
H
CH3
C C C CH3 + H C C C
H
CH3
H H
H H
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Sustituzione o Eliminazione?
•
•
•
•
•
•
La forza del nucleofilo determina l’ordine: i nucleofili forti
favoriscono le SN2 o le E2.
Alogenuri primari solitamente SN2.
Alogenuri terziari miscele di SN1, E1 o E2
Alte temperature favoriscono le eliminazioni.
Basi ingombrate favoriscono le eliminazioni.
Buoni nucleofili ma basi deboli favoriscono le sostituzioni.
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E gli alogenuri secondari?
Spesso danno miscele di prodotti.
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Fine del capitolo 7
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