Interazioni tra farmaci

Interazioni tra farmaci: cri/cità e opportunità Amedeo Schipani Interazioni tra farmaci
- Obiettivi -
Obiettivi particolari di questa relazione:
!  Definire e descrivere brevemente le reazioni avverse
ai farmaci
!  Approfondire le interazioni tra farmaci, i concetti di
sinergia e di antagonismo, le varie condizioni di rischio
!  Approfondire il tipo e il livello di interazione
(farmacocinetico o farmacodinamico)
!  Approfondire i meccanismi delle interazioni a livello
metabolico (citocromo P450 e drug transporters)
!  Descrivere le interazioni in base alla gravità
!  Approfondire le possibili strategie di gestione delle
interazioni
Reazioni avverse a farmaci – Definizioni
Effetto collaterale
Qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorga alle dosi
normalmente impiegate nell'uomo e che sia connesso alle proprietà del
farmaco.
Evento avverso
Qualsiasi fenomeno clinico spiacevole che si presenta durante un
trattamento con un farmaco, ma che non abbia necessariamente un
rapporto di causalità (o di relazione) con il trattamento stesso.
Reazione avversa
Risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avvenga
alle dosi normalmente usate nell'uomo per la profilassi, o la terapia
della malattia o a seguito di modificazioni della fisiologia. Nella
definizione viene esclusa l'overdose accidentale o deliberata.
Reazioni avverse a farmaci – Definizioni
Reazione avversa inaspettata: Reazione avversa la cui natura e
severità non sono riportate nella scheda tecnica o nella
autorizzazione alla commercializzazione del farmaco o che sia
inattesa rispetto alle caratteristiche del farmaco stesso.
È questa la reazione più importante da comunicare ai centri di
farmacovigilanza.
Reazione avversa o Evento avverso serio: Qualsiasi evento
medico spiacevole che, per qualsiasi dose:
!  metta in pericolo la vita del paziente
!  richieda l'ospedalizzazione del paziente o prolunghi una
ospedalizzazione già avvenuta
!  determini una persistente o significativa disabilità o incapacità
!  provochi la morte.
Reazioni avverse a farmaci
Reazione Avversa a Farmaco (Adverse Drug
Reaction = ADR)
!  Evento nocivo non intenzionale che si verifica in
seguito all’uso di un farmaco a dose normale.
!  In questa definizione il concetto di dose “normale”
distingue la “reazione avversa da farmaci”
dall’“avvelenamento (o intossicazione) da farmaci”.
!  Per ogni farmaco esiste una dose normale
(terapeutica), una dose tossica e una dose letale.
EPIDEMIOLOGIA
Mortalità negli U.S.A. nel 1994 (*)
Mortalità
totale
Mortalità
per ADRs
2.286.000
100%
106.000
4.6%
Le ADRs si pongono tra il 4° e il 6° posto nell’elenco
delle cause di morte
(*) Lazarou J, et al. Incidence of adverse drug reactions in hospidalized patients. A metaanalysis of prospective studies. JAMA, 1998; 279: 1200-1205
Reazioni avverse a farmaci
- classificazione Reazioni di tipo A
(Augmented)
Reazioni di tipo D
(Delayed)
Reazioni di tipo B
(Bizarre)
Reazioni di tipo E
(End)
Reazioni di tipo C
(Chronic)
Reazioni di tipo F
(Failure)
Reazioni avverse di tipo A
Sono le più frequenti, in gran parte prevedibili,
dose-dipendenti. Sono dovute a:
1. Eccesso dell’azione farmacologica principale
(es.: cefalea da nitroderivati, ipotensione da
antiipertensivi)
2. Attività farmacologica secondaria (es.: stipsi da
oppiacei, sonnolenza da antiistaminici)
3. Interazioni farmacologiche (es.: inibizione o
potenziamento del metabolismo di un farmaco da
parte di un altro)
Reazioni avverse di tipo A
- Interazioni farmacologiche !  Di tipo farmacinetico, quando si ha interferenza
nella farmacocinetica (nell’assorbimento, nel legame
alle proteine, nel metabolismo, nell’escrezione). Es.:
warfarin e FANS.
!  Di tipo farmacodinamico, quando si ha
interferenza a livello del meccanismo di azione dei
farmaci (possibile potenziamento o antagonismo). Es.:
farmaci ipoglicemizzanti e glucocorticoidi.
N.B. Le interazioni farmacologiche possono anche essere
ricercate intenzionalmente, quando sono sinergiche e portano a
migliorare una terapia, riducendo i rischi legati ai singoli farmaci
Reazioni avverse di tipo B
Sono più rare (e più gravi), non collegate al
meccanismo d’azione (pertanto non prevedibili), di
solito non correlate alla dose, a volte associate a
condizioni individuali predisponenti
!  Pseudoallergia
!  Allergia
!  Idiosincrasia
Reazioni avverse di tipo B
- Psudoallergia -
Molti farmaci (soprattutto ASA e FANS) provocano
quadri pseudoallergici tramite:
!  Azione sulla cascata dell’ac. arachidonico con
inibizione della cicloossigenasi e sbilanciamento a
favore della lipoossigenasi, con conseguente aumento
della formazione di leucotrieni
!  Inibizione della degradazione della bradichinina
!  Azione degranulante diretta su mastociti e basofili
!  Attivazione della via alterna del complemento
con liberazione di anafilatossine C3a, C4a, C5a
che provocano degranulazione mastocitaria
!  Sostanze contenenti istamina o precursori
Reazioni avverse di tipo B
- Allergia Le reazioni allergiche rappresentano il risultato di una
risposta immunologica ad un farmaco dopo precedente
esposizione allo stesso o a sostanze cross-reattive, con la
formazione di anticorpi specifici o di T-linfociti
sensibilizzati o di entrambe le possibilità
!  Reazioni di tipo I (IgE mediate: shock anafilattico,
asma)
!  Reazioni di tipo II (Reazioni antigene-anticorpo:
anemia emolitica autoimmune)
!  Reazioni di tipo III (Reazioni da immunocomplessi:
artrite, glomerulonefrite)
!  Reazioni di tipo IV (Reazioni cellulo-mediate:
dermatite da contatto)
Reazioni avverse di tipo B
- Allergia Le manifestazioni cliniche dell’allergia possono essere:
!  multiformi
"  sintomi molto simili causati da farmaci diversi
"  uno stesso farmaco provoca differenti forme cliniche
!  generalizzate o multisistemiche
" shock anafilattico, malattia da siero, vasculiti,
malattie autoimmuni farmaco-indotte (LES)
!  monosistemiche
" cutanee (più frequenti), respiratorie, ematologiche,
epatiche, renali
Reazioni avverse di tipo B
- Idiosincrasia Le manifestazioni sono provocate da carenze enzimatiche
su base genetica
!  Deficit di G6PD eritrocitaria (anemia emolitica da
primachina, nitrofurantoina, chinolonici, aspirina,
sulfametoxazolo; naftalina)
!  Deficit di metaemoglobina-reduttasi (cianosi da
metaemoglobinemia da sulfamidici, nitriti, lidocaina)
!  Ridotta sintesi di DNA nel midollo osseo (Anemia
aplastica da cloramfenicolo)
!  Deficit di N-acetiltransferasi2 (Acetilatori lenti =
Neuropatia periferica da isoniazide)
Reazioni avverse di tipo C
!  Sono reazioni dose e tempo correlate, che
avvengono a distanza di tempo (anche molto
tempo) dall’esposizione ad un farmaco
!  Sono reazioni avverse di tipo “statistico”
!  Es.: malattie tromboemboliche e calcolosi
biliare in pz che utilizzano contraccettivi orali,
neoplasie mammarie in pz in TOS, aumento di
tumori da clofibrato, tossicità epatica da acido
valproico, ecc.
Reazioni avverse di tipo D
Sono reazioni ritardate (tempo-correlate)
!  Es.: i depositi corneali da amiodarone,
l’adenocarcinoma a cellule chiare da
dietilstilbestrolo, il L.E.S. iatrogeno da
Infliximab,ecc.
Reazioni avverse di tipo E
Sono reazioni da sospensione.
Si manifestano dopo la sospensione brusca di
un farmaco utilizzato per un tempo protratto.
!  Es.: sindrome da astinenza da oppiacei,
ischemia miocardica da sospensione di
betabloccanti, cefalea da astinenza da
caffeina, ecc.
Reazioni avverse di tipo F
Sono reazioni da insuccesso terapeutico,
dovute al ridotto effetto terapeutico o
farmacologico di uno o più farmaci, su base
farmacocinetica o farmacodinamica
!  Es.: insorgenza di gravidanza in caso di
assunzione concomitante di contraccettivi
orali e iperico
Interazioni tra farmaci
La somministrazione, contemporanea o in tempi ravvicinati,
di due o più farmaci può provocare interazioni tra farmaci,
che possono avere come conseguenza una risposta diversa
da quella attesa. Si può pertanto verificare:
!  Il potenziamento dell'effetto di uno dei farmaci;
!  Un effetto sinergico (agonismo), con meccanismi di
azione diversi che portano ad un effetto maggiore della
somma degli effetti dei singoli farmaci;
!  Una riduzione dell'effetto di uno o più farmaci
(antagonismo);
!  Una reazione nuova e inattesa.
Interazioni tra farmaci
!  L’effetto sinergico è spesso ricercato e utilizzato in
terapia (p. es. nell’ipertensione)
!  Generalmente il concetto di interazione tra farmaci ha
implicazioni negative (effetti collaterali, reazioni avverse)
!  Le interazioni e le reazioni avverse a farmaci sono
"  prevedibili nell’80% dei casi
"  inattese e imprevedibili nel 20% dei casi
!  Anche le interazioni prevedibili provocano reazioni
avverse solo in presenza di fattori di rischio
Interazioni tra farmaci
- Fattori di rischio Fattori di rischio legati al paziente:
!  Età avanzata o molto giovane
!  Sesso
!  Fattori genetici
!  Insufficienza epatica
!  Insufficienza renale
!  Condizioni metaboliche o endocrine a rischio (es.
ipoproteinemia, obesità, ipotiroidismo)
!  Condizioni mediche che si instaurano acutamente (es.
disidratazione, infezione)
!  Politerapia
!  Consumo di farmaci OTC o SOP o di prodotti erboristici
Interazioni tra farmaci
- Fattori di rischio Fattori di rischio non legati al paziente:
!  Farmaci con basso indice terapeutico
!  Paziente che ottiene la prescrizione dei farmaci da
più medici o specialisti, o direttamente dai farmacisti
!  Capacità del medico di riconoscere un’interazione tra
farmaci
!  Sovraccarico di lavoro del medico
!  Programma informatico che avvisa troppo spesso (o
troppo poco)
Interazioni tra farmaci
Le interazioni tra farmaci si possono verificare
!  a livello farmacocinetico
!  a livello farmacodinamico
La farmacocinetica comprende tutte le trasformazioni cui un
farmaco va incontro dal momento in cui entra in un organismo al
momento in cui viene eliminato.
Per la via orale una interazione tra farmaci si può verificare
!  nella fase di assorbimento a livello gastrico o intestinale
!  nella fase di trasporto nel sangue
!  nella fase di distribuzione ai vari organi bersaglio
!  nella fase di metabolismo (principalmente a livello epatico)
!  nella fase di eliminazione (principalmente da parte delle vie
biliari e dei reni)
Interazioni tra farmaci
- Metabolismo Le interazioni più diffuse sono di tipo farmacocinetico e si
verificano a livello del metabolismo dei farmaci, ossia a
livello epatico.
ll metabolismo dei farmaci ha lo scopo di rendere i farmaci
più idrosolubili, e quindi più facilmente eliminabili, e
comprende schematicamente:
!  Fase I, con formazione di un gruppo funzionale nuovo
o modificato oppure una scissione (ossidazione,
riduzione, idrolisi). In questa fase è molto importante il
sistema del Citocromo P450;
!  Fase II, in cui avviene la coniugazione con un
composto endogeno (p. es., l'acido glucuronico, il solfato,
la glicina, gruppi metilici, gruppi acetilici);
!  Fase III, in cui si verifica l'eliminazione vera e
propria.
Citocromo P450
Il sistema del Citocromo P450 è una superfamiglia di
enzimi composta da 18 famiglie e 42 sottofamiglie per un
totale di 57 enzimi, che metabolizzano gran parte dei
farmaci.
Il nome significa “Pigmento cellulare colorato” (pigmento
rosso: si tratta di proteine contenenti un gruppo eme) e il
numero si riferisce alla banda di assorbimento
spettrofotometrico a 450 nanometri.
Gli enzimi vengono indicati con il prefisso CYP seguito da un
numero che indica la famiglia, una lettera indicante la
sottofamiglia e un altro numero che specifica l’enzima.
Gli enzimi più spesso coinvolti sono: CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4,5,6.
Questi enzimi sono situati soprattutto nel fegato, ma in
parte anche nel tratto gastrointestinale, i reni, i polmoni, la
cute ed il sistema nervoso centrale.
Citocromo P450
In rapporto ai singoli enzimi i farmaci possono
essere
!  Substrati: vengono metabolizzati (ossidati)
dall’enzima
!  Inibitori: riducono l’effetto di un enzima,
provocando il rallentamento o l’inibizione del
metabolismo di un altro farmaco substrato
dell’enzima
!  Induttori: aumentano l’effetto di un enzima,
provocando una accelerazione del metabolismo
di un altro farmaco substrato dell’enzima
Citocromo P450
L’inibizione avviene quando più farmaci sono
substrati di uno stesso enzima: si verifica
una competizione tra substrati, per cui il
farmaco che ha maggiore affinità spiazza
quello con affinità minore. L’inibizione è
immediata.
L’induzione è un fenomeno lento, richiede
tempo per manifestarsi e tempo anche per
recedere.
Inibizione
L’amiodarone inibisce il CYP1A2, il CYP2C9, il
CYP2D6 e il CYP3A4.
I farmaci substrati dei vari CYPs inibiti
dall’amiodarone avranno un aumento di efficacia:
per es., enalapril, nifedipina e amlodipina
substrati del CYP3A4, diclofenac, ibuprofene,
meloxicam substrati del CYP2C9, clozapina e
naproxene substrati del CYP1A2, metoprololo e
aloperidolo substrati del CYP2D6.
I singoli farmaci andrebbero sostituiti con altri
che non siano substrati degli isoenzimi CYP
inibiti dall’amiodarone (oppure andrebbe
sostituito l’amiodarone).
Induzione
Alcuni farmaci (rifampicina, fenobarbital, prednisone,
carbamazepina) ed altre sostanze esogene (etanolo,
fumo di sigaretta, succhi di frutta, caffé, té) sono in
grado di indurre diversi CYPs, tra cui il CYP1A1, 1A2,
2C9, 2E1, 3A4.
Le conseguenze più importanti dell’induzione sono:
a) una riduzione degli effetti farmacologici in seguito ad
un incremento del metabolismo del farmaco (es:
l’induzione del CYP2C9 provoca un aumento del
metabolismo del warfarin, con riduzione dell’effetto
anticoagulante e conseguente necessità di aumentare le
dosi)
b) una diminuzione della tossicità, attraverso una
detossificazione più rapida
c) un aumento della tossicità, in seguito alla maggiore
produzione di metaboliti reattivi
Interazioni tra farmaci
in Fase II
L’interazione e la competizione tra farmaci,
oltre che in Fase I, possono avvenire anche in
Fase II, ossia a livello di coniugazione dei
farmaci per una più agevole eliminazione.
!  Bilirubina e morfina vengono glucuronati e
immessi nella bile e nelle urine; l’acido
salicilico viene coniugato con la glicina ed
eliminato con le urine; sulfamidici, isoniazide,
procainamide vengono acetilati; la
sulfoconiugazione riguarda il paracetamolo,
l'estradiolo, la metildopa, il minoxidil, la
tiroxina; la metilazione interviene
nell’inattivazione delle catecolamine.
Drug transporters
La Fase III del metabolismo, o fase dell'eliminazione, è
caratterizzata dalla presenza dei drug transporters.
I drug transporters sono proteine che svolgono funzione
di trasporto
!  influx transporters = dall’esterno all’interno delle
cellule)
!  efflux transporters = dall’interno all’esterno delle
cellule
Sono in grado di conferire protezione e resistenza
contro un gran numero di farmaci, antitumorali e non, e
di molti tossici ambientali.
La maggior parte dei Drug Transporters appartiene a
due superfamiglie
!  ABC (ATP-binding cassette)
!  SLC (Solute-linked carrier)
Drug transporters
- Famiglia ABC La superfamiglia ABC è codificata da 49 geni d è
suddivisa in 7 rami, indicati con le lettere da A a G.
Fanno parte della superfamiglia ABC la P-glicoproteina
(= MDR1 = ABCB1), la breast cancer resistance protein
(BRCP/ABCG2), le MRP (Multi-drug resistance protein)
da 1 a 10 appartenenti al ramo C della superfamiglia ABC
Alla famiglia ABCC appartengono anche il gene
responsabile della fibrosi cistica (il cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator CFTR/ABCC7), e
due regolatori dei canali di potassio, i sulfonylurea
receptors SUR1/ABCC8 e SUR2/ABCC9: in totale le
proteine della famiglia ABCC sono 13.
Transmembrane Transport of Endo- and Xenobiotics by Mammalian ATPBinding Cassette Multidrug Resistance Proteins. Physiol Rev 2006;
86:849-899.
Drug transporters
- Famiglia ABC La P-glicoproteina (P-gp) è la più nota di queste
proteine di trasporto.
Ha un ruolo importante, oltre che nella
farmacoresistenza delle cellule tumorali, anche
nella farmacocinetica di molti farmaci, tra cui
digossina, ciclosporina, vinblastina, vincristina,
desametazone, domperidone, loperamide,
fexofenadina, metaboliti coniugati ad acido
glucuronico (p.es. la bilirubina), o a solfato, o a
glutatione.
Interazioni farmacocinetiche
In Fase III
Le interazioni di tipo farmacocinetico si verificano
spesso a livello delle proteine di trasporto, con reazioni
avverse dovute soprattutto ad azione inibitoria da parte
di altri farmaci.
!  Miopatia da pravastatina e rosuvastatina in
concomitanza con la somministrazione di ciclosporina
(legata all’inibizione del SLC01B1).
!  Ridotta efficacia della metformina per
concomitante somministrazione di verapamil (legata
alla inibizione del drug transporter SLC22A1)
!  Tossicità da digossina in concomitanza con la
somministrazione di eritromicina, o chinidina, o
itraconazolo (legata all’inibizione della Pglicoproteina)
Interazioni farmacodinamiche
L’interazione farmacodinamica si verifica
quando un farmaco, agendo sul proprio sito di
azione, riduce (antagonismo) o aumenta
(agonismo) l’effetto di un altro farmaco.
L’interazione può essere
!  Diretta, tra agonisti ed antagonisti a livello
recettoriale
!  Indiretta, per azione su sistemi funzionali
diversi
Interazioni farmacodinamiche
Esempi di effetto additivo (agonismo):
!  Farmaci che inibiscono la ripolarizzazione cardiaca
prolungando il tratto QT se somministrati
contemporaneamente possono dar luogo a pericolose
aritmie (macrolidi, ketoconazolo, fluorchinoloni).
Episodi di torsione di punta hanno provocato il ritiro
dal commercio della cisapride e della terfenadina.
!  I FANS, riducendo l’aggregazione piastrinica,
possono potenziare l’effetto anticoagulante dei
dicumarolici
Esempio di antagonismo:
!  I diuretici possono antagonizzare l’effetto
ipoglicemizzante dell’insulina e degli antidiabetici
orali.
Interazioni tra farmaci
!  Oltre 2000 interazioni tra farmaci descritte
!  Molte di meno quelle clinicamente rilevanti
!  Molte interazioni sono prevedibili se si
conosce la farmacologia clinica dei farmaci
coinvolti
Interazioni tra farmaci
Le interazioni sono più probabili con un numero
maggiore di farmaci assunti: (*)
2 farmaci
= 13%
5 farmaci
= 38%
7+ farmaci
= 82%
I pazienti più a rischio sono gli anziani, che
assumono più farmaci
M, et al. Adverse drug reactions in older people:
detection and prevention. Drugs Aging. 2012 Jun 1;29(6):453-62.
(*) Petrovic
Interazioni tra farmaci
- Complessità -
Come per la maggior parte dei problemi
riguardanti i sistemi biologici, la
complessità e le difficoltà nascono
dall’ordine di grandezza delle combinazioni
di tutte le possibili interazioni e i possibili
percorsi.
COSA FARE ?
Interazioni tra farmaci
- Disagio Problemi:
!  Polipatologia
!  Politerapia
!  Scarsa corrispondenza tra evidenze
sperimentali ed evidenze cliniche
!  Scarsità di letteratura sulle interazioni
farmacologiche nella pratica clinica
!  Mancanza di un database delle interazioni
tra farmaci clinicamente rilevanti, validato e
condiviso da tutti
Strategie per prevenire le interazioni
!  Identificare i pazienti a rischio: anziani,
con patologie croniche (diabete, scompenso
cardiaco, insufficienza epatica o renale), in
politerapia
!  Conoscere i farmaci più a rischio di reazioni
avverse (basso indice terapeutico, azione su
processi vitali importanti, tossicità dosedipendente)
!  Conoscere le interazioni
Strategie per prevenire le interazioni
!  Conoscere bene le interazioni potenzialmente
più pericolose
!  Consultare spesso manuali, database, schede
tecniche
!  Basarsi sull’esperienza propria e di altri
colleghi “esperti”
!  Usare meno farmaci possibile, per ridurre il
rischio di interazioni
Conoscere le interazioni
1.  Associazioni potenzialmente pericolose,
assolutamente da evitare
2.  Associazioni che è meglio evitare
3.  Associazioni che richiedono alcune
precauzioni
4.  Associazioni da tenere in considerazione
Conoscere le interazioni
1. Associazioni potenzialmente pericolose,
assolutamente da evitare, perché espongono il
pz a gravi rischi clinici:
!  Insorgenza di aritmie ventricolari quando
l’amiodarone è somministrato insieme con statine,
trimetoprim/sulfametoxazolo, moxifloxacina,
aloperidolo, mizolastina, amisulpiride, fenotiazine,
sotalolo.
!  Aumento del rischio di rabdomiolisi se si associano
itraconazolo o macrolidi alla simvastatina.
!  Allungamento del tratto QT se si associano
claritromicina e tioridazina oppure alfuzosina ed
itraconazolo.
Conoscere le interazioni
2. Associazioni che è meglio evitare, o
utilizzare solo in casi particolari e con
precauzione:
!  Anticoagulanti orali e FANS, per il rischio di
emorragie
!  Litio e ACE-inibitori o FANS
!  Diuretici risparmiatori di potassio e ACEinibitori
Conoscere le interazioni
3. Associazioni che richiedono precauzioni
!  Anticoagulanti orali e amiodarone: monitorare
regolarmente e spesso l’INR per il rischio di
emorragie
!  Fluorchinoloni e sulfaniluree: monitorare
spesso la glicemia per il rischio di iper- o ipoglicemia
Conoscere le interazioni
4. Associazioni da tenere in considerazione:
non prevedono particolari precauzioni ed è a
discrezione del prescrittore decidere se
l’associazione è appropriata
!  Associazione tra anticolinergici con effetto
additivo (es. anticolinergico broncodilatatore
e anticolinergico per l’ipertrofia prostatica)
!  Associazione tra farmaci citostatici
Siti internet per le interazioni
!  http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/maintable/
!  http://www.nihs.go.jp/mpj/interact.htm
!  http://www.drugs.com/drug_interactions.html
!  http://www.drug-interactions.eu/
!  http://ansm.sante.fr/Dossiers/Interactionsmedicamenteuses/Interactionsmedicamenteuses/(offset)/0
!  http://www.farmacovigilanza.org/
Applicazioni per le interazioni
!  http://reference.medscape.com/druginteractionchecker (gratuita)
!  http://www.interazionefarmaci.com/
(a pagamento)
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