Farmaco

Farmaci in gruppi di pazienti particolari.
Gravidanza, allattamento, neonati e
bambini.
146
Le più frequenti complicazioni in gravidanza che
richiedono l’uso di farmaci sono:
•
•
•
•
Ipertensione
Epilessia
Asma
Infezioni batteriche
Nel considerare il rischio dei trattamenti farmacologici
durante
la
gravidanza,
bisogna
prendere
in
considerazione il periodo in cui avviene il trattamento:
• primo trimestre è il periodo dell’organogenesi in cui
le malformazioni del feto sono al culmine
• verso il termine della gravidanza bisogna considerare
gli effetti del farmaco sulla funzione respiratoria del
bambino
147
Farmaci nel primo trimestre di gravidanza
Teratogenicità: malformazione anatomica indotta sul
feto da una sostanza estranea all’organismo durante il
periodo di organogenesi durante il quale si formano le
strutture anatomiche principali.
In particolare, i danni si hanno nelle prime 8 settimane
quando il tubo neurale, futuro SNC, non si è ancora chiuso.
Dall’ottava settimana in poi inizia il periodo fetale in cui si
verifica lo sviluppo delle principali strutture del corpo che
si sono già formate.
*tubo neurale=una struttura di forma cilindrica e munita
di cavità centrale che deriva da una regione ispessita
dell‘ectoderma.
148
149
Trasporto placentare del farmaco
Per provocare un danno il farmaco deve attraversare la
placenta e raggiungere il tessuto fetale.
Tuttavia la capacità del farmaco di attraversare la
placenta (profilo farmacocinetico) non è di primaria
importanza per indurre un danno ma bensì la durata di
esposizione al farmaco.
Anche i farmaci che attraversano difficilmente la
placenta (es. atenololo, antipertensivo idrofilo), ad
esclusione dell’eparina che non l’attraversa affatto,
riescono a raggiungere concentrazioni misurabili nella
circolazione fetale dopo somministrazioni multiple.
150
Identificazione dei farmaci teratogeni
Gli studi sugli animali da laboratorio condotti per
studiare gli effetti dei farmaci durante la gravidanza
non sono sufficienti poiché spesso sono state osservate
notevoli differenze tra i roditori e la specie umana.
Es. il Li a dosi di 200 mg/kg non è nocivo del ratto
mentre nell’uomo causa anomalie cardiache.
Quindi ci si avvale di studi epidemiologici che raccolgono
le segnalazioni di casi di malformazioni associate
all’assunzione di farmaci nel 1° trimestre di gravidanza.
Qui riporteremo una rassegna dei farmaci di comune uso
clinico per i quali è stato dimostrato un effetto
teratogeno.
151
Anticonvulsivanti in gravidanza (1° trimestre)
• Farmaci come la fenitoina inducono nel feto la
comparsa di sindrome da ‘’idantoina’’ costituita da
compromissione della crescita e dello sviluppo con
comparsa di microcefalia, labio-palatoschisi e altre
malformazioni meno frequenti.
• Altri antiepilettici come la carbamazepina, l’acido
valproico sono risultati altrettanto teratogeni.
Es. l’acido valproico induce spina bifida.
• Non trattare l’epilessia in gravidanza è altrettanto
pericoloso poiché durante un’attacco convulsivo si
osserva anormalità del ritmo cardiaco del feto ed
ipossia cerebrale fetale. Inoltre si verificano traumi
addominali provocati dalle cadute e il distacco della
placenta provocato dalle cadute o dalla stessa
convulsione.
152
Anticonvulsivanti in gravidanza (1° trimestre)
Raccomandazione:
• utilizzare il farmaco più efficace e più accettabile per
quella donna
• non usare dosaggi troppo alti
• evitare le politerapie: hanno un maggior rischio
malformativo
• il valproato sembra il farmaco più frequentemente
associato a spina bifida e il suo uso in gravidanza è
sconsigliato
153
Meccanismi implicati nell’azione tossica degli
antiepilettici sul feto:
• l’assunzione di antiepilettici può portare a carenza di
folati che a sua volta può predisporre a difetti del
tubo neurale.
• l'aumento dello stress ossidativo legato al
metabolismo dei farmaci antiepilettici metabolizzati
dal citocromo P450 con aumento dei livelli di ossidi
arenici (potenti teratogeni) come sottoprodotto del
suo metabolismo. Gli ossidi arenici sono metabolizzati
dall’epossido idrolasi.
154
Conseguenze dell’uso di antiepilettici alla
nascita
• Gli antiepilettici possono aumentare nel feto il consumo
di vitamina K e ridurre la produzione di fattori della
coagulazione. Alla nascita si può manifestare un difetto
di coagulazione con comparsa di emorragie (simile alla
carenza di vit. K). Il sanguinamento compare entro 24
ore dalla nascita a livello polmonare o addominale.
Prevenzione: somministrazione di 20 mg di vit. K al
giorno alla madre 2 settimane prima del parto.
• I barbiturici assunti dalla madre inducono sintomi di
astinenza e sedazione alla nascita.
155
Uso di antiepilettici durante l’allattamento
• L’allattamento al seno è sicuro con i 3 anticonvulsivanti:
fenitoina, sodio valproato e carbamazepina mentre
dev’essere evitato nelle donne che fanno uso di
fenobarbital. Quest’ultimo è un acido debole con
pKa=7.4 (quasi basico) per cui si distribuisce bene nel
latte che è più acido del plasma.
• I dosaggi devono essere aggiustati considerando i
livelli plasmatici del farmaco poiché dopo la gravidanza
la farmacocinetica del farmaco ritorna piano piano ai
valori precedenti la gravidanza.
156
Litio in gravidanza (1° trimestre)
Il litio è il farmaco di elezione nella malattia depressiva
bipolare ma è teratogeno nel primo trimestre di gravidanza
in particolare per il sistema cardiovascolare.
Provoca malformazioni cardiache (anomalia di ‘’Ebstein” ovvero
dislocazione in basso della valvola tricuspide con anomala attaccatura
alla parete del ventricolo destro).
La decisione di continuare a utilizzare il farmaco nel primo
trimestre deve essere presa caso per caso dopo aver
determinato i rischi e i benefici per il paziente.
Si può sospendere il trattamento con litio il primo
trimestre e poi si reinserisce a partire dal secondo
trimestre di gravidanza, dato che il rischio teratogenico è
importante soprattutto quando il feto è ancora in
formazione.
157
Litio in gravidanza (1° trimestre)
Allattamento:
Il Litio passa nel latte materno.
L'allattamento al seno è in genere sconsigliato in corso di
terapia con tale farmaco.
In caso sia indispensabile la terapia va monitorato il
lattante ed eventualmente dosato il litio plasmatico.
158
Warfarin in gravidanza
E’ un derivato cumarinico, appartenente alla classe degli
anticoagulanti orali. Inibisce la sintesi dei fattori della
coagulazione Vitamina K-dipendenti. Passa la barriera
placentare; ha un’emivita di eliminazione di circa 6-7 giorni.
Di norma controindicato in gravidanza, ad eccezione di casi
selezionati in cui si usano le dosi minori possibili.
L’anticoagulante di scelta in gravidanza è l’Eparina.
1° Trimestre di gravidanza
In generale gli studi presenti in letteratura sugli effetti
dell’uso della Warfarin ed in generale dei cumarinici
durante il primo trimestre di gravidanza segnalano un
aumento del rischio di anomalie congenite. Il periodo di
maggiore sensibilità del feto è tra la 6ª e la 12ª settimana
dal concepimento. È segnalato inoltre un aumento del
rischio di aborto spontaneo.
159
Warfarin in gravidanza
1° Trimestre di gravidanza: controindicato
Le anomalie congenite segnalate (embriopatia da Warfarin)
sono:
- dismorfismo facciale (sella nasale schiacciata, naso
infossato che può determinare difficoltà respiratorie alla
nascita);
- anomalie scheletriche (tra cui condrodisplasia punctata
specie a carico della porzione lombo-sacrale dello scheletro
assiale, del femore e del calcagno, ipoplasia degli arti, lieve
ipoplasia delle unghie);
- anomalie morfologiche e funzionali del SNC (tra cui
anomalie della struttura mediana e difetti del tubo neurale).
Più raramente anomalie oculari, dell’orecchio, renali,
gastroenteriche, labio-palatoschisi, ernia diaframmatica e
anomalie cardiache.
160
Warfarin in gravidanza
2°-3° Trimestre: si può somministrare
Anomalie del SNC e dell’occhio sono state riportate in caso
di assunzione di Warfarin nel 2°-3° trimestre di
gravidanza.
L’uso di Warfarin nell’ultimo periodo di gravidanza può
indurre rallentata crescita fetale, emorragia materna e
placentare, microemorraggie cerebrali fetali e neonatali
per cui si può sostituire con eparina nell’ultimo periodo di
gravidanza.
Allattamento:
Non vi sono specifiche controindicazioni all’allattamento al
seno durante la terapia materna con Warfarin; è indicato
un controllo dei parametri coagulativi del neonato e va
valutato con il pediatra curante l’indicazione alla
somministrazione di vitamina K.
161
Eparina in gravidanza
Le eparine a basso peso molecolare sono utilizzate
nella prevenzione e terapia dei disordini trombo
embolici. Periodi di lunga somministrazione possono
determinare allergia, osteoporosi ed emorragia
materna.
In gravidanza l’eparina minaccia più la madre che il
feto. L’osteoporosi è una complicazione accertata della
somministrazione a lungo termine. Si osserva una
demineralizzazione ossea con assottigliamento del
tessuto osseo e aumentato rischio di fratture.
162
Eparina in gravidanza
1° Trimestre
I dati disponibili in letteratura sull’uso in gravidanza di
eparine a basso peso molecolare in campo umano, non
segnalano un significativo aumento, rispetto all’atteso, di
anomalie congenite nei nati esposti.
2°- 3° Trimestre
Vi sono segnalazioni di rallentata crescita fetale, perdita
fetale, prematurità ed emorragia intra-ventricolare nei
nati esposti; tali dati potrebbero anche essere correlati
alla patologia materna per cui è stata intrapresa la terapia.
Allattamento:
Passa in quantità trascurabili nel latte materno; non vi sono
controindicazioni all’allattamento al seno; è comunque
consigliata una valutazione pediatrica in caso di
allattamento.
163
Anticoagulanti in gravidanza
In donne con una valvola cardiaca artificiale, il rischio di
trombosi valvolare, quando non viene usato un
anticoagulante, mette la vita della madre a repentaglio.
D’altra parte l’uso del warfarin può portare a un grave
danno fetale e l’uso di eparina in dosi adeguate a inibire
la coagulazione può portare a fratture vertebrali da
compressione.
Per cui sulla base dei dati si usa la dose più bassa
possibile di eparina durante il primo trimestre per poi
passare alle minori dosi possibili di warfarin nella
gravidanza avanzata.
164
Acidi retinoici in gravidanza
Gli acidi retinoici come l’isotretinoina, la tretinoina e
l’etretinato, sono degli analoghi della vitamina A utilizzati
per trattare l’acne grave, la psiorasis e le dermatiti
croniche.
Essi si legano a specifici recettori citoplasmatici RXR
(Retinoid X Receptor) che migrano nel nucleo dove
controllano la trascrizione di geni specifici che regolano
l’embriogenesi, la crescita e la differenziazione cellulare.
Per cui una bassa concentrazione di vitamina A causa
malformazioni, mentre se la concentrazione è elevata si
hanno effetti teratogeni come spina bifida e
malformazioni cranio-facciali.
165
Acidi retinoici in gravidanza
• La tretinoina o acido retinoico è usato come
preparazione topica contro l’acne per cui i bassi livelli
plasmatici che ne conseguono non sono stati associati
con aumento di malformazioni fetali.
• Mentre l’etretinato viene somministrato per os e a
causa della sua elevata liposolubilità si accumula nel
tessuto adiposo per 2-3 anni. Per cui quest’ultimo è
teratogeno quindi deve essere associato ad uno
stretto controllo anticoncezionale sia durante il
trattamento che nei 2 anni successivi.
• L’isotretinoina può avere effetti teratogeni ma ha
un’emivita più breve dell’etretinato (t1/2=30 giorni) per
cui è da evitare nei 2-3 mesi antecedenti la
gravidanza).
166
Farmaci antipertensivi in gravidanza
Ipertensione cronica
Con il termine di “ipertensione cronica” si intende la persistente
elevazione dei valori pressori al di sopra di 140/90 mmHg prima
della 20ª settimana di gestazione o la presenza di ipertensione
presente prima dell’inizio della gravidanza.
L’ipertensione essenziale è responsabile del 90% dei casi di
ipertensione cronica associata alla gravidanza, ma vi sono cause
secondarie di ipertensione cronica quali nefropatie, diabete con
danno vascolare, lupus eritematoso sistemico, ecc.
Andamento in gravidanza:
Durante la gravidanza si assiste ad una riduzione della pressione
arteriosa dovuta alla diminuzione delle resistenze periferiche.
In alcuni casi, la pressione arteriosa si riduce fisiologicamente
rendendo possibile ridurre o addirittura sospendere il
trattamento farmacologico.
167
Farmaci antipertensivi in gravidanza
Gestione in gravidanza:
Le donne con ipertensione cronica dovrebbero essere valutate
prima della gravidanza per definire la severità della loro patologia
e programmare la terapia farmacologia ed eventuali cambiamenti
dello stile di vita.
È indicato informare le pazienti che stanno assumendo farmaci
(ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II come i
sartani o diuretici) circa l’aumentato rischio di anomalie
congenite fetali associate al loro utilizzo nel corso di gravidanza.
Va incoraggiata una dieta con limitato introito di sodio,
analogamente a quanto suggerito per l’ipertensione essenziale,
l’astensione dall’uso di alcool e tabacco.
168
Farmaci antipertensivi in gravidanza
Gestione in gravidanza:
Le pazienti con ipertensione cronica lieve (<160/110 mmHg) non
richiedono alcun trattamento medico in gravidanza; in questi casi
è controversa l’effettiva utilità del trattamento anti-ipertensivo
nel miglioramento dell’outcome materno-fetale, poiché non
sembra ridurre in modo significativo il rischio di complicanze.
Appare pertanto ragionevole:
• non instaurare un trattamento medico in gravidanza in pazienti
con ipertensione cronica lieve-moderata (< 160/110 mmHg), ad
eccezione delle pazienti che presentano altre complicanze
(renali e cardiache)
• iniziare la terapia farmacologica in tutti i casi di ipertensione
cronica severa;
• dopo il parto, riprendere la terapia medica utilizzata nella fase
antecedente la gravidanza ed offrire una rivalutazione
multidisciplinare clinica cardiologica a distanza di 6-8
settimane dal parto.
169
Farmaci antipertensivi in gravidanza
Terapia farmacologica
Allo stato attuale non esistono evidenze su quale debba essere il
farmaco di prima scelta da utilizzare per il trattamento
dell’ipertensione cronica in gravidanza. Le Linee Guida nazionali
ed internazionali suggeriscono una serie di farmaci.
Metildopa: è considerato un farmaco anti-ipertensivo di prima
scelta in gravidanza
Calcio-antagonisti: la Nifedipina a lunga durata d’azione è il
calcio antagonista ad oggi più studiato e di scelta in gravidanza
Beta-bloccanti: Propanololo, Labetololo, Metoprololo, Atenololo
sono tra i più utilizzati in gravidanza.
Attenzione: Se assunti nel terzo trimestre di gravidanza, i betabloccanti possono determinare bradicardia, ipotensione e
ipoglicemia fetale/neonatale.
170
Uso dell’aspirina in gravidanza
BASSE DOSI (75-100 mg/die)
1° Trimestre
I dati disponibili su ampi campioni di donne trattate con aspirina
in gravidanza, a basse dosi, non hanno ad oggi evidenziato un
aumento di anomalie congenite nei nati esposti.
Le sporadiche segnalazioni di malformazioni in case report sono
da considerare aneddotiche in quanto non sono state confermate
dagli studi epidemiologici successivi.
2°-3° Trimestre
Numerosi studi non hanno evidenziato, per esposizione materna a
basse dosi, effetti avversi feto-neonatali. In particolare non è
stato osservato un aumentato rischio di emorragie
(intracraniche, gastrointestinali, ecc.) e di alterazioni nella
circolazione (chiusura del dotto di Botallo) nel feto/neonato.
Alcuni autori suggeriscono tuttavia di sospendere la terapia
almeno 5 giorni prima del parto.
171
Uso dell’aspirina in gravidanza
ALTE DOSI (>300 mg/die)
1° Trimestre
I dati disponibili in campo umano, su ampi campioni di
donne trattate con tale sostanza in gravidanza non hanno
ad oggi evidenziato un aumento di anomalie congenite nei
nati esposti rispetto all’atteso.
Alcuni studi segnalano un aumentato rischio per
gastroschisi, atresia intestinale e criptorchidismo in
feti/neonati esposti a sostanze analgesiche in
combinazione (tra cui Paracetamolo ed altri FANS)
durante il primo e secondo trimestre.
172
Uso dell’aspirina in gravidanza
ALTE DOSI (>300 mg/die)
2°-3° Trimestre
E’ sconsigliata l’assunzione dopo la 28ª-30ª settimana di gravidanza,
in quanto l’acido acetilsalicilico può determinare il restringimento o
la chiusura prematura del dotto arterioso fetale (con conseguente
ipertensione polmonare) e riduzione della funzionalità renale.
L’assunzione in prossimità del parto aumenta il rischio di emorragie
nel feto/neonato, soprattutto se prematuro. A causa dell’effetto di
riduzione della contrattilità uterina, l’acido acetilsalicilico può
ritardare il parto.
ALLATTAMENTO:
L’assunzione è sconsigliata in corso di allattamento al seno. Passa nel
latte materno. In caso di ripetute assunzioni materne, anche a basse
dosi, può accumularsi e determinare effetti tossici nel neonato a
causa della ridotta clearance.
173
Antibiotici in gravidanza
Antibiotici considerati sicuri in gravidanza perché gli studi
su animali non hanno dimostrato tossicità:
• Le penicilline (es. Augmentin, Unasyn) attraversano la
placenta ma in basse concentrazioni. L'assenza di effetti
teratogeni (che possono determinare anomalie e
malformazioni nel corso dello sviluppo embrionale) è stata
dimostrata in diversi studi.
• Anche le cefalosporine (es. Rocefin, Glazidim) e
l'aztreonam non sono associate ad un aumentato rischio di
malformazioni o di aborto.
• L'eritromicina (es. Eritrocina), nonostante riesca a
raggiungere il circolo fetale in discreta concentrazione,
non provoca danni fetali .
• La fosfomicina (es. Monuril) non è risultata possedere
effetti
teratogeni
o
embriofetotossici
e
viene
comunemente utilizzata nelle infezioni delle vie urinarie.
174
Antibiotici in gravidanza
Antibiotici sconsigliati in gravidanza poiché inducono
effetti avversi nell'animale ma gli studi sull'uomo ancora
non sono adeguati:
• Gli aminoglicosidi (es. Gentalyn) sono sconsigliati per la
loro ototossicità.
• I fluorochinoloni (es. Ciproxin, Levoxacin) potrebbero
aumentare il rischio di danno alle cartilagini e alle ossa
anche se per entrambe le classi di farmaci non esistono
studi sull'uomo che accertino realmente questi rischi.
• La claritromicina (es. Klacid, Macladin) si è dimostrata
teratogena negli animali ma nell'uomo questo effetto non
è stato dimostrato; si è rilevato un lieve aumento di
aborti spontanei.
• La vancomicina (es. Vancocina) provoca nell'animale
nefrotossicità e ototossicità e, per quanto non si siano
dimostrati effetti teratogeni nell'uomo, è da utilizzare
175
solo in caso di assoluta necessità.
Antibiotici in gravidanza
Antibiotici con dimostrato rischio per il feto:
• Le tetracicline sono potenzialmente tossiche per la
gestante (tossicità epatica, pancreatica e renale) e
per il feto su cui hanno gravi effetti teratogeni che
possono coinvolgere il tessuto osseo e nervoso.
• Anche il Bactrim può essere dannoso sia per la donna
che per il feto con un aumento del rischio di
malformazioni congenite a carico dei sistemi cardiocircolatorio e urinario.
176
Influenza della gravidanza sulla determinazione
della dose dei farmaci
La gravidanza è accompagnata da diversi cambiamenti
fisiologici che possono influenzare sia la farmacocinetica
che la farmacodinamica dei farmaci:
• Prolungamento del tempo di transito intestinale
• Diminuzione della concentrazione plasmatica di albumina
mentre aumenta la glicoproteina acida
• Aumento del tessuto adiposo e del contenuto idrico
corporeo
• Al 3° trimestre, il flusso ematico renale è raddoppiato
• Aumento della gettata cardiaca ma non si osserva
aumento
del
flusso
ematico
epatico
(aumenta
vasodilatazione)
177
Influenza della gravidanza sulla determinazione
della dose dei farmaci
L’eliminazione
degli
anticonvulsivanti
(fenitoina,
carbamazepina, fenobarbital e sodio valproato) risulta
notevolmente aumentata (2-3 volte) rispetto a pazienti
non gravide mentre l’eliminazione del propanololo e
labetololo non subisce modifiche in gravidanza.
Questa differenza si spiega considerando che:
• gli anticonvulsivanti sono eliminati per via renale (in
gravidanza il flusso ematico renale raddoppia)
• mentre i B-bloccanti vengono eliminati con una velocità
che approssima il flusso ematico epatico che non
subisce modificazioni in gravidanza.
Quindi in gravidanza bisogna aggiustare il dosaggi degli
anticonvulsivanti monitorando i livelli plasmatici.
178
Implicazioni dovute al trasferimento di farmaci
durante il parto
• Al momento del parto, il feto presenta maggiore
albumina plasmatica rispetto alla madre mentre è minore
la concentrazione di glicoproteina acida. Per cui farmaci
come i salicilati che si legano molto all’albumina si
distribuiscono di più nel feto che nella madre. Invece il
propanololo e la lidocaina che si legano maggiormente
alle glicoproteine si distribuiscono poco nel feto.
• Gli anestetici somministrati per via inalatoria, essendo
liposolubili, attraversano rapidamente la placenta e si
distribuiscono nel feto
• Il tiopentale, un’anestetico non volatile, essendo poco
ionizzato al pH del sangue passa molto bene la placenta.
179
Implicazioni dovute al trasferimento di farmaci
durante il parto
• La bupivacaina (anestetico locale usato nell’epidurale
durante il parto) nella madre è legata alle proteine
plasmatiche per il 90%. Nel feto, si lega meno alle
proteine plasmatiche (solo il 24% del farmaco legato alle
proteine della madre). Tuttavia in condizioni particolari,
come nella pre-clampsia, in cui si ha ipoproteinemia nella
madre, la quantità di bupivacaina libera aumenta per cui
si distribuisce maggiormente nel feto dove induce
bradicardia e depressione respiratoria.
• L’assunzione di narcotici durante il parto (fentanil,
morfina,
meperidina)
può
indurre
depressione
respiratoria nel nascituro. Per cui si interviene con il
naloxone per riportare alla norma la respirazione del
neonato.
180
Neonatologia
1.Teofillina nel trattamento dell’apnea nei bambini
prematuri:
I neonati prematuri presentano apnea (pause respiratorie
che durano più di 20s) che spesso inizia 2-3 giorni dopo la
nascita causata dall'immaturità dei centri di controllo del
respiro a livello del tronco encefalico.
Si somministra teofillina o caffeina per bocca o con
sondino gastrico (5-10 mg/kg). La caffeina, essendo un
metabolita della teofillina, ha un più alto indice
terapeutico e meno effetti collaterali (=tachicardia e
iponatriemia).
Meccanismo: antagonisti dei recettori adenosinici sul
centro respiratorio aumento della sensibilità alla CO2
aumento del volume respiratorio
181
Neonatologia
2. Indometacina nella terapia della chiusura del dotto
arterioso nei bambini prematuri:
ll dotto arterioso di Botallo è un vaso sanguigno presente
prima della nascita, che devia il sangue dai polmoni e lo
trasporta nell’aorta per essere distribuito a tutto il corpo.
Alla nascita, il dotto arterioso si chiude perché i polmoni
si espandono e il sangue pompato dal ventricolo destro può
andare interamente nella circolazione polmonare.
In alcuni casi esso può rimanere aperto e ciò causa un
passaggio di sangue dall’aorta (dove la pressione del
sangue dopo la nascita è più alta) all’arteria polmonare.
La mancata chiusura del dotto arterioso è una condizione
molto frequente nei neonati prematuri e dipende da un più
alto
livello
di
prostaglandine
circolanti
dovuto
all’immaturità del polmone.
182
Neonatologia
2. Indometacina nella terapia della chiusura del dotto
arterioso nei bambini prematuri:
Se nei prematuri non avviene la chiusura del dotto
arterioso si ha emoraggie intraventricolari.
Terapia: somministrazione, entro le prime 6h dalla nascita,
di indometacina che inibisce la produzione di
prostaglandine responsabili di tenere aperto il dotto.
Avvertenze: non somministrare prima della nascita sia
indometacina che salicilati poiché chiudono il dotto e si ha
ipertensione fetale.
3. Glucocorticoidi nell’insufficienza respiratoria nei
bambini prematuri:
Si somministra betametasone alla madre 24h prima del
parto. Esso aumenta la produzione di surfactante
polmonare così gli alveoli sono più elastici e migliora la
capacità respiratoria del neonato prematuro alla nascita.
183
Dosaggi nei bambini
Il bambino è caratterizzato da condizioni
farmacocinetiche notevolmente instabili poiché
durante la crescita si verificano rapidi
cambiamenti per cui si ha cambiamenti:
- metabolismo
del farmaco
- eliminazione
I meccanismi coinvolti in questo fenomeno
riguardano sia la maturazione dell’escrezione
renale che l’aumento dell’attività epatica.
184
Dosaggi in bambini
La terapia farmacologica dei bambini comprende
una grande varietà di farmaci.
I farmaci maggiormente utilizzati sono:
• le preparazioni per la tosse e il raffreddore
• i decongestionanti nasali
• gli antibiotici per l’infezione delle vie
respiratorie
185
Dosaggi in bambini
Vi sono varie metodiche che possono essere utilizzate per
stabilire il dosaggio dei farmaci da banco nei bambini:
1. Relazione tra dosaggio, fascia di età e peso del
bambino.
Si è stabilito un’unità di dosaggio pediatrico standard
che permette di ottimizzare la dose nelle diverse età
pediatriche fino a 12 anni tenendo conto del peso medio
dei bambini alle diverse fasce di età.
Questa metodica sembra più appropriata per i farmaci
da banco comunque non tiene conto delle differenze
farmacocinetiche tra i bambini della stessa età.
Sarebbe meglio conoscere i dati farmacocinetici del
singolo bambino.
186
Tabella. Unità standard di dosaggio pediatrico (SPDU)
Es. dose del farmaco nell’adulto = 100 mg
Unità di dosaggio pediatrico = 100 mg/8 (SPDU) = 12,5 mg
Dosaggio bambino di 12 mesi= 12,5 x 1,5 (valore in tabella) = 18,7 mg
187
Dosaggi in bambini
2. Relazione tra dosaggio, peso del bambino e altezza
Le unità di dosaggio sono 5 e per ognuna si è messo in
relazione il peso con l’altezza rappresentata da un colore
diverso.
Dose adulto = 100 mg
Bambino di altezza di 80 cm (colore giallo)
Unità di dosaggio pediatrico = 100 mg/5 = 20 mg
Dose nel bambino di 12 mesi = 20 x 1,5 = 30 mg
Questo tipo di dosaggio
basato sull’altezza e sul
peso permette di evitare i
sovradosaggi nei bambini
obesi.
188
Dosaggi in bambini
3.
Relazione tra dosaggio e superficie corporea del
bambino
Questo metodo sembra essere il più appropriato per i
farmaci che si distribuiscono bene nei liquidi extracellulari
(Vd intermedio) poiché il volume totale dei liquidi corporei è
meglio correlato con la superficie corporea. Questo metodo
non va per bambini sottopeso, obesi e per quelli con
metabolismo diverso (polimorfismi) così come per farmaci
che non si distribuiscono nei liquidi extracellulari (Vd
basso).
I bambini hanno più liquidi corporei degli adulti per cui si
deve somministrare dosaggi maggiori che negli adulti per
questi farmaci con Vd intermedio.
189
Vie di somministrazione nei bambini
• Nel trattamento di emergenza (shock anafilattico,
arresto cardiaco o respiratoria) si preferisce la via
intraossea e intratracheale poiché le vene sono piccole e
collassate.
Via intraossea = ago inserito nel midollo osseo della tibia.
Via endotracheale = via respiratoria mediante tubo
endotracheale + ventilazione meccanica usando dosaggio
10 volte superiore di adrenalina alla via e.v. (anche per
lidocaina, atropina, naloxone, adrenalina).
• Via rettale: è affidabile per paracetamolo con tempi più
lunghi di assorbimento
• Via i.m.: si ha assorbimento irregolare per cui non va per
antibiotici, diazepam, digossina, fenitoina. Effetti
collaterali nel sito di iniezione per cui non rappresenta
una via d’elezione
190
Vie di somministrazione nei bambini
• Via inalatoria: farmaci antiasma come salbutamolo (β2agonista), beclometasone (glucocorticoide) e ipratropio
(anticolinergico) somministrati usando nebulizzatori a
dose controllata sono molto efficaci.
• Via orale: i tempo di transito gastroenterico sono
estremamente brevi in alcuni bambini per cui sono
inefficaci le preparazioni a rilascio lento (con resine).
Es. teofillina con resina: mancato assorbimento e
escrezione
rettale.
Effettuare
controlli
delle
concentrazioni plasmatiche.
191
Distribuzione, metabolismo ed eliminazione
Una terapia farmacologica efficace e non dannosa nel
neonato, nel lattante e nel bambino richiede che si
conoscano le variazioni che intervengono con l'età nel
meccanismo d'azione, nel metabolismo e nella
disponibilità dei farmaci. Praticamente quasi tutti i
parametri farmacocinetici si modificano con l'età.
Il dosaggio dei farmaci in pediatria (in mg/kg) deve
essere dunque variato a seconda delle caratteristiche:
- cinetiche dei singoli farmaci,
- dell'età (la variabile maggiore),
- della condizione patologica,
- del sesso
- del fabbisogno individuale.
Altrimenti, il trattamento può risultare inefficace o
tossico.
192
Assorbimento dei farmaci
L'assorbimento GI dei farmaci può risultare più lento
rispetto all'adulto, soprattutto nel neonato che
presenta un ritardo di svuotamento gastrico e nel
bambino affetto da malattia celiaca.
Nel neonato l'assorbimento di alcuni farmaci
somministrati per via intramuscolare (es. digossina,
fenitoina) può essere incostante.
L'assorbimento per via dermica e sottocutanea è
marcatamente aumentata nel neonato e nel lattante.
Es. l'adrenalina somministrata per via topica può
causare ipertensione arteriosa.
La teofillina somministrata per via sottocutanea al
neonato prematuro con crisi di apnea è assorbita bene e
vengono mantenuti nel plasma livelli terapeutici.
193
Distribuzione del farmaco
Le modificazioni nella distribuzione del farmaco durante
la crescita variano parallelamente alla variazione della
composizione corporea.
La quantità di acqua è maggiore nel neonato
(rappresenta almeno il 70% nel neonato) rispetto
all'adulto (55-60%).
Quindi, per mantenere un'uguale concentrazione
plasmatica, i farmaci idrosolubili devono essere
somministrati a dosi minori (per chilogrammo di peso
corporeo) con l'avanzare dell'età.
È interessante notare che questa diminuzione della
quantità globale di acqua nell'organismo prosegue in età
adulta.
194
Legame alle proteine plasmatiche
Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche è minore
nel neonato rispetto all'adulto, ma diventa simile
all'adulto dopo pochi mesi dalla nascita.
Questo ridotto legame alle proteine può dipendere da
una differenza qualitativa e quantitativa nelle proteine
plasmatiche neonatali (ridurre i dosaggi di farmaci
molto legati alle proteine plasmatiche).
Una riduzione del legame alle proteine può alterare la
risposta farmacologica e la clearance del farmaco, ma
ciò raramente viene preso in considerazione nei bambini
più grandi.
195
Legame alle proteine plasmatiche
Es. teofillina nel neonato è legata a meno proteine
plasmatiche per cui la conc. libera è più elevata
un
maggior effetto farmacologico.
Per questo motivo si possono avere effetti collaterali
con concentrazioni plasmatiche molto più basse di quelle
considerate sicure nell'adulto.
196
Metabolismo ed escrezione dei farmaci
La dose di mantenimento di un farmaco dipende molto dalla CL
che, a sua volta, è funzione del metabolismo ed escrezione del
farmaco.
Questi processi tendono a essere molto lenti nel neonato, la loro
velocità aumenta progressivamente durante i primi mesi di vita e
supera quella degli adulti entro i primi anni di vita.
Il processo di eliminazione dei farmaci rallenta durante
l'adolescenza e probabilmente raggiunge i livelli adulti nella
pubertà avanzata.
I cambiamenti nel metabolismo e nelle caratteristiche del
farmaco a seconda dell'età sono molto variabili e dipendono anche
dal substrato e di tipo di farmaco.
La maggior parte dei farmaci, inclusi fenitoina, barbiturici,
analgesici, glicosidi cardioattivi, presenta nel neonato, un'emivita
2-3 volte > all'adulto.
197
Metabolismo ed escrezione dei farmaci
Per alcuni farmaci (es. barbiturici, fenitoina) si può
ottenere la stessa velocità di eliminazione dell'adulto in
2-4 settimane dopo la nascita, per altri (es. teofillina)
sono richiesti mesi.
Il metabolismo e l'eliminazione dei farmaci mostrano
ampie variazioni tra paziente e paziente e sono
condizionati da situazioni fisiopatologiche.
Inoltre, nel neonato si può avere l'attivazione di vie
alternative di biotrasformazione (es. la conversione
della teofillina in caffeina).
198
Metabolismo ed escrezione dei farmaci
Queste osservazioni hanno indotto a modificare i
dosaggi nei lattanti e nei bambini.
Es. La teofillina viene eliminata molto lentamente nel
neonato, raggiunge la velocità di eliminazione dell'adulto
in alcuni mesi e la supera all'età di 1-2 anni.
Così, per mantenere la concentrazione nel plasma entro i
livelli terapeutici, la dose per kg di peso corporeo è
bassa nel periodo neonatale ma aumenta e supera i
dosaggi degli adulti nel periodo di età compreso fra 6
mesi e 4 anni.
199
Metabolismo ed escrezione dei farmaci
Antibiotici: la via di eliminazione più importante è quella
renale.
Essa è condizionata dalla velocità di filtrazione glomerulare
(VFG) e dalla secrezione tubulare. Il flusso ematico renale
(FER) effettivo è responsabile della quota di farmaco che
viene eliminata dal rene.
• Nel neonato: entrambe le funzioni di filtrazione e
secrezione tubulare sono ridotte e maturano durante i
primi 2 anni di vita. La VFG nel neonato è circa il 30% di
quella dell'adulto ed è molto influenzata dall'età
gestazionale alla nascita. Il FER effettivo è basso durante
i primi 2 giorni di vita (34-99 ml/min/1,73 m2), aumenta
fino a 54-166 ml/min/1,73 m2 fra 14 e 21 giorni
• All’età di 1-2 anni: il FER aumenta ancora di più fino a
raggiungere i livelli adulti pari a circa 600 ml/min/1,73 m2
200
Metabolismo ed escrezione dei farmaci
• Il metabolismo della maggior parte dei farmaci avviene nel
fegato.
• Le attività del CYP e degli enzimi coniuganti sono ridotte
nei primi anni di vita.
• La formazione di glucuronidi raggiunge i livelli dell’adulto
all’età di 3-4 anni.
• Bisogna ridurre i dosaggi in neonati e bambini piccoli
poiché la CL è bassa e quindi c’è elevato rischio di effetti
tossici.
• Quindi tenere in considerazione il processo di maturazione
nella scelta del dosaggio.
• Nei neonati la cui madre in gravidanza prendeva
anticonvulsivanti come il fenobarbital: considerare
l’effetto induttivo del farmaco sul feto per cui aumentare
le dosi di farmaci in questi neonati poiché hanno un’attività
enzimatica maggiore del previsto.
201
Farmaci in gruppi di pazienti particolari.
Anziani.
202
Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate
nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)
65-69
70-74
75-79
80-84
Totale
Angina Pectoris
6,1
8,3
8,0
7,6
7,3
Infarto del Miocardio
5,9
8,7
8,2
7,4
7,3
Aritmia
18,4
22,1
26,5
26,7
22,4
Ipertensione Arteriosa
60,0
67,4
66,6
64,7
64,0
Scompenso Cardiaco
3,7
6,5
7,7
11,8
6,5
Diabete
11,7
15,5
14,1
11,9
13,2
- Tipo I
0,3
0,3
0,2
0,3
0,3
- Tipo II
10,9
15,1
13,4
11,4
12,6
Ridotta Tolleranza ai Carboidrati
5,9
6,9
4,1
5,1
5,6
Osteoartrosi
61,7
59,8
61,1
60,2
60,9
Broncopneumopatia Cronica
19,1
19,9
24,0
22,5
20,9
Arteriopatia Periferica
4,8
7,0
7,9
8,7
6,5
203
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
204
205
Rapporti elaborati da un sistema di vigilanza
epidemiologica sistemica per monitorare l’uso e
la tossicità dei farmaci dimostrano che esiste
un aumento della frequenza di reazioni avverse
ai farmaci associate con l’aumentare dell’età.
206
Età e reazioni avverse
Aumentata incidenza di effetti collaterali da farmaci
con l’aumentare dell’età dei pazienti
207
Il 17% dei ricoveri ospedalieri
negli anziani è causato da ADEs
208
Si può spiegare questo aumento di effetti
collaterali nell’anziano considerando che
nell’anziano si hanno:
- modifiche della farmacocinetica
dei farmaci
- modifiche della farmacodinamica
- maggiore fragilità
Per cui avremo concentrazioni di farmaco
maggiori ai siti di azione con conseguente
risposta farmacologica esagerata.
209
Perchè gli anziani sono a maggior rischio
nell’uso dei farmaci?
• Fattori legati al paziente
–
–
–
–
–
–
Modificazione farmacocinetiche
Modificazioni farmacodinamiche
Presenza più patologie
Polifarmacia: interazioni tra farmaci
Minori riserve fisiologiche
Fragilità
• Fattori legati al sistema sanitario
– Frammentazione delle cure (più medici prescrittori)
– Inadeguato traning nel trattare l’anziano
210
Modificazioni farmacocinetiche
nell’anziano
Assorbimento
Gastrointestinale
Distribuzione
Plasma
Farmaco
Escrezione
Metabolismo
Eliminazione
Azione
Accumulo
nel corpo
211
Flusso e massa epatica
212
paracetamolo, Li
213
214
215
216
Modificazioni nell’eliminazione
Nelle persone anziane la capacità renale di
eliminare i farmaci è circa la metà che negli
adulti. La filtrazione glomerulare diminuisce di
circa 1% per anno dopo i 30 anni di età.
Farmaci liposolubili nell’anziano permangono per
un tempo maggiore. Ad esempio, l’emivita del
diazepam può modificarsi da 1 giorno (adulto) a
parecchi giorni, anche fino ad una settimana,
nell’anziano
Anche il flusso ematico renale diminuisce
nell’anziano
217
Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo
(Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999)
% Glomeruli sclerotici
maschi
femmine
Età (anni)
218
Eliminazione renale negli anziani
Il T1/2 è prolungato e la CL renale diminuisce per farmaci come il
Li, la digossina, la penicillina G e la gentamicina.
Per evitare un’ eccessivo accumulo di tali farmaci negli individui
anziani bisogna diminuire il dosaggio.
Per fare ciò bisogna conoscere la funzionalità renale per ciascun
individuo.
Si calcola la CL della creatinina basata sull’escrezione urinaria
nelle 24h mentre calcolare solo la conc. sierica di creatinina non
è attendibile poiché si ha informazioni solo sul turnover senza
considerare la sua escrezione renale.
CL creatinina = [creat. urine] x [V urina in 1 min]/[creat. plasma]
219
Processo
Assorbimento
Cambiamenti con l’età
pH gastrico
t svuotamento gastrico
Effetto
leggermente
diminuito
flusso ematico gastrointest.
superficie assorbimento
motilità gastrointest.
Distribuzione
massa grassa
Vd e T1/2 per farmaci lipofili
massa magra
acqua corporea
conc. plasmatiche per farmaci
idrofili
albumina plasmatica
frazione libera di farmaci acidi
glicoproteina acida
frazione libera di farmaci basici
Metabolismo
flusso e massa epatica
effetto 1° passaggio
metabolismo fase I
Escrezione
flusso renale
filtrazione glomerulare
escrezione renale di
farmaci idrosolubili
220
Alterazione risposte farmacodinamiche
nell’anziano
Recettore
Tessuto
Densità e/o sensibilità
Recettoriale
Muscarinico
Cervello
Diminuita
Ormone Paratiroideo
Rene
Diminuita
Beta adrenergico
Cuore
Alfa1 adrenergico
Fegato
Diminuita
Dopamina D1
Cervello
Diminuita
Dopamina D2
Cervello
Aumentata
Serotonina 5HT1D e 5HT2
Cervello
Diminuita
Cervello
Diminuita
Cervello
Diminuita
Opioidi
Lieve
riduzione
molto
Diminuita
221
222
223
Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari
fattori che influenzano la farmacocinetica
Fattori
Giovani
Adulti
+
Anziani
Genetica/CYP2D6
+
+
Genetica/CYP2C9/19
+
+
Nefropatia
+
+++
Cardiopatia
-
++
Politerapia
+
++++
Epatopatia/CYP3A4
++
224
Risposta a particolari classi di farmaci
negli anziani
225
Farmaci con IT possono dar luogo ad effetti tossici
nell’anziano che presenta una CL
ridurre il dosaggio
Es. digossina, la teofillina e la chinidina con IT basso che
si accumulano maggiormente.
Inoltre nell’anziano si osserva una
omeostatici
dei meccanismi
effetti collaterali più marcati
Es. diazepam può dar luogo ad effetti collaterali marcati
dovuti ad una maggiore sensibilità della risposta al
farmaco.
226
Glicosidi cardiaci e tossicità
Gli anziani sono più sensibili agli effetti della digossina:
1.
filtrazione renale
CL della digossina
2. massa corporea magra Vd
[digossina libera]
3. Associazione con diuretici tiazidici
perdita di K
per cui aumenta l’effetto della digossina sulla pompa
Na+/K+
4. Il miocardio nell’anziano è più sensibile all’azione
della digossina
5. La presenza di malattie coronariche può
incrementare l’incidenza di effetti collaterali da
digossina
227
Altri farmaci cardiovascolari e tossicità
• I diuretici sono utilizzati per trattare ipertensione e
insufficienza cardiaca congestizia. Gli anziani sono
molto suscettibili agli squilibri idro-elettrolitici causati
da questa classe.
• Gli antiaritmici hanno basso IT e inoltre la
CL
nell’anziano
rischio di eventi tossici (confusione,
parestesie, ipotensione, depressione respiratoria)
• I Ca+2-antagonisti (verapamil, nifedipina)
effetti
collaterali come ipotensione e frequenza cardiaca
poiché nell’anziano meccanismi di omeostasi
con
perdita sensibilità dei barocettori ai cambiamenti di P
• Ι β-bloccanti: gli anziani sono meno sensibili agli effetti
cronotropi negativi dell’isoprotenerolo e degli altri βbloccanti. Sembra che è dovuto a diminuita attività
dell’adenilato ciclasi dopo stimolazione dei recettori β.
228
Analgesici e tossicità
• Il fenilbutazone nell’anziano ha un T1/2 = 110h contro le
87h nell’adulto poiché c’è ridotto metabolismo epatico e
diminuita CL.
Per cui i FANS in generale sono da usare con cautela
nell’anziano: minor dosaggio e il più breve tempo
possibile e associare ad un’inibitore di pompa protonica
in modo da evitare lesioni gastriche.
Inoltre un’aumento della frazione libera nell’anziano è
stato documentato per i FANS.
229
Farmaci psicotropi e tossicità
Gli anziani sono particolarmente sensibili ai farmaci
psicotropi e sono più inclini ad effetti collaterali per cui
bisogna cercare di ridurre il dosaggio. Tra le complicanze
maggiore vi sono le cadute che portano a frattura del
femore. Inoltre la maggior parte dei farmaci psicotropi
possono determinare deficit cognitivi nei pazienti anziani.
Particolare attenzione va rivolta all’uso di:
• Benzodiazepine: l’effetto sedativo è indotto a dosi molto
più
basse
nei
pazienti
anziani
nonostante
la
farmacocinetica non risulta modificata. Ciò è dovuto ad
una maggiore sensibilità del SNC dovuta al fatto che le
normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmacoindotte sono alterate con l’invecchiamento.
Preferibile usare benzodiazepine con breve emivita.
230
Anticoagulanti e tossicità
Warfarin: nell’anziano bisogna ridurre il dosaggio poiché
c’è una minore sintesi di fattori di coagulazione vitaminaK-dipendenti.
Per cui bisogna prestare molta attenzione nel calibrare il
dosaggio con il tempo di protrombina (PTT).
Attenzione all’associazione del warfarin con altri farmaci
che ne modificano il metabolismo:
- cimetidina inibisce il metabolismo del warfarin:
comparsa di emorragie.
- clorpropamide
(sulfanilurea
ipoglicemizzante),
fenilbutazone, diuretici dell’ansa, sulfamidici, valproato
spiazzano il warfarin dalle proteine plasmatiche:
comparsa di emorragie.
231
Interazioni farmaco-malattia
Alcune malattie possono alterare l’eliminazione o l’effetto
di un farmaco soprattutto negli anziani che presentano
spesso più di 1 patologia.
Scompenso cardiaco, epatopatia
ridotta perfusione epatica
aumento di Cp
(farmaci con elevato effetto di 1° passaggio: lidocaina,
imipramina, digossina, propranololo)
Ipertiroidismo
effetto induttivo sul metabolismo del propranololo
232
Interazioni tra farmaci
233
INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI
FARMACI PRESCRITTI
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322
60
50
40
30
20
10
0
0-5
6-10
11-15
16-20
Numero di farmaci prescritti
234
percent of patients with ADR
100
10
1
0
2
4
6
8 10 12 14
number of drugs taken
16
18
20
235
Un anziano, che assume 5 o più farmaci,
ha un 35% di probabilità di sperimentare
una ADR (=adverse drug reaction).
Warfarin, insulina e digossina, con basso
IT ed alto rischio di tossicità sono causa
di circa 1/3 delle ADR nei pazienti >65
anni: dato importante per la prevenzione.
236
Farmaci implicati nella comparsa di ADR – stime annuali
Su un totale di 18 farmaci, solo 5 non appartengono ai FANS e agli
antibiotici. Sono tutti farmaci in commercio da più di 20 anni
237
Per il trattamento farmacologico del paziente anziano vi sono
delle raccomandazioni che vanno prese in considerazione e sono
state estratte dai criteri di Beers formulati dalla Società
Americana di Geriatria e riadattate.
Consistono in un elenco di farmaci di uso potenzialmente
inappropriato nell’anziano indipendentemente dalla diagnosi,
redatto sulla base dei criteri di Beers ed utilizzate per la
sorveglianza della prescrizione farmaceutica nell’anziano.
Queste raccomandazioni devono essere intese come un
promemoria ed un aiuto per il medico per la scelta appropriata
della terapia nel paziente anziano, ma non come un limite alla
libertà prescrittiva del singolo professionista.
Elenco dei farmaci di uso potenzialmente inappropriato nell’anziano
indipendentemente dalla diagnosi (redatto sulla base dei criteri di Beers).
MECCANISMI D’INTERAZIONE TRA FARMACI
I meccanismi d’interazione tra farmaci si suddividono in:
• Interazioni farmacocinetiche
• Interazioni farmacodinamiche
Il risultato finale è l’aumento o la diminuzione della
durata di uno o più degli effetti del farmaco.
238
Interazioni farmacocinetiche
• Interazioni chimico-fisiche
• Interazioni che influiscono sulla biodisponibilità
1. variazioni della velocità di svuotamento gastrico
2. variazioni dell’assorbimento a livello intestinale
3. variazioni dell’eliminazione pre-sistemica o effetto
di 1° passaggio
4. farmaci che si legano alle stesse proteine
plasmatiche
5. farmaci induttori o inibitori del metabolismo
• Interazioni tra farmaci
dell’escrezione renale
dovute
all’alterazione
239
240
Interazioni chimico-fisiche
Come regola generale i farmaci non devono essere
mescolati prima dell’iniezione parenterale, a meno che non
sia stato provato che sono chimicamente compatibili per
evitare eventuali fenomeni di interazione chimica.
Una volta che i farmaci entrano in circolo le interazioni
chimiche si verificano più difficilmente poiché la loro
concentrazione è molto bassa in circolo.
Es. interazione chimica delle tetracicline con Ca+2, Mg+2,
Fe+2 e Al+2 nel tratto gastrointestinale con conseguente
inibizione
dell’assorbimento
dell’antibiotico
per
formazione di complessi eliminati attraverso le feci.
Es. La colestiramina lega farmaci anionici riducendone
l’assorbimento. Quindi si può somministrare entrambi i
farmaci a distanza di qualche ora uno dall’altro.
241
Interazioni chimico-fisiche
Es. Gli antiacidi riducono notevolmente l’assorbimento
dei composti fluorochinolonici per esempio la
ciprofloxacina perché l’inalzamento del pH gastrico ne
modifica il grado di ionizzazione. L’intervallo di tempo
tra l’assunzione di un antiacido e quella di un
fluorochinolone deve essere il più lungo possibile: almeno
2 h, ma preferibilmente superiore.
Es. Il carbone vegetale adsorbe i farmaci sulla sua
superficie riducendone l’assorbimento. Infatti viene
utilizzato nelle pratiche di detossificazione.
242
Inibitori della secrezione gastrica
Rischio di interazioni
OCH3
CH3
H3 C
N
S
N
O
NH
• Antiacidi
• Inibitori della secrezione
gastrica
(Anti-H2, inibitori della pompa
protonica)
CH3 O
Aumento del pH gastrico
con variazione
del grado di ionizzazione
di antibiotici e/o
antimicotici
+
Antibiotici e/o Antimicotici con pKa acido
•Tetraciclina
•Fluorochinolonici
•Lincomicina
•Ketoconazolo
•Itraconazolo
Ridotto
Assorbimento di
antibiotici e/o
antimicotici
H
N
H3 C
H
N
S
HN
N
CH 3
N
C
N
243
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Svuotamento gastrico: i disturbi della velocità di
svuotamento gastrico non influiscono sul grado di
assorbimento di un farmaco ma sulla sua velocità di
assorbimento e quindi sulla comparsa dell’effetto.
Se si vuole un effetto rapido (analgesici, sedativi), si può
aumentare la velocità di svuotamento somministrando il
farmaco a stomaco vuoto con adeguato volume di acqua
(200 ml) e restare in posizione eretta.
244
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
I fattori che rallentano la velocità di svuotamento
gastrico sono:
- il cibo
- la posizione supina
- l’esercizio fisico
- le neuropatie del SNP
- i farmaci: antiacidi, anticolinergici e i narcotici
I farmaci che accelerano la velocità di svuotamento
gastrico sono:
Antagonisti dopaminergici che
- la metoclopramide
agisco a livello gastro-intestinale
- il domperidone
245
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Per alcuni farmaci gli effetti dello svuotamento gastrico
hanno rilevanza clinica importante:
• Le penicilline e la L-Dopa vengono inattivati nello
stomaco a causa dell’ambiente acido per cui un
rallentamento dello svuotamento gastrico ne riduce la
biodisponibilità
• Al contrario un transito gastrointestinale troppo
rapido diminuisce l’assorbimento della griseofulvina
che è poco solubile e assorbibile. Per cui la
griseofulvina viene eliminata attraverso le feci.
• I lassativi possono ridurre il tempo di permanenza
nell’intestino di farmaci assunti contemporaneamente,
riducendone l’assorbimento. È bene quindi far passare
almeno 2/3 ore tra l’assunzione del farmaco e il
lassativo.
246
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Assorbimento:
La maggior parte dei farmaci viene assorbita per
diffusione passiva a livello intestinale per cui il
danneggiamento della superficie dell’intestino può
diminuire o aumentare l’assorbimento.
• La neomicina orale e i farmaci antineoplastici
danneggiano la superficie intestinale facendo
diminuire l’assorbimento di composti assorbiti già con
maggiore difficoltà oppure possono danneggiare i
meccanismi di trasporto attivo.
247
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Assorbimento:
I batteri intestinali giocano un ruolo importante:
- nella sintesi della vit. K essenziale per l’attivazione dei
fattori della coagulazione
- nella riattivazione di metaboliti inattivi (glicosidi)
escreti con la bile mediante deconiugazione (βglucosidasi).
• Per cui gli antibiotici ad ampio spettro possono alterare
la flora batterica e quindi si avrà diminuita produzione
di vit. K e diminuito riassorbimento di metaboliti attivi.
Es. La digossina somministrata insieme agli antibiotici
subisce una minore metabolizzazione a livello intestinale
per cui aumenta la sua biodisponibilità con comparsa di
effetti collaterali tossici.
Es. idem per L-Dopa
248
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Eliminazione
presistemica:
molti
farmaci
vengono
metabolizzati a livello del fegato per effetto di 1°
passaggio
(propanololo,
metoprololo,
verapamil,
clorpromazina, digossina, idralazina, imipramina, morfina)
per cui hanno un’elevata CL epatica e la loro biodisponibilità
è bassa.
Per cui sono farmaci la cui biodisponibilità dipende molto
dal flusso sanguigno epatico.
Per cui farmaci che diminuiscono la perfusione epatica ne
riducono il metabolismo aumentandone la biodisponibilità:
• il propanololo riduce il flusso sanguigno epatico.
• la cimetidina inibisce il loro metabolismo enzimatico
• Il cibo aumenta la biodisponibilità di questi farmaci
poiché il cibo compete con questi farmaci per gli enzimi
metabolizzanti.
249
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Eliminazione presistemica:
Gli anti-MAO inibiscono le MAO a livello intestinale per
cui la contemporanea assunzione di decongestionanti da
banco
contenente
simpaticomimetici
(fenilefrina,
pseudoefedrina,
ecc)
può
inibirne
la
loro
metabolizzazione e avremo un’aumentata biodisponibilità
di simpaticomimetici in circolo con conseguenti effetti
ipertensivi (iperattività simpatica).
250
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Interazioni a livello delle proteine plasmatiche:
I farmaci che si legano fortemente alle proteine
plasmatiche sono potenzialmente soggetti ad essere
spiazzati dal loro legame ad opera di altri composti che
presentano elevata affinità per le stesse proteine
plasmatiche. Questo effetto produce un’aumento della
biodisponibilità del farmaco spiazzato e comparsa di
effetti collaterali gravi nei casi in cui il farmaco ha:
- Basso Vd
- Basso IT
Es. warfarin + fenilbutazone
‘’
+ sulfamidici
comparsa di emorragie
‘’
+ diuretici dell’ansa
251
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Interazioni tra farmaci dovute ad alterato metabolismo:
Farmaci che vengono ampiamente metabolizzati sono
suscettibili a interazioni che ne modificano il
metabolismo.
• Induttori
enzimatici
come
fenobarbital,
carbamazepina, fenitoina, fumo di sigarette, etanolo
cronico, IPA, rifampicina + farmaco
metabolismo
del farmaco
biodisponibilità
bisogna dose
Es. warfarin+fenobarbital (rifampicina)
dose warfarin
attenzione alla sospensione del fenobarbital bisogna
diminuire la dose di warfarin
• Inibitori enzimatici come cimetidina, ketoconazolo,
etanolo acuto, ecc.
effetto più marcato su farmaci
con elevato metabolismo di 1° passaggio
Es. isoniazide + paracetamolo
Isoniazide è un inibitore di
+ carbamazepina ossidazione mediata da CYP
252
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Interazioni tra farmaci dovute ad alterato metabolismo:
Es. isoniazide + paracetamolo
isoniazide + carbamazepina
nessuna variazione della
biodisponibilità del
paracetamolo
effetti tossici da
carbamazepina
Paracetamolo è metabolizzato anche per altre vie
(glucuronidazione e solfatazione) a differenza della
carbamazepina
253
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Clopidogrel e Inibitori della pompa protonica (IPP)
Recenti segnalazioni hanno evidenziato come la
somministrazione contemporanea di clopidogrel con IPP
sia stata associata ad un aumento significativo di reinfarti. Questo sarebbe legato al fatto che il clopidogrel
è trasformato in forma attiva dal CYP2C19, enzima inibito
da alcuni IPP, e quindi avremo mancata attivazione con
ridotto effetto antiaggregante.
Una recente metanalisi avrebbe individuato un rischio
significativo di interazione tra omeprazolo oppure
esomeprazolo + clopidogrel.
254
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Interazioni tra farmaci dovute ad alterata escrezione
renale:
La CL di farmaci poco solubili in H2O ed eliminati per
secrezione attiva nel lume tubulare può essere inibita da
altri farmaci.
Es. penicillina + probenecid
prevale escrezione di
cv probenecid
Vantaggio: si usa basse dosi di penicillina
Es. metotrexato + salicilato
prevale escrezione di
cv
salicilato
effetto tossico del metotrexato
Es. chinidina + digossina
prevale secrezione di
chinidina
effetti tossicicv da digossina abbassare la
dose di digossina
255
Interazioni che influiscono su biodisponibilità
Interazioni tra farmaci dovute ad alterata escrezione
renale:
Es. Farmaci che cambiano il pH urinario possono cambiare
il riassorbimento di un 2° farmaco:
• Barbiturico o salicilati (acidi deboli) + NaHCO3
eliminazione renale
• Amfetamina, metadone, chinidina (basi deboli) +
NH4Cl/Vit. C
eliminazione renale
Es. Farmaci che cambiano il riassorbimento tubulare del
Na+ come diuretici tiazidici/diuretici dell’ansa possono
alterare l’escrezione a livello tubulare del Li (utilizzato
nei disturbi bipolari).
Diuretici + Li
perdita di Na+
riassorbimento di Li
comparsa di effetti tossici da sovradosaggio
256
Interazioni farmacodinamiche
Interazioni recettoriali: interazioni tra farmaci che
agiscono in maniera opposta sugli stessi recettori.
Es. β-bloccanti (propanololo, antipertensivo) + β-agonisti
(salbutamolo, antiasma)
interferenza con l’azione
antiasmatica del salbutamolo
Es. L-Dopa + aloperidolo (antipsicotico che antagonista i
recettori dopaminergici)
interferenza con l’azione
anti-parkinson della L-Dopa
Es. Atropina + antistaminici, antinausea, fenotiazine
Potenziamento degli effetti dell’atropina con comparsa di
sindrome anticolinergica (perdita di memoria e
confusione soprattutto negli anziani)
257
Interazioni farmacodinamiche
Interazioni additive e antagonistiche: interazioni tra
farmaci che non agendo su stessi recettori tuttavia hanno
effetto farmacologico uguale o contrario
Es. Benzodiazepine + alcol/sedativi/narcotici/antistaminico
effetto additivo sulla sedazione
Es. Warfarin + salicilati/clopidogrel
effetto additivo anticoagulante
Es. FANS + farmaci per ipertensione o insuff. cardiaca
Provocano insufficienza renale reversibile che può alterare
l’azione degli altri farmaci
258
Interazioni farmacocinetiche che coinvolgono meccanismi
multipli:
Chinidina + digossina
[digossina] plasmatica
Vi sono almeno 3 diversi effetti farmacocinetici provocati
dalla chinidina:
- riduce la CL renale della digossina (chinidina inibisce
secrezione tubulare della digossina)
- riduce la CL epatica della digossina
- diminuisce il Vd della digossina (chinidina spiazza la digossina
dai suoi siti di legame nei tessuti)
Dimezzare la dose di digossina per evitare gli effetti
cardiotossici
259
260
*
elevato metabolismo
presistemico, il cibo
compete per cui aumenta
biodisponibilità
**
*Farmaco poco lipofilo per cui ha già scarso assorbimento orale che risulta peggiorato
dalla presenza di cibo
**L-Dopa assorbita a livello intestinale da carrier per gli amminoacidi aromatici, per cui
presenza di amminoacidi con il cibo ne riduce l’assorbimento
261
aumentano l’espressione della GST
262
•
Antiacidi contenenti alluminio (Maalox) più bevande
acide (succo d’arancia) possono determinare eccessivo
assorbimento di alluminio
il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4 intestinale
aumentando la biodisponibilità di numerosi farmaci come
digossina, statine, Ca+2 antagonisti (evitare assunzione)263
264