Reazioni avverse da farmaci nel paziente anziano e

Reazioni avverse da farmaci nel paziente anziano
e ruolo della farmacovigilanza
Achille P. Caputi
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia
Università degli Studi di Messina
Società Italiana di Farmacologia
Farmaci, anziano e reazioni avverse da farmaci
Anziani (≥65 a): impiegano un numero elevato di farmaci con obbligo di
prescrizioni e da banco; più del 40% assume settimanalmente 5 o più
farmaci differenti; il 12% ne impiega 10 o più.
Un anziano, che assume 5 o più farmaci, ha un 35% di
probabilità di sperimentare una ADR
Una revisione interdisciplinare della terapia farmacologica di pz. anziani
ambulatoriali contribuisce a ridurre costo e numero delle prescrizioni
Safran D. et al. Prescription drug coverage and seniors: findings from a 2003 national survey. Health Affairs 2005; Supplemental
Web Exclusive: W5-152–W5-166.
Kaufman DW et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey.
JAMA. 2002; 287: 337–44
Meet W et al. The short-term effect of interdisciplinary medication review on function and cost in ambulatory elderly people. J
Am Geriatr Soc. 2004;52:93-8.
Lazarou J et al Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998;
279: 1200–5.
Farmaci, anziano e reazioni avverse da farmaci
Stima della percentuale di visite ambulatoriali dovute
ad ADR
tra i 25-44 anni = 9%
tra i 65 e 74 anni = 56-68%
il rischio di interazioni farmacologiche aumenta con
l’aumentare dei:
medici che hanno in carico lo stesso paziente
• delle farmacie che dispensano allo stesso i farmaci
•
Zhan C et al. Ambulatory care visits for treating adverse drug effects in the United Sates, 1995–2001. Jt Comm J Qual Patient Saf.
2005; 31:372-8
Becker ML et al. Potential determinants of drug–drug interactions associated with dispensing in community pharmacies. Drug Saf.
2005; 28: 371-8.
Distribuzione per età e sesso della spesa e dei
consumi territoriali di classe A-SSN
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2007. Roma, Ministero della Salute
55.8%
60,9%
Andamento delle DDD/1000/ab/die e della prevalenza d’uso per
età e sesso dei farmaci territoriali di classe A-SSN
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2007. Roma, Ministero della Salute
Spesa farmaceutica territoriale di classe A-SSN: confronto 2002-2006
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2007. Roma, Ministero della Salute
Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value
in the assessment of drug-related problems (DRP).
Distribution of drug use on admission
among 827 hospitalized patients
Frequency DRPs per patient in relation
to number of drugs used on admission.
DRPs per patient include both DRPs
related to drugs on admission and DRPs
originating from drugs commenced in
hospital
Viktil et al. BJCP 2006: 63:187-95
Serious AE reports to the FDA (1995-2004). Red bars = 15-day
manufacturers reports; blue bars = direct MedWatch data from FDA
Schmid EF et al., Drug Discovery Today 2007; 12:355-64
Serious ADEs reported to FDA from 1998 through 2005
Moore TJ et al, Arch Intern Med. 2007;167:1752-9
Serious ADE increased 2.6-fold from 34.966 to
89.842, and fatal ADE increased 2.7-fold from
5519 to 15.107.
Serious ADE increased 4 times faster than the total
number of outpatient prescriptions .
For 13 new biotechnology products, serious ADE grew
15.8-fold, from 580 reported in 1998 to 9181 in
2005.
The increase was influenced by relatively few drugs:
298 of the 1489 drugs identified (20%) accounted
for 407.394 of the 467.809 events (87%).
The problem of safety
The results highlight the importance of this
public health problem and illustrate the need for
improved systems to manage the risks of
prescription drugs.
(Moore TJ et al, Serious ADEs reported to FDA from
1998 through 2005Arch Intern Med. 2007;167:1752-9)
Prescribing is becoming increasingly difficult and the
inherent risks of adverse reactions and interactions have
increased.
(Aronson JK et al, A prescription for better prescribing. BMJ 2006;
333:459-60)
• A total of 174 biologicals were approved between January 1995 and
June 2007 (136 in the US and 105 in EU, of which 67 were approved in
both regions).
• Eighty-two safety related regulatory actions were issued for 41 of the
174 different biologicals (23.6%) between January 1995 and June 2008.
• The probability of a first safety related regulatory action was 14%, 3
years after approval and 29%, 10 years after approval.
• Biologicals first in class to obtain approval had a higher risk for a first
safety-related regulatory action compared with later approved products in
that class (12.0/1000 vs 2.9/1000 months, respectively; HR 3.7 [95% CI,
1.5-9.5]).
Giezen, T. J. et al. JAMA 2008; 300: 1887-9
ricovero ospedaliero per una reazione
avversa da farmaco (ADR)
• E’ per il paziente una perdita sia di salute che di qualità di vita
e per lo stesso e/o per la comunità uno spreco di denaro.
• La prevenzione delle ADR si pone come strumento non solo di
salute, ma anche di risparmio economico.
National Electronic Injury Surveillance System–
Cooperative Adverse Drug Event Surveillance
Project (NEISS-AIP)
• A partire dal 2004
• 63 ospedali degli USA
• ADR che inducono accesso ai Dipartimenti
di emergenza ed eventuale successivo
ricovero
Budnitz DS et al. JAMA 2006;296: 1858-66
Budnitz DS et al. Ann Inter Med 2007; 147: 755-65
Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: 416–21
Schaefer MK et al, Pediatrics 2008;121;783-7;
National estimates of the numbers, population rates, and severity (measured
by hospitalization) of individuals with ADEs treated in ED
Active surveillance (1.1.2004-31.12 2005) through the National Electronic
Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance
project (63 EDs)
ED visit per ADEs = 21,298
annual estimate: 701,547 individuals (509.642-893.452)
2.4 (1.7-3.0) individuals per 1000 population,
>65y: annual estimate, 4.9 vs 2.0 per 1000; RR= 2.4 (1.8-3.0)
ADEs induced hospitalization = 3,487 individuals
annual estimate: 117,318 [16.7% (13.1%-20.3%)].
>65y: annual estimate, 1.6 vs 0.23 per 1000; RR= 6.8 (4.3-9.2).
Budnitz DS et al. JAMA 2006;296:1858-66
FV. 2 (Caputi )
Budnitz DS et al.
National Surveillance of Emergency Department
Visits for Outpatient Adverse Drug Events
JAMA, 296:1858-66; 2006
warfarin, insulina, e digossina,
con basso indice terapeutico ed
alto rischio di tossicità sono
causa di circa 1/3 delle ADE nei
pazienti > 65 anni: dato
importante per la prevenzione
Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With ADEs Treated in ED
by Condition (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296:1858-66)
Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With ADEs Treated
in ED by Drug class (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296:1858-66)
Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With ADEs Treated
in ED by Drug class (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296:1858-66)
Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With ADEs Treated
in ED by Drug class (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296:1858-66)
Number of Cases and Annual estimate of Drugs Most Commonly Implicated in
AEs treated in ED (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296:1858-66)
On 18 drugs most commonly causing ADEs only 5 do not belong to
NSAIDs or antibiotics. All of them are on the market for more
than 20 years
Pirmohamed M & al. Adverse drug reactions [ADR] as cause of admission to
hospital: prospective analysis of 18.820 patients.
BMJ 2004; 329: 15-19
Admissions:
ADR admissions caused by:
ADR/total
1225/18.820=6.5%*
• NSAIDs 29.6 %
(16% drug interactions)
Deaths:
ADR/total
28/1225 = 2.2%
• Diuretics 27.3 %
• Warfarin 10.5 %
ADR deaths caused by:
• NSAIDs 19/28, 67.8%
• Warfarin ± NSAIDs
3/28, 10.7%
* “Drugs most commonly implicated…included low-dose
aspirin, diuretics & NSAIDs”
Adverse drug events in emergency department population: a
prospective Italian study”
(Trifirò G et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005)
Admissions to hospital:
ADR admissions caused by:
ADR/total
93/4.467 = 4,3%
• NSAIDS: 18,1% (35 casi);
• Antibiotics: 17,1% (33);
• Analgesics: 10,9% (21).
Deaths:
ADR/total
1/93 = 1,08%
Death caused by:
• low dosage aspirin
• acarbose
• tizanidine
(hypoglycaemic crisis in a patient with diabetes,
hypertension and deep venous thrombosis)
Cardiovascular drugs and iatrogenic
diseases
Cardiovascular drugs cause 50% of all admissions to emergency
departments.
(Levy M, et al. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 25-31.)
ACE inhibitors, NSAIDs and diuretics, individually or in combination,
are involved in over 50% of cases of iatrogenic acute renal failure
reported to ADRAC.
Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003)
Concurrent use of NSAIDs and diuretics is associated with a twofold
increase in the risk of hospitalisation for heart failure compared with
diuretics alone.
Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003)
FV. 2 (Caputi )
Rates of hospital stays related to adverse drug reactions in people aged 60 + years in Western Australia:
Burgess CL et al. MJA 2005; 182: 267-70
Patologia
da
farmaci
Adverse drug reactions in
older Australians, 1981–
1981–2002
Burgess, CL et al
MJA 2005; 182: 267267-270
Pirmohamed M & al. Adverse drug reactions [ADR] as cause of
admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients.
BMJ 2004; 329: 15-19
• Durata degenza per ADR (media/gg): 8
• Numero posti letto occupati per ADR ogni giorno in tutta UK: 7800
• Costo per questi ricoveri: 466.000.000 di sterline (€ 706.000.000)
Ricoveri ospedalieri e decessi per ADR in UK nel 2002
(Department of Health. Hospital episode statistics 2001-2. www.doh.gov.uk/hes/free_data/index.html (accessed 13 Nov 2003).
3,8 milioni di pazienti ricoverati
5.700 pazienti deceduti (0,15%)
Una parte delle
ADR :
sono prevedibili e, quindi,
potenzialmente evitabili
FV. 2 (Caputi )
Esempio di evento grave prevedibile e forse
evitabile
Prescritto un antifungino azolico per via sistemica ad
un paziente di mezza età già in terapia con una
statina.
Ricovero in pronto soccorso per comparsa di ittero.
La contemporanea somministrazione di questi due
farmaci è controindicata.
Gandhi TK et al. Adverse drug events in ambulatory care. NEJM 2003; 348:1555-1564
FV. 2 (Caputi )
During the 5-month study period, 198 ADRs in 182 patients were reported
following the administration of 642 drugs to the Regional Pharmacovigilance
Centre of Tours (France)
A. P. Jonville-Bera AP et al. Are incorrectly used drugs more frequently involved
in adverse drug reactions? A prospective study. EJCP 2005; 61:231-6
Background: raramente le linee guida disponibili, si
occupano di pazienti con più di 1 comorbidità.
Obiettivi: valutare
l’applicabilità di linee guida
(prodotte da società internazionali dopo il Marzo del
2005) nel management di pazienti anziani affetti da
gravi comorbidità in medicina generale
Patologie selezionate: ipertensione, insufficienza
cardiaca, angina stabile, fibrillazione atriale,
ipercolesterolemia, diabete mellito, osteoartrosi, BPCO,
ed osteoporosi.
Which drugs cause preventable admissions to hospital?
A systematic review
(R. L. Howard et al. BJCP 2006)
(entire study population: 43,380)
What proportion of hospital admissions
are drug related and preventable?
3.73 (1.36-15.42)
4 groups of drugs (antiplatelets, diuretics,
NSAIDs, anticoagulants) account for >50%
FV. 2 (Caputi )
Which drugs cause preventable admissions to hospital? A
systematic review
R. L. Howard et al. BJCP 2006
What are the most common underling
causes of preventable drug-related
admissions?
Percentage (%) of problem
Prescribing 30.6
Monitoring 22,2
Patient adherence 33.3
Do standard doses of frequently prescribed drugs cause
preventable adverse effects in women?
Cohen JS. J Am Med Womens Assoc. 2002;57:105-10
The lack of information on or recommandations for the
lowest, proven effective doses of many drugs may in part
explain the continue high incidence of dose related adverse
effects.
…..riflessione (uno)
Le Reazioni Avverse da Farmaci
sono nel mondo una emergenza
sanitaria, di cui in Italia non c’è
ancora una sufficiente coscienza.
FV. 2 (Caputi )
…..riflessione (due)
La popolazione anziana aumenta….
La patologia iatrogena aumenta….
I costi sociali ed economici di tale patologia
aumentano….
FV. 2 (Caputi )
Italia 1911
Italia 2000
Proporzione della popolazione di età > 60 (%)
36
21
35
20
33
18
30
19
29
28
22
17
1990
2030
ITALIA
GERMANIA
GIAPPONE
FRANCIA
UK
USA
“What’s more dangerous, your aspirin or your car?
Thinking rationally about drug risks (and Benefits)”.
Health Aff. 2007; 26:636-46
Cohen & Neumann,
Center for the Evaluation of Value and Risk in
Health, Tufts-New England Medical Center, Boston
Perché non se ne parla?
.. Gli effetti delle reazioni avverse
occorse non sono riportati sui
giornali con la stessa enfasi delle
sciagure aeree per la semplice
ragione che accadono una alla volta in
5000 diversi posti nel paese
Leape, Jama 1994; 272:1851-57
Perchè non si parla della patologia iatrogena?
E’ ragionevole aspettarsi che:
• I medici ammettano che stanno creando o allargando
una malattia usando farmaci? Probabilmente essi
cercheranno di minimizzare la “patologia iatrogena”
• L’industria farmaceutica “promuoverà” le conoscenze di
questa malattia (così come fanno con l’ Avian Flu, la
Restless legs Syndrome, l’ADHD, etc)? E’ poco
probabile che essa desideri promuovere la conoscenza
della patologia iatrogena, che potrebbe comportare una
riduzione dell’abuso di farmaci.
Un medico non vede una ADR
…bensì un evento avverso in corso di
terapia farmacologica
to be or not to be
To recognize an AE as ADE or as ADR
Anche perchè ci
si pensa poco!??!!
requires a careful diagnostic approach
La valutazione del ruolo di un farmaco nella
comparsa di un evento indesiderato rappresenta un
classico processo diagnostico.
• E’ una diagnosi differenziale non semplice.
• E’ un riconoscimento soggettivo ed impreciso.
• E’ una diagnosi eziologica, che si basa su
evidenze a favore o contro una relazione
temporale fra farmaco ed insorgenza
dell’evento indesiderato.
E’ una ADR?
• 58% dei pazienti a placebo sviluppa “effetti
collaterali”
– Comprehensive Accreditation Manual for Hospitals.
Oakbrook Terrace, Joint Commis. Accreditation of
Healthcare org. 1995
• 81% di persone apparentemente sane e senza
farmaci, lamenta sintomi sovrapponibili ad
effetti indesiderati da farmaci
– ASHP guidelines on adverse drug reaction monitoring and
reporting. Am. J. Health Syst. Pharm., 1995
Diagnosi differenziale
con tutte le cause non farmacologiche di IR
N ecrosi tubulare acuta
N efrite (tubulo)interstiziale acuta
Glomerulonefrite (GN ) acuta
Vasculite necrotizzante
Disordini vascolari
M ieloma
O struzioni
S hock, infezioni e tutte le cause di insufficienza prerenale
Emolisi
Rabdomiolisi
Agenti tossici
M alattie infettive (pielonefrite acuta)
Infezioni sistemiche (batteri, spirochete, virus, parassiti)
Disordini immunitari (LES , sarcoidosi, sindrome di Sjogren)
Disordini metabolici (ipercalcemia, iperuricemia acuta,
iperossaluria primaria)
Tumori maligni (linfoma, leucemia acuta)
N efrite idiopatica (con o senza uveite)
GN acuta post streptococcica
Endocardite subacuta
S etticemia, sepsi profonda
LES
C rioglobulinemia mista
S indrome di Goodpasture
GN extracapillare a mezzaluna
P orpora di S honlein- Henoch
P oliartrite nodosa
Vasculite di W egener
Ipertensione maligna
S clerodermia
S indrome emolitico- uremica
P orpora trombotica trombocitopenica
N efrite da radiazioni
S indrome da emboli di colesterolo
Del flusso urinario
Delle vene renali
Delle arterie renali
Esempio: Insufficienza
renale acuta da farmaco
Non esistono test specifici per dimostrare l’IRA farmaco correlata.
Alcuni (stimolazione dei linfociti in vitro, inibizione della
migrazione leucocitaria, degranulazione basofila o rilascio di
istamina), anche quando positivi, non sono in grado di accertare
la responsabilità del farmaco sul manifestarsi dell’ADR.
L’unico test affidabile è il rilevamento di anticorpi anti-farmaco
(o contro un suo metabolita) e l’interazione mediata da questi
anticorpi tra farmaco e globuli rossi, quando l’insufficienza
renale si associa ad anemia emolitica.
ADR come diagnosi differenziale non
semplice
• Sintomatologia clinica simile prodotta da
farmaci diversi e da cause non farmacologiche.
• ADR differenti prodotte dallo stesso farmaco.
• Fattori (età, abitudini prescrittive, ecc.) che
modificano la possibilità di un farmaco di
produrre ADR.
• Impossibilità di provare il nesso causale in un
solo paziente.
• Eziologia, fisiopatologia e frequenza di molte
ADRs sono ancora ignote.
Evans. Yale J Biol Med, 1976
Agranulocitosi da farmaci
(solo alcuni)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Acetazolamide
Aloperidolo (
Amfotericina B
Amoxicillina
Amoxicillina + Acido Clavulanico
Ampicillina + Sulbactam
Candesartan Cilexetil
Captopril + Idroclorotiazide
Carbamazepina
Carbidopa + Levodopa
Ceftriaxone
Clortalidone
Clozapina
Diclofenac
Enalapril + Idroclorotiazide
Etosuccimide
Fenitoina
Furosemide
ADR differenti prodotte dallo stesso
farmaco: es. levofloxacina
ADR come riconoscimento soggettivo ed
impreciso
75 ADR
-
120 farmaci
Imputabilità
-
59 medici
Medici
Metodo standardizzato
Molto probabile/probabile
60%
5%
Possibile/dubbia
32%
89%
Totale accordo = 6%
Miremont et al. Eur J Clin Pharmacol, 1994
Le caratteristiche di un investigatore e di
un medico ideali
Capacità di osservazione
Capacità di deduzione
Cultura
Capacità di ricostruzione psicologica/ambientale; abilità
nel condurre un interrogatorio
Capacità di percepire le discrepanze
Rapezzi C, Ferrari R. Univadis Reader 17 maggio 2005
Il Medico sa essere un
bravo detective?
Rapezzi C, Ferrari R. Univadis Reader 17 maggio 2005
Vuoi far parte del “nostro” Commissariato di Vigata?
E allora
cominciamo!
EA
Patologia di
nuova insorgenza
Non riconosciuta come ADR
Trattamento
Cascata delle
prescrizioni
Patologia di
nuova insorgenza
EA:
dispnea, aumento di
peso, edema
polmonare
Anziano
diabetico
Metformina,
Aspirina
Itaconazolo
Trattamento:
diuretico
Iperuricemia
Trattamento:
allopurinolo
Aplasia
midollare
EA
Patologia di
nuova insorgenza
….The prescription cascade
Trattamento
Cascata delle
prescrizioni
Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-9
Una cascata di prescrizioni coinvolgente
i farmaci per l’Alzheimer (inibitori delle
colinesterasi) e farmaci anticolinergici
Gill SS et al. Arch Intern Med 2005; 165:808-13
“I pazienti anziani con demenza, cui sono stati
prescritti inibitori delle colinesterasi per trattare
questa malattia, hanno presentato un aumentato rischio
di ricevere anche un farmaco anticolinergico per
trattare l’incontinenza urinaria”.
4.5% vs 3.1% (P<.001)
HR aggiustato = 1.55 (1.39-1.72; 95%CI)
Un medico che non (ri)conosce o
non sospetta una ADR è un
ulteriore fattore di rischio per
il paziente.
(Mauro Venegoni)
Post-Vioxx Era
La Terza Missione
• Accanto alle due tradizionali, la formazione e la
ricerca, la SIF ha ormai una Terza Missione o,
come dicono gli inglesi, «a Third Stream», un
terzo flusso: diffondere le conoscenze sul
farmaco nella società.
• Comunicare i risultati del proprio lavoro fuori
dall’ambiente societario affinché diventino
fondamento di un generale sviluppo culturale,
sociale ed economico.
http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php
http://www.sifweb.org/farmaci/sif_farmaci_evidenza_07.php
IL TRIAL CLINICO DEL MESE
(a cura di Carlo Patrono)
Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock
C.L. Sprung et al for the CORTICUS Study Group
N Engl J Med 2008;358:111-24
Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events
PJ Barter et al, N Engl J Med 2007; 357: 2109-22.
VICTOR, un trial clinico randomizzato del rofecoxib verso placebo nella
chemioprevenzione del carcinoma colo-rettale
Kerr et al, N Engl J Med 2007; 357:360-9.
“Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes”
Wiviott SD et. al for the TRITON-TIMI 38 Investigators
N Engl J Med 2007; 357: 2001-15
What to do?
A proposal for prescribers
• To read again drug SPCs
• To read accurately all ”dear doctor
letters”
• Continue education on the drug risk
• To utilise alert informatic systems
…..riflessione (tre)
La farmacovigilanza è il principale
strumento per rallentare l’incidenza della
patologia iatrogena.
Grazie a voi tutti per
la cortese attenzione