Gestione clinica
Dr. Salvatore Ortu
UO Oncologia Medica e ODO ASL 2 Olbia
03/06/2009
Elementi essenziali per la diagnosi
Perdite ematiche intermittenti, intermestruali,
postcoitali, senza dolore.
Lesione
cervicale
ulcerativa
o
esofitica,
facilmente sanguinante, frequentemente visibile
all´ispezione.
Esame colpocitologico e/o colposcopico positivo.
Tipi istologici del carcinoma invasivo della cervice uterina (WHO, 1994).
Carcinoma spinocellulare
Adenocarcinoma
Altri istotipi (rari)
Cheratinizzante
Non cheratinizzante
Verrucoso
Condilomatoso
Papillare
Linfoepiteliomatoso
Mucinoso
a) Tipo endocervicale
variante: adenoma maligno
variante: villoghiandolare
b) Tipo intestinale
Endometrioide
A cellule chiare
Sieroso
Mesonefrico
Carcinoma adenosquamoso
Carcinoma a cellule a vetro smerigliato (glassy cell)
Carcinoma adenoideo cistico
Carcinoma adenoideo basale
Carcinoide
Carcinoma a piccole cellule
Carcinoma indifferenziato
Classificazione del carcinoma della cervice uterina approvata da FIGO, UICC, AJCC
(1997).
FIGO
TNM
Descrizione
Stadio I
Stadio Ia
T1
T1a
Stadio Ia1
Stadio Ia2
Stadio Ib
Stadio Ib1
Stadio Ib2
T1a1
T1a2
T1b
T1b1
T1b2
Carcinoma limitato alla cervice (la diffusione al corpo uterino non deve essere considerata)
Carcinoma invasivo identificato solo microscopicamente. Tutte le lesioni visibili macroscopicamente,
anche se con invasione superficiale, sono considerate T1b/Ib.
L´invasione stromale deve essere </= 5 mm e l´estensione orizzontale </= 7 mm (1)
Invasione stromale </= 3 mm ed estensione orizzontale </= 7 mm
Invasione stromale > 3 mm e </= 5 mm ed estensione orizzontale </= 7 mm
Lesione clinica confinata alla cervice o lesione preclinica più grande di T1a2/Ia2
Lesione clinica </= 4 cm
Lesione clinica > 4 cm
Stadio II
T2
Stadio IIa
Stadio IIb
T2a
T2b
Stadio III
T3
Stadio IIIa
Stadio IIIb
T3a
T3b
Carcinoma esteso alla parete pelvica e/o interessante il terzo inferiore della vagina e/o determinante
idronefrosi o esclusione funzionale del rene (2)
Carcinoma senza estensione alla parete pelvica ma esteso al terzo inferiore della vagina
Carcinoma esteso alla parete pelvica o determinante idronefrosi o esclusione funzionale del rene
Stadio IVa
T4
Carcinoma con diffusione alla mucosa della vescica(3) o del retto e/o esteso oltre la vera pelvi
Sadio IVb
M1
Carcinoma con diffusione agli organi a distanza
Carcinoma esteso oltre la cervice ma non fino alla parete pelvica e/o carcinoma esteso alla vagina ma
non al terzo inferiore
Carcinoma senza infiltrazione del parametrio
Carcinoma con infiltrazione del parametrio
Grading
G1: ben differenziato
G2: moderatamente differenziato
G3: scarsamente differenziato
G4: indifferenziato
(1) La profondità di invasione va misurata dalla base dell'epitelio. L'invasione degli spazi vascolari, sia venosi che linfatici, non modifica lo stadio.
(2) A meno che l'idronefrosi o l'esclusione funzionale del rene non siano dovute ad altre cause
(3) L'edema bolloso non è sufficiente per classificare il tumore come T4.
Comparazione delle classificazioni FIGO e TNM nel
carcinoma della cervice uterina.
FIGO
TNM
Stadio Ia1
Stadio Ia2
Stadio Ib1
Stadio Ib2
T1a1
T1a2
T1b1
T1b2
N0
N0
N0
N0
M0
M0
M0
M0
Stadio IIa
Stadio IIb
T2a
T2b
N0
N0
M0
M0
Stadio IIIa
Stadio IIIb
T3a
T1
T2
T3a
T3b
N0
N1
N1
N1
Ogni N
M0
M0
M0
M0
M0
Stadio IVa
Stadio IVb
T4
Ogni T
Ogni N
Ogni N
M0
M1
Ib
IIIa
IIa
IIIb
IIb
IIIb
La diffusione linfatica retroperitoneale è precoce e
rappresenta la via predominante.
La metastatizzazione per via linfatica a distanza
interessa il mediastino e i linfonodi sovraclaveari.
La metastatizzazione per via ematica è rara (inferiore
10%) e tardiva. (polmoni, pleura, scheletro, fegato).
L’insufficienza renale con uremia, come risultato
dell’ostruzione bilaterale degli ureteri, rappresenta la
causa più frequente di morte.
Chirurgia:
Stadi Ia, Ib, IIa.
Radioterapia:
Stadi non chirurgicamente aggredibili (IIb, IIIa, IIIb).
Come terapia complementare alla chirurgia in presenza di
metastasi linfonodali.
In molti Centri stadi Ib, IIa come unica terapia (neoplasia
altamente radiosensibile).
Chemioterapia:
Fase
metastatica della malattia in associazione o no a
radioterapia o chirurgia.
Neoadiuvante alla chirurgia.
Concomitante la radioterapia stadi IIb e III.
Vantaggi e svantaggi della chirurgia e della radioterapia nel
carcinoma della cervice uterina in stadio precoce.
Chirurgia
Radioterapia
Vantaggi
Svantaggi
Stadiazione accurata
Individuazione dei
fattori di rischio
istologici
Conservazione delle
ovaie nei soggetti
giovani
Possibilità di
trattamento di
patologie annessiali
associate
Effetto psicologico
favorevole
Minore
compromissione della
funzione coitale
Migliore risoluzione
delle complicazioni
Complicazioni
intraoperatorie
Complicazioni
anestesiologiche
Complicazioni
postoperatorie
Vantaggi
Standardizzazione
del trattamento
Maggior parte del
trattamento non in
ricovero
Trattamento possibile
anche in soggetti in
non buone condizioni
generali
Svantaggi
Stadiazione
esclusivamente clinica
Complicazioni meno
risolvibili
Complicazioni
immediate (nei primi 6
mesi dal trattamento)
Complicazioni
tardive (nei 2-4 anni
dopo il trattamento)
Rischio di secondi
tumori radioindotti
Stadio
IVb in associazione a chirurgia e
radioterapia sul tumore primitivo
Recidive isolate quando non possibili chirurgia o
radioterapia
Recidive multiple
Farmaco considerato più efficace il cisplatino.
Regressioni
nel 25% circa delle pazienti non
precedentemente trattate con chemioterapia.
Durata della risposta non soddisfacente (4 – 6 mesi).
Sopravvivenza mediana delle pazienti responsive non
soddisfacente (circa 7 mesi).
La polichemioterapia migliora la risposta terapeutica
e l’intervallo libero da progressione ma a costo di
maggiore tossicità senza alcun miglioramento della
sopravvivenza globale.
Sede di malattia (pelvica, extrapelvica).
Precedenti
trattamenti
(aree
precedentemente
irradiate).
Estensione della malattia (metastasi a distanza o
metastasi a distanza e ripresa locoregionale).
Performance status della paziente.
Polichemioterapie senza cisplatino più frequentemente usate nel carcinoma
della cervice uterina in fase avanzata.
ADM + MTX
ADM + BLM
ADM + CTX
ADM + CTX + FU
ADM + CTX + VCR +/- FU
ADM + VCR +/- FU
ADM + BLM + MMC
BLM + MMC
BLM + MTX +/- VCR
RC
RC + RP
4,5%
5%
5%
25%
9,5%
17%
4%
22%
15%
3%
33%
57%
ADM: adriamicina; MTX: methotrexate; CTX: ciclofosfamide; BLM: bleomicina;
VCR: vincristina; MMC: mitomicina; FU: 5-fluorouracile.
Studi di Fase II (dopo il 1993) con regimi contenenti platino.
Autore (anno)
Farmaci
RC
RC +
RP
Murad (1994)
Long (1995)
Cervellino (1995)
Al-Saleh (1997)
Shimizu (1998)
Sugiyama (1998)
Pignata (1999)
Zanetta (1999)
Papadimitriou (1999)
Rose (1999)
Burnett (2000)
Dueñas-Gonzales (2001)
Fleming (2001)
Dowdy (2002)
Bloss (2002)
Bloss (2002)
Bouzid (2003)
Rasplagliesi (2004)
Townsley (2005)
Carboplatino + bleomicina + ifosfamide
Cisplatino + methotrexate + vinblastina +
adriamicina
Cisplatino + ifosfamide
Cisplatino + etoposide
Cisplatino + bleomicina + vincristina + mitomicina
Cisplatino + irinotecan
Cisplatino + vinorelbina
Cisplatino + paclitaxel + ifosfamide
Cisplatino + paclitaxel
Cisplatino + paclitaxel
Cisplatino + gemcitabina
Cisplatino + gemcitabina
Cisplatino + adriamicina + paclitaxel
Cisplatino + adriamicina + methotrexate +
vinblastina
Cisplatino + ifosfamide (+ mesna)
Cisplatino + ifosfamide (+ mesna) + bleomicina
Cisplatino + gemcitabina
Oxaliplatino + gemcitabina
Cisplatino + irinotecan + epirubicina
23%
21%
3%
18%
28%
9%
22%
33%
15%
12%
6%
7,5%
14%
35%
60%
66%
50%
39%
76%
68%
64%
67%
47%
46%
41%
95%
57%
90%
32%
31%
50%
26%
28,5%
15%
21%
9,5%
Risultati terapeutici ottenuti con farmaci antiproliferativi di recente introduzione
in pazienti non precedentemente trattate con chemioterapia.
Autore (anno)
Farmaco
Dosi
RC
RC + RP
McGuire (1989)
Carboplatino
400 mg/m2/ev ogni 28 giorni
6%
15%
McGuire (1989)
Iproplatino
270 mg/m2/ev ogni 28 giorni
4%
11%
Blackledge (1990)
Ifosfamide
5 g/m2/ev infusione 24 h ogni 21 giorni per 6 cicli
Wong (1989)
Epirubicina
60-90-120 mg/m2/ev ogni 28 giorni
21%
48%
Stehman (1989)
Dibromodulcitolo
180 mg/m2/die x 10 giorni per os, ogni 28 giorni x 2
cicli
2%
29%
Rhomberg (1986)
Vindesina
2 mg/m2/ev x 2 giorni consecutivi ogni settimana
0%
30%
McGuire (1996)
Paclitaxel
170 mg/m2/ev infusione 24 h ogni 21 giorni x 2 cicli
Kudelka (1997)
Paclitaxel
250 mg/m2/ev infusione 3 h ogni 21 giorni
Takeuki (1992)
Irinotecan
100 mg/m2/ev ogni 7 giorni
150 mg/m2/ev ogni 14 giorni
Lacava (1997)
Vinorelbina
30 mg/m2/ev infusione 20 min ogni 7 giorni x 12
cicli
Bookman (2000)
Topotecan(1)
1,5 mg/m2/die/ev x 5 giorni, ogni 21 giorni
Schilder (2000)
Gemcitabina(1)
800 mg/m2/ev alla settimana x 3 settimane
(1) Pazienti precedentemente trattate con chemioterapia.
3%
30%
4%
17%
3%
25%
9%
24%
5%
45%
2,5%
0
12,5%
8%
Adiuvante.
Primaria o neoadiuvante.
Concomitante alla radioterapia.
La chemioterapia adiuvante alla chirurgia radicale in
presenza di fattori di rischio evidenziati all’esame
istologico del pezzo operatorio
Metastasi linfonodali.
Diffusione extracapsulare.
Invasione spazi capillaro simili.
Micrometastasi del cellulare pericervicale.
Usata raramente e con risultati inconclusivi.
Determina una riduzione del volume tumorale con
netto aumento dell’indice di operabilità.
Quattro studi di fase III condotti negli anni ‘90 hanno
dimostrato che la chemioterapia neoadiuvante prima
della
chirurgia
determina
aumento
della
sopravvivenza globale.
Numerosi altri studi condotti successivamente hanno
confermato l’efficacia di questa strategia terapeutica
che oggi può essere considerata convenzionale per gli
stadi Ib2 e IIa.
Numerosi studi di fase II in pazienti con stadio Ib2, II e III
avevano dimostrato la fattibilità tecnica di questo approccio.
Sei studi randomizzati (stadi IIb – IVa) non hanno mostrato
alcun beneficio nella sopravvivenza libera da malattia e in
qualche caso anche nel controllo locale,
Probabili cause
Accelerata crescita di cloni resistenti alla radioterapia,
Meccanismo di resistenza crociata tra farmaci antiproliferativi e
radioterapia,
Numero di cicli di chemioterapia insufficienti per il controllo
della malattia a distanza.
Più valido, come risulta dalla letteratura, il modello chemio –
radio – chemio, sfortunatamente poco tollerato.
Chemioterapia neoadiuvante seguita da radioterapia verso radioterapia da sola nel
carcinoma in fase avanzata della cervice. Studi di Fase III.
Autore
(anno)
Stadio
CT +
RT
RT
CT
(cicli)
RC
CT +
RT
RC
RT
F.U. med
Commenti
Chauvergn
e
e Coll.
(1990)
IIB - III
squamoso
75
76
MCVP (2-4)
84%
87%
38
A 3 anni SLM 59% con CT+RT e 54%
con RT
Souhami
e Coll.
(1991)
IIIB
squamoso
32
52
VBMP (3)
47%
33%
44
51
Nonostante una maggior
percentuale di RC, la sopravvivenza
a 5 anni era inferiore dopo CT+RT
(23%) rispetto a sola RT (39%)
Tattersal
e Coll.
(1992)
IIB-IVA
Differenti
istotipi
34
37
PVB (3)
65%
73%
37
Dopo un follow-up mediano di 3
anni, nessuna differenza
significativa nella sopravvivenza
Kumar
e Coll.
(1994)
IIB-IVA
squamoso
80
88
BIP (2)
70%
69%
30 in
CT+RT
22 in RT
Nessuna differenza significativa a 30
mesi nella SLM e sopravvivenza
globale
Chiara
e Coll.
(1994)
IIB-III
squamoso
31
27
CDDP (6)
42%
41%
36
Nessun miglioramento nella SLM a 3
anni e nella sopravvivenza globale
con CT+RT
Sundfor
e Coll.
(1996)
IIIB-IVA
squamoso
47
47
CDDP +
5FU (3)
53%
57%
46
Nessuna differenza statisticamente
significativa in SLM e sopravvivenza
globale nei due gruppi
MCVP: methotrexate+clorambucil+vincristina+cisplatino; BIP: bleomicina+ifosfamide mesna+cisplatino; PVB:
cisplatino+vinblastina+bleomicina; VBMP: vincristina+bleomicina+methotrexate+cisplatino; SLM: sopravvivenza libera da malattia.
Si basa sulla capacità di alcuni farmaci (cisplatino e
fluorouracile), che in aggiunta all’effetto citotossico,
hanno il vantaggio di potenziare l’azione della
radioterapia sul tessuto neoplastico.
Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato la
superiorità della radio chemioterapia nei confronti
della sola radioterapia in sopravvivenza libera da
malattia e globale.
Attualmente il trattamento radio chemioterapico è
considerato l’approccio convenzionale nelle pazienti
con carcinoma della cervice uterina in fase
localmente avanzata.
Radio-chemioterapia nel carcinoma della cervice . Studi di Fase III(1).
Autore
(anno)
Stadio
Braccio
N
pazienti
Sopravvivenza
libera da
progressione
Sopravvive
nza
globale
Commento
Morris e
Coll.,
1999
RTOG
IIB-IVA
IB-IIA > 5o
con linfonodi
pelvici positivi
linfonodi paraaortici negativi
A) ERT pelvi+BRT
CDDP 75 mg/m2
5FU 4000 mg/m2
(giorni 1g5) x 3 cicli
193
67%
73%
L´aggiunta della chemioterapia
aumenta significativamente la
sopravvivenza
B) ERT pelvi + paraaortici+BRT
193
40%
58%
IB > 4cm
linfonodi
negativi
A) ERT pelvi+BRT
CDDP 40
mg/m2/settimana x
6
183
79%
85%
186
63%
74%
177
51
55
191
40
43
Keys e
Coll.,
1999 GOG
B) ERT pelvi+BRT
Entrambi seguiti da
isterectomia
Whitney e
Coll.,
1999 GOGSWOG
IIB-IIIA
IIIB-IVA
linfonodi paraaortici
negativi
A) ERT pelvi+BRT
CDDP 50 mg/m2
(giorni 1e 29)
5FU 1000 mg/m2
(giorni 2g5,
giorni 30g33)
B) ERT pelvi+BRT
Idrossiurea 80
mg/kg per os 2
volte/settimana
Sopravvivenza libera da
progressione e globale
significativamente superiori nel
braccio radio-chemio.
Radio-chemio seguita da
isterectomia riduce
significativamente il rischio di
recidiva e morte
Sopravvivenza libera da
progressione e sopravvivenza
globale significativamente a
favore del braccio A
RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; GOG: Gynecologic Oncology Group; SWOG: Southwest Oncology Group; ERT: radioterapia transcutanea con alte
energie; BRT: radioterapia boost.
(1) Da De Palo, Chanen, Dexeus, Patologia y tratamiento del tracto genital inferior. 2a Ed. Masson, Barcellona, 2006.
L´efficacia del trattamento del carcinoma della cervice
uterina è legata alla precocità della diagnosi, che è
attuabile con brillanti risultati.
Una lesione neoplastica in fase iniziale ha un´alta
probabilità di ottenere un risultato terapeutico
soddisfacente.
Le
possibilità
di
guarigione
diminuiscono
progressivamente con l´aumentare della diffusione.
Più del 70% delle pazienti con carcinoma invasivo della
cervice uterina sono trattabili con probabilità di successo.
Nelle pazienti non trattate la durata della vita dall´inizio
dei sintomi è tra i 13 e i 19 mesi.
Carcinoma spinocellulare della cervice
uterina. Sopravvivenza a 5 anni secondo lo
stadio (1).
Stadio
Sopravvivenza
a 5 anni (%)
Ia1
Ia2
Ib1
Ib2
IIa
IIb
IIIa
IIIb
IVa
IVb
97,5
94,8
89,1
75,7
73,4
65,8
39,7
41,5
22,0
9,3
(1)
Volume 26. FIGO Annual Report 2006.
Tumore in netta diminuzione come mortalità nei
paesi industrializzati.
Diminuzione mortalità dovuta al successo della
diagnosi preclinica e precoce.
Negli stadi iniziali fondamentale la chirurgia.
Nelle forme più avanzate indispensabile una
gestione multidisciplinare.
Nel futuro ………
