Capitolo 13
Sedativi Ipnotici e Sistema Gabaergico
(Lucidi)
Sedativi:
Ipnotici:
blanda azione depressiva, ansiolitica e psicorilassante
senza ridurre l’attenzione e le capacità lavorative
forte azione depressiva con conciliazione del sonno
Fisiologia del sonno : 4-5 fasi alternantesi ogni 90’ di sonno:
NREM, sonno ortodosso, profondo, ripristino delle forze fisiche
75 – 80%
REM, Rapid Eye Movement, sonno agitato ricco di sogni
ripristino delle capacità intellettive 25 - 20%
Farmaci: aumentano la fase NREM a scapito della REM
soppressione
escluso cloralio idrato
dipendenza psichica
hangover (intontimento mattutino)
tolleranza, diminuzione di sensibilità, aumento della dose
effetto di rimbalzo: dopo sospensione di somm. croniche:
REM , negli epilettici produce gravi convulsioni
depressione respiratoria cardiocircolatoria
Serotonina (5HT) : induce e mantiene il sonno NREM
“
inibisce il sonno REM probabilmente per:
140
i suoi metaboliti inducono il sonno REM
Noradrenalina: in conc. minima di soglia → sonno REM
coadiuvata da:
metaboliti suoi e di Dopamina e 5HT prodotti dalla
MAO
(anti-MAO: riducono il sonno REM)
acetilcolina innesca sonno REM
REM:
inibito da L-DOPA che aumenta eccessivamente la NA
“ anti-MAO che aumentano NA
“ analettici
Struttura degli Ipnotici
Un gruppo idrofilo: HO e H2N isosteri
Atomo di carbonio in 2 quaternario
HO
H2N
O
HN
NH2
O
O
HN
N
O
O
HN
O
Vari:
1,4-benzodiazepine
Imidazopiridine
Ciclopirrolidoni .....
H
Barbiturici
Depressori aspecifici dell’ asse cerebrospinale con:
riduzione attività neuronica
riduzione del tono muscolatura striata, liscia e miocardica
Effetti dipendente da composto, dose, via somm.:
sedazione
ipnosi
anestesia
Meccanismo d’azione:
aumentano la soglia di eccitabilità e prolungano il periodo
refrattario dei neuroni postsinaptici di tipo eccitatorio: colinergici e
glutamminergici
bersaglio principale: neuroni del sistema reticolare attivante
141
effetto paradosso: a dosi molto piccole danno ipereccitazione
per blocco di sinapsi inibitorie
Effetti Biochimici:
a dosaggi sedativi agiscono direttamente sui canali Cl - dei
R.GABAA
aumentandone il tempo di apertura: azione gabaergica
perciò, a da Bzdiazepine, in modo indipendente da GABA e su tutti i
Recettori
a dosaggi superiori potenziano l’inibizione pre- e post-sinaptica del
GABA
a dosaggi alti attivano i R.GABA
disaccoppiano la fosforilazione ossidativa e il trasporto di e inibiscono l’anidrasi carbonica centrale
Effetti sul sonno e tolleranza:
Attenzione !!! non dipendenza
Basso indice terapeutico coma, paralisi respiratoria
Inizialmente eliminano sonno REM
Poi ritorna ma non fisiologico
Inducono il CYP450 aumentano il loro stesso metabolismo
Strutture
C5
Fenobarbitale
N1
C2H5
Probarbitale
(CH3) 2CH
Amobarbitale
(CH3)2CHCH2CH2
Aprobarbitale
CH2 CHCH2
Secobarbitale
CH2 CHCH2
2-8
C2H5
2-8
(CH3) 2CH
C2H5
1-4
CH3
C2H5
C=S
Durata
4-12 h
4-12
C2H5
CH3CH2CH2CH
Mefobarbitale
Pentotale sodico
(anestetico)
C5
CH3CH2CH2CH
CH3
1-4
0.5
CH3
142
Sintesi
COOEt
COOEt
base debole
R CHO + CH2
R CH
C
- H2O
COOEt
COOEt
H2 +Catal
COOEt
R CH 2
C
R'
COOEt
R CH 2
+R'-X
C
(EtO )
H
COOEt
COOEt
Sintesi con cianacetato di etile: la sostituzione con R e R' procede come con il malonato;
la condensazione con urea segue il seguentye schema:
H2N
C N
R
H2N
C
R'
HN
R
CO
+
(EtO )
COOEt
O
H2O (H+)
NH
R
R'
O
- NH3
NH
R'
NH
O
O
H2N
COOEt
R
C
R'
COOEt
NH
O
O
CO
+
H2N
(EtO )
R
NH
O
R'
NH
O
Malonato dietilico
+
Urea
Malonil-uree
Relazioni struttura attività nei barbiturici:
O
H
4
R
R1
5
N3
2
6
O
O
N
1
R2
R, R1: Somma di atomi di C : 6-10 (7-8 ottimale per un ottimale bilancio
lipofilo/idrofilo)
Entrambi diversi dall’H, vedi avanti “Acidità dei barbiturici”
Solo uno dei due sostituenti può essere ciclico o aromatico
Uno solo dei sostituente può essere ramificato
143
Se lineari, aumentando la lunghezza
induzione
R = arile
“
“
Ramificazioni
in alfa
velocità ind.
Insaturazioni
alfa
“
durata velocità
“
“
durata attività e
“
“
“
“
Alogeni
“
“
“
“
“
Gruppi polari (CO, OH, NH2, SO2) Attività
Stereoisomeria dei radicali
scarsa o nessuna influenza
R2 : Metile, riduce l’acidità
durata velocità induzione
C2 : Sostituz. di O con S
(tiobarbit.) “
“
“
“
C2-C6 Disostituz. “ “ “
inattività
N1-N3 Dialchilazione
inattività
N1 : Sostituzione con S
inattività
Acidità dei Barbiturici
O
O
H
N
N
R
N
R
O
H
N
H
O
O
O
N
R
O
H
N
H
O
H
O
Tautomeria
H
O
O
N
R
O
H
N
O
N
H
N
R
O
H
O
H
N
R
O
H
N
O
O
Tautomeria
O
H
O
N
R
O
H
R
O
N
O
H
N
O
N
O
O
H
N
R
N
H
O
H
N.B. Le frecce ricurve si riferiscono solo ai riassestamenti tautomerici
Barbiturici 5-monosostituiti: 9 strutture [3+3+3]:
Ka: 10-2 - 10-4
(acidità forte)
nessuna attività: a pH fisiologico sono così dissociati che non riescono ad
attraversare la barriera emato-encefalica
144
Barbiturici 5,5-disostituiti: 6 strutture [3+3]:
Ka: 10-7 - 10-9
(acidità
media)
sedativi ipnotici a lunga e media durata (induzione 30’ - 60’)
Barbiturici 5,5,N-trisostituiti: 3 strutture [3]:
Ka: 10-11 - 10-13
(acidità
debole)
attraversano più velocemente la BEE: rapida induzione e riduzione della
durata.
In conclusione: la possibilità di salificare uno dei gruppi N-H (idrogeno
enolizzabile) è indispensabile perché il barbiturico a pH fisiologico si trovi in
piccola parte ionizzato e quindi solubile e così veicolabile dal sangue (veicolo
acquoso), tuttavia una eccessiva forza acida renderebbe il composto
prevalentemente ionico (dissociato) e quindi non più in grado di attraversare le
membrane biologiche.
Sedativo-Ipnotici Vari
Acoli e aldeidi: Etanolo, tricloroetanolo, cloralio
Ammidi Ureidi
O
R
R2
Metiprilone: deosso-deaza-barbiturico
composto neutro
R1
N
O
H
O
Glutetimide: idem
acido debolissimo
N
C2H5
O
O
O
N
H
O
Talidomide:
teratogeno
N
O
H
145
146
1,4-Benzodiazepine
Scoperte nel 1960 da Sternback (La Roche)
Ansiolitiche - Tranquillanti - Sedative - Ipnoinducenti (Ipnotiche)Miorilassanti - Anticonvulsivanti - Preanestetiche
Vantaggi e differenze con barbiturici:
Prive di tossicità acuta ( barbiturici)
Pericolose solo se co-somministrate con altri deprimenti SNC
(etanolo)
Non inducono amnesia né anestesia ( barbiturici: automatismo )
Tolleranza molto meno pronunciato o assente
Hangover “
“
“
“ (quando enivita lunga)
Svantaggi:
Scarsa selettività sui vari sottotipi dei recettori GABAA
Abuso
Possibilità di dipendenza fisica con i termini più attivi:
evidenziata con la somministrazione di antagonista: flumazil
crisi di astinenza: paura, apparente
N
aggressività, tremori, convulsioni …
COOC 2H5
N
R
1
N
2
O
CH3
3
7
R
N
F
R
6
5
N4
R
2'
Meccanismo d’ azione:
Fig.9-6
Fig.21-3 Paoletti
147
1,4-Benzodiazepine usate contro l’insonnia
Nessuna Bzd è migliore delle altre come ipnoinducente
Comunemente ustate ca. 18
In Tabella quelle più indicate per l’ insonnia:
CH3
N
N
Estazolam
N
O
N
OH
1-2 mg
N
Cl
N
Cl
Temazepam
8-30 mg
Et2HCH2CH2
O
Florazepam
N
OH
15-30 mg
N
Cl
H3C
N
N
N
Fl
Cl
N
Triazolam
0,125-0,250 mg
Cl
F3CCH2
S
N
Cl
Quazepam
8-15 mg
N
Flunitrazepam
Fl
Roipnol
Sintesi: vedi Psicofarmaci
Ansiolitici
148
Sedativo ipnotici vari
IMIDAZOPIRIDINE:
Cl
CH3
N
N
H3C
N
O
Cl
N
CH2CH2CH3
CH3
Zolpiden
N
CH3
O
N
Alpidem
CH2CH2CH3
Zolpidem:
Facilita insorgenza del sonno e prolunga la durata
Non altera sensibilmente le fasi del sonno
Ha limitata attività ansiolitica, non miorilassante, non anticonvulsivante
Risposta rapida ed emivita breve
Azione recettoriale più specifica:
subunità GABAA (1) ad elevata affinità per
bzd
Alpidem:
ansiolitico ma non sedativo
ZOPICLONE:
Idem Zolpidem
…. riduce il numero dei risvegli
Nota
NEUROLETTICI e ANTISTAMINICI:
hanno spesso forte effetto sedativo e ipnoinducente (Effetto coll.)
senza perdita di coscienza
149
