CHIMICA FARMACEUTICA = MEDICINAL CHEMISTRY

Capitolo 13
Sedativi Ipnotici e Sistema Gabaergico
(Lucidi)
Sedativi:
Ipnotici:
blanda azione depressiva, ansiolitica e psicorilassante
senza ridurre l’attenzione e le capacità lavorative
forte azione depressiva con conciliazione del sonno
Fisiologia del sonno : 4-5 fasi alternantesi ogni 90’ di sonno:
NREM, sonno ortodosso, profondo, ripristino delle forze fisiche
75 – 80%
REM, Rapid Eye Movement, sonno agitato ricco di sogni
ripristino delle capacità intellettive 25 - 20%
Farmaci: aumentano la fase NREM a scapito della REM 
soppressione
escluso cloralio idrato
dipendenza psichica
hangover (intontimento mattutino)
tolleranza, diminuzione di sensibilità, aumento della dose
effetto di rimbalzo: dopo sospensione di somm. croniche:
REM  , negli epilettici produce gravi convulsioni
depressione respiratoria  cardiocircolatoria
Serotonina (5HT) : induce e mantiene il sonno NREM
“
inibisce il sonno REM probabilmente per:
140
i suoi metaboliti inducono il sonno REM
Noradrenalina: in conc. minima di soglia → sonno REM
coadiuvata da:
metaboliti suoi e di Dopamina e 5HT prodotti dalla
MAO
(anti-MAO: riducono il sonno REM)
acetilcolina innesca sonno REM
REM:
inibito da L-DOPA che aumenta eccessivamente la NA
“ anti-MAO che aumentano NA
“ analettici
Struttura degli Ipnotici
Un gruppo idrofilo: HO e H2N isosteri
Atomo di carbonio in 2 quaternario
HO
H2N
O
HN
NH2
O
O
HN
N
O
O
HN
O
Vari:
1,4-benzodiazepine
Imidazopiridine
Ciclopirrolidoni .....
H
Barbiturici
Depressori aspecifici dell’ asse cerebrospinale con:
 riduzione attività neuronica
 riduzione del tono muscolatura striata, liscia e miocardica
Effetti dipendente da composto, dose, via somm.:
 sedazione
ipnosi
anestesia
Meccanismo d’azione:
 aumentano la soglia di eccitabilità e prolungano il periodo
refrattario dei neuroni postsinaptici di tipo eccitatorio: colinergici e
glutamminergici
 bersaglio principale: neuroni del sistema reticolare attivante
141
 effetto paradosso: a dosi molto piccole danno ipereccitazione
per blocco di sinapsi inibitorie
Effetti Biochimici:
 a dosaggi sedativi agiscono direttamente sui canali Cl - dei
R.GABAA
aumentandone il tempo di apertura: azione gabaergica
perciò, a  da Bzdiazepine, in modo indipendente da GABA e su tutti i
Recettori
 a dosaggi superiori potenziano l’inibizione pre- e post-sinaptica del
GABA
 a dosaggi alti attivano i R.GABA
 disaccoppiano la fosforilazione ossidativa e il trasporto di e  inibiscono l’anidrasi carbonica centrale
Effetti sul sonno e tolleranza:
Attenzione !!! non dipendenza
Basso indice terapeutico  coma, paralisi respiratoria
Inizialmente eliminano sonno REM
Poi ritorna ma non fisiologico
Inducono il CYP450  aumentano il loro stesso metabolismo
Strutture
C5
Fenobarbitale
N1
C2H5
Probarbitale
(CH3) 2CH
Amobarbitale
(CH3)2CHCH2CH2
Aprobarbitale
CH2 CHCH2
Secobarbitale
CH2 CHCH2
2-8
C2H5
2-8
(CH3) 2CH
C2H5
1-4
CH3
C2H5
C=S
Durata
4-12 h
4-12
C2H5
CH3CH2CH2CH
Mefobarbitale
Pentotale sodico
(anestetico)
C5
CH3CH2CH2CH
CH3
1-4
 0.5
CH3
142
Sintesi
COOEt
COOEt
base debole
R CHO + CH2
R CH
C
- H2O
COOEt
COOEt
H2 +Catal
COOEt
R CH 2
C
R'
COOEt
R CH 2
+R'-X
C
(EtO )
H
COOEt
COOEt
Sintesi con cianacetato di etile: la sostituzione con R e R' procede come con il malonato;
la condensazione con urea segue il seguentye schema:
H2N
C N
R
H2N
C
R'
HN
R
CO
+
(EtO )
COOEt
O
H2O (H+)
NH
R
R'
O
- NH3
NH
R'
NH
O
O
H2N
COOEt
R
C
R'
COOEt
NH
O
O
CO
+
H2N
(EtO )
R
NH
O
R'
NH
O
Malonato dietilico
+
Urea
Malonil-uree
 Relazioni struttura attività nei barbiturici:
O
H
4
R
R1
5
N3
2
6
O
O
N
1
R2
R, R1: Somma di atomi di C : 6-10 (7-8 ottimale per un ottimale bilancio
lipofilo/idrofilo)
Entrambi diversi dall’H, vedi avanti “Acidità dei barbiturici”
Solo uno dei due sostituenti può essere ciclico o aromatico
Uno solo dei sostituente può essere ramificato
143
Se lineari, aumentando la lunghezza
induzione
R = arile
“
“
Ramificazioni
in alfa
velocità ind.
Insaturazioni
alfa
“
 durata  velocità
“
“
 durata  attività e
“
“
“
“
Alogeni
“
“
“
“
“
Gruppi polari (CO, OH, NH2, SO2)  Attività
Stereoisomeria dei radicali
scarsa o nessuna influenza
R2 : Metile, riduce l’acidità
 durata  velocità induzione
C2 : Sostituz. di O con S
(tiobarbit.) “
“
“
“
C2-C6 Disostituz. “ “ “
inattività
N1-N3 Dialchilazione
inattività
N1 : Sostituzione con S
inattività
Acidità dei Barbiturici
O
O
H
N
N
R
N
R
O
H
N
H
O
O
O
N
R
O
H
N
H
O
H
O
Tautomeria
H
O
O
N
R
O
H
N
O
N
H
N
R
O
H
O
H
N
R
O
H
N
O
O
Tautomeria
O
H
O
N
R
O
H
R
O
N
O
H
N
O
N
O
O
H
N
R
N
H
O
H
N.B. Le frecce ricurve si riferiscono solo ai riassestamenti tautomerici
Barbiturici 5-monosostituiti: 9 strutture [3+3+3]:
Ka: 10-2 - 10-4
(acidità forte)
nessuna attività: a pH fisiologico sono così dissociati che non riescono ad
attraversare la barriera emato-encefalica
144
Barbiturici 5,5-disostituiti: 6 strutture [3+3]:
Ka: 10-7 - 10-9
(acidità
media)
sedativi ipnotici a lunga e media durata (induzione 30’ - 60’)
Barbiturici 5,5,N-trisostituiti: 3 strutture [3]:
Ka: 10-11 - 10-13
(acidità
debole)
attraversano più velocemente la BEE: rapida induzione e riduzione della
durata.
In conclusione: la possibilità di salificare uno dei gruppi N-H (idrogeno
enolizzabile) è indispensabile perché il barbiturico a pH fisiologico si trovi in
piccola parte ionizzato e quindi solubile e così veicolabile dal sangue (veicolo
acquoso), tuttavia una eccessiva forza acida renderebbe il composto
prevalentemente ionico (dissociato) e quindi non più in grado di attraversare le
membrane biologiche.
Sedativo-Ipnotici Vari
Acoli e aldeidi: Etanolo, tricloroetanolo, cloralio
Ammidi Ureidi
O
R
R2
Metiprilone: deosso-deaza-barbiturico
composto neutro
R1
N
O
H
O
Glutetimide: idem
acido debolissimo
N
C2H5
O
O
O
N
H
O
Talidomide:
teratogeno
N
O
H
145
146
1,4-Benzodiazepine
Scoperte nel 1960 da Sternback (La Roche)
Ansiolitiche - Tranquillanti - Sedative - Ipnoinducenti (Ipnotiche)Miorilassanti - Anticonvulsivanti - Preanestetiche
Vantaggi e differenze con barbiturici:
Prive di tossicità acuta ( barbiturici)
Pericolose solo se co-somministrate con altri deprimenti SNC
(etanolo)
Non inducono amnesia né anestesia (  barbiturici: automatismo )
Tolleranza molto meno pronunciato o assente
Hangover “
“
“
“ (quando enivita lunga)
Svantaggi:
Scarsa selettività sui vari sottotipi dei recettori GABAA
Abuso
Possibilità di dipendenza fisica con i termini più attivi:
evidenziata con la somministrazione di antagonista: flumazil
crisi di astinenza: paura, apparente
N
aggressività, tremori, convulsioni …
COOC 2H5
N
R
1
N
2
O
CH3
3
7
R
N
F
R
6
5
N4
R
2'
Meccanismo d’ azione:
Fig.9-6
Fig.21-3 Paoletti
147
1,4-Benzodiazepine usate contro l’insonnia
Nessuna Bzd è migliore delle altre come ipnoinducente
Comunemente ustate ca. 18
In Tabella quelle più indicate per l’ insonnia:
CH3
N
N
Estazolam
N
O
N
OH
1-2 mg
N
Cl
N
Cl
Temazepam
8-30 mg
Et2HCH2CH2
O
Florazepam
N
OH
15-30 mg
N
Cl
H3C
N
N
N
Fl
Cl
N
Triazolam
0,125-0,250 mg
Cl
F3CCH2
S
N
Cl
Quazepam
8-15 mg
N
Flunitrazepam
Fl
Roipnol
Sintesi: vedi Psicofarmaci
Ansiolitici
148
Sedativo ipnotici vari
IMIDAZOPIRIDINE:
Cl
CH3
N
N
H3C
N
O
Cl
N
CH2CH2CH3
CH3
Zolpiden
N
CH3
O
N
Alpidem
CH2CH2CH3
Zolpidem:
Facilita insorgenza del sonno e prolunga la durata
Non altera sensibilmente le fasi del sonno
Ha limitata attività ansiolitica, non miorilassante, non anticonvulsivante
Risposta rapida ed emivita breve
Azione recettoriale più specifica: 
subunità GABAA (1) ad elevata affinità per
bzd
Alpidem:
ansiolitico ma non sedativo
ZOPICLONE:
Idem Zolpidem
…. riduce il numero dei risvegli
Nota
NEUROLETTICI e ANTISTAMINICI:
hanno spesso forte effetto sedativo e ipnoinducente (Effetto coll.)
senza perdita di coscienza
149