Farmacovigilanza ed
appropriatezza prescrittiva
Achille P. Caputi
Dipartimento Clinico e Sperimentale di
Medicina e Farmacologia, Università di Messina
L’INFORMAZIONE INDIPENDENTE SUL FARMACO:
L’INTERAZIONE TRA FARMACI
ORISTANO, 17 maggio 2008
Reazione avversa da farmaci (ADR)
definizioni
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech
Rep Serv WHO, n. 498, 1972)
Una risposta ad un farmaco che procuri danno, che sia non intenzionale,
e che si verifichi alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per
profilassi, diagnosi o terapia.
EDWARDS IR, ARONSON JK. LANCET 2000; 356: 1255-9
Una reazione dannosa o significativamente spiacevole che si sospetta
causata da un farmaco in dosi terapeutiche (o profilattiche, o
diagnostiche), che richiede una riduzione di dose o la sospensione
del farmaco, e/o fa prevedere un rischio per una futura
somministrazione.
FV. 1 (Caputi )
National estimates of the numbers, population rates,
and severity (measured by hospitalization) of individuals
with ADEs treated in ED
Active surveillance (1.1.2004-31.12 2005) through the National Electronic
Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance
project (63 EDs)
ED visit per ADEs = 21,298
annual estimate: 701,547 individuals (509.642-893.452)
2.4 (1.7-3.0) individuals per 1000 population,
>65y: annual estimate, 4.9 vs 2.0 per 1000; RR= 2.4 (1.8-3.0)
ADEs induced hospitalization = 3,487 individuals
annual estimate: 117,318 [16.7% (13.1%-20.3%)].
>65y: annual estimate, 1.6 vs 0.23 per 1000; RR= 6.8 (4.3-9.2).
Budnitz DS et al. JAMA 2006;296:1858-66
FV. 2 (Caputi )
Budnitz DS et al.
National Surveillance of Emergency Department
Visits for Outpatient Adverse Drug Events
JAMA, 296:1858-66; 2006
warfarin, insulina, e digossina,
con basso indice terapeutico ed
alto rischio di tossicità sono
causa di circa 1/3 delle ADE
nei pazienti > 65 anni: dato
importante per la prevenzione
Farmaci, anziano e reazioni avverse da farmaci
Anziani (≥ 65 a): impiegano un numero sproporzionato di farmaci con
obbligo di prescrizioni e da banco;
più del 40% assume settimanalmente 5 o più farmaci differenti
il 12% ne impiega 10 o più.
Una revisione interdisciplinare della terapia farmacologica di pz. anziani
ambulatoriali contribuisce a ridurre costo e numero delle prescrizioni
Un anziano, che assume 5 o più farmaci, ha un 35% di
probabilità di sperimentare una ADR
Safran D. et al. Prescription drug coverage and seniors: findings from a 2003 national survey. Health Affairs 2005; Supplemental
Web Exclusive: W5-152–W5-166.
Kaufman DW et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey.
JAMA. 2002; 287: 337–44
Meet W et al. The short-term effect of interdisciplinary medication review on function and cost in ambulatory elderly people. J
Am Geriatr Soc. 2004;52:93-8.
Lazarou J et al Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998;
279: 1200–5.
Farmaci, anziano e reazioni avverse da farmaci
Stima della percentuale di visite ambulatoriali dovute
ad ADR
tra i 25-44 anni = 9%
tra i 65 e 74 anni = 56-68%
il rischio di interazioni farmacologiche aumenta con
l’aumentare dei:
• medici che hanno in carico lo stesso paziente
• delle farmacie che dispensano allo stesso i farmaci
Zhan C et al. Ambulatory care visits for treating adverse drug effects in the United Sates, 1995–2001. Jt Comm J Qual Patient Saf.
2005; 31:372-8
Becker ML et al. Potential determinants of drug–drug interactions associated with dispensing in community pharmacies. Drug Saf.
2005; 28: 371-8.
Number of Cases and Annual estimate of Drugs Most Commonly
Implicated in AEs treated in ED (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296:1858-66)
On 18 drugs most commonly causing ADEs only 5 do not belong to NSAIDs
or antibiotics. All of them are on the market for more than 20 years
FV. 2 (Caputi )
Adverse drug
reactions and off-label
prescribing for paediatric
outpatients:
a one-year
National
Surveillance
of Emergency
Department
Visits
for
survey of spontaneous reports in Sweden
Outpatient(Ufer
Adverse
Drug Events in
Children
and
Adolescents
M. et al. Pharmacoepidemiol
drug
saf 2004; 13:
147–52)
(Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: 416–21)
Objective
• To describe the national scope and magnitude of outpatient
adverse drug events (ADEs) that lead to emergency
department (ED) visits in children and adolescents.
Study design
• To conduct an active surveillance of patients 18 years of age
or younger who came to EDs with ADEs , through a nationally
representative, stratified probability sample of 63 US
hospitals with EDs.
• Period Jan 1, 2004 - Dec 31, 2005
• The main outcome measures were national estimates of the
number, type, patient demographics, and clinical
characteristics of ADEs.
National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient
Adverse Drug Events in Children and Adolescents
(Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: 416–21)
National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient
Adverse Drug Events in Children and Adolescents
Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: 416–21)
National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient
Adverse Drug Events in Children and Adolescents
(Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: 416–21)
Pirmohamed M & al. Adverse drug reactions [ADR] as
cause of admission to hospital: prospective analysis of
18.820 patients. BMJ 2004; 329: 15-19
Admissions:
ADR admissions caused by:
ADR/total
1225/18.820=6.5%*
• NSAIDs 29.6 %
(16% drug interactions)
Deaths:
ADR/total
28/1225 = 2.2%
• Diuretics 27.3 %
• Warfarin 10.5 %
ADR deaths caused by:
• NSAIDs 19/28, 67.8%
• Warfarin ± NSAIDs
3/28, 10.7%
* “Drugs most commonly implicated…included low-dose
aspirin, diuretics & NSAIDs”
FV. 2 (Caputi )
Adverse drug events in emergency department
population: a prospective Italian study”
(Trifirò G et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005)
Admissions to hospital:
ADR admissions caused by:
ADR/total
93/4.467 = 4,3%
• NSAIDS: 18,1% (35 casi);
• Antibiotics: 17,1% (33);
• Analgesics: 10,9% (21).
Deaths:
ADR/total
1/93 = 1,08%
Death caused by:
• low dosage aspirin
• acarbose
• tizanidine
(hypoglycaemic crisis in a patient with diabetes,
hypertension and deep venous thrombosis)
Rates of hospital stays related to adverse drug reactions in people aged 60+ years in Western Australia:
Burgess CL et al. MJA 2005; 182: 267-70
FV. 2 (Caputi )
Serious AE reports to the FDA (1995-2004). Red bars = 15-day
manufacturers reports; blue bars = direct MedWatch data from FDA
Schmid EF et al., Drug Discovery Today 2007; 12:355-64
Serious ADEs reported to FDA from 1998 through 2005
Moore TJ et al, Arch Intern Med. 2007;167:1752-9
Serious ADE increased 2.6-fold from 34.966 to
89.842, and fatal ADE increased 2.7-fold from
5519 to 15.107.
Serious ADE increased 4 times faster than the total
number of outpatient prescriptions.
For 13 new biotechnology products, serious ADE grew
15.8-fold, from 580 reported in 1998 to 9181 in
2005.
The increase was influenced by relatively few drugs:
298 of the 1489 drugs identified (20%) accounted
for 407.394 of the 467.809 events (87%).
“What’s more dangerous, your aspirin or your car? Thinking
rationally about drug risks (and Benefits)”.
Health Aff. 2007; 26:636-46
Cohen & Neumann,
Center for the Evaluation of Value and Risk in Health, TuftsNew England Medical Center, Boston
Eventi avversi da farmaci come
causa di spese sanitarie aggiuntive
I costi annualmente attribuibili agli eventi avversi da farmaci
in un ospedale universitario di 700 posti letto sono negli USA
di 5.6 milioni di dollari
(Bates et al. JAMA 1997)
Ogni anno si spendono in UK 706 milioni di euro per il solo
prolungamento della degenza ospedaliera causato da eventi
avversi da farmaco (8 days average)
(Pirmohamed M & al. BMJ 2004)
Ogni anni si spendono 2 miliardi di dollari australiani per eventi
avversi da farmaci insorti in ospedale
(Ehsani JP et al, MJA 2006)
FV. 2 (Caputi )
Una parte delle
ADR :
sono prevedibili e, quindi,
potenzialmente evitabili
FV. 2 (Caputi )
Esempio di evento grave prevedibile e forse
evitabile
Prescritto un antifungino azolico per via sistemica ad
un paziente di mezza età già in terapia con una
statina.
Ricovero in pronto soccorso per comparsa di ittero.
La contemporanea somministrazione di questi due
farmaci è controindicata.
Gandhi TK et al. Adverse drug events in ambulatory care. NEJM 2003; 348:1555-1564
FV. 2 (Caputi )
Cardiovascular drugs and iatrogenic
diseases
Cardiovascular drugs cause 50% of all admissions to emergency
departments.
(Levy M, et al. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 25-31.)
ACE inhibitors, NSAIDs and diuretics, individually or in combination,
are involved in over 50% of cases of iatrogenic acute renal failure
reported to ADRAC.
Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003)
Concurrent use of NSAIDs and diuretics is associated with a twofold
increase in the risk of hospitalisation for heart failure compared with
diuretics alone.
Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003)
FV. 2 (Caputi )
Which drugs cause preventable admissions to hospital? A
systematic review
(R. L. Howard et al. BJCP 2006)
(entire study population: 43,380)
What proportion of hospital admissions
are drug related and preventable?
3.73 (1.36-15.42)
4 groups of drugs (antiplatelets, diuretics,
NSAIDs, anticoagulants) account for >50%
FV. 2 (Caputi )
Which drugs cause preventable admissions to hospital?
A systematic review
R. L. Howard et al. BJCP 2006
What are the most common underling
causes of preventable drug-related
admissions?
Percentage (%) of problem
Prescribing 30.6
Monitoring 22,2
Patient adherence 33.3
FV. 2 (Caputi )
Perchè non si parla della patologia
iatrogena?
E’ ragionevole aspettarsi che:
• I medici ammettano che stanno creando o allargando una malattia
usando farmaci? Probabilmente essi cercheranno di minimizzare la
“patologia iatrogena”
• L’industria farmaceutica “promuoverà” le conoscenze di questa
malattia (così come fanno con l’ Avian Flu, la Restless legs
Syndrome, l’ADHD, etc)? E’ poco probabile che essa desideri
promuovere la conoscenza della patologia iatrogena, che potrebbe
comportare una riduzione dell’abuso di farmaci.
FV. 2 (Caputi )
EVENTO AVVERSO
Non implica causalità
Eventi
avversi
Reazioni
avverse ai
farmaci
diagnosi
REAZIONE AVVERSA
Implica un nesso
di causalità
EA
Patologia di
nuova insorgenza
Trattamento
Una cascata di prescrizioni coinvolgente
i farmaci per l’Alzheimer (inibitori delle
colinesterasi) e farmaci anticolinergici
Gill SS et al. Arch Intern Med 2005; 165:808-13
“I pazienti anziani con demenza, cui sono stati
prescritti inibitori delle colinesterasi per trattare
questa malattia, hanno presentato un aumentato rischio
di ricevere anche un farmaco anticolinergico per
trattare l’incontinenza urinaria”.
4.5% vs 3.1% (P<.001)
HR aggiustato = 1.55 (1.39-1.72; 95%CI)
FV. 2 (Caputi )
Patologia di
nuova insorgenza
EA:
dispnea, aumento di
peso, edema
polmonare
Anziano
diabetico
Metformina,
Aspirina
Itaconazolo
Trattamento:
diuretico
Iperuricemia
Trattamento:
allopurinolo
Aplasia
midollare
Esempi di Cascata Prescrittiva (2)
Optimising drug treatment for elderly: the prescribing cascade.
Rochon PA, Gurwitz JH. - BMJ 1997; 315: 117-123.
Anziano iperteso
trattato con un
diuretico tiazidico >
25 mg/die
Iperuricemia
(nuova o
aggravata)
Trattamento con
Allopurinolo
Possibili danni alla crasi ematica
fino all’aplasia midollare
FV. 2 (Caputi )
EA
Patologia di
nuova insorgenza
….The prescription cascade
Trattamento
Cascata delle
prescrizioni
Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-9
EA
gonfiore alle caviglie
ed al volto,
fluttuazioni del peso
corporeo, tachipnea
all’esercizio fisico
Itraconazolo (400 mg/die)
una settimana/mese x
3 mesi per infezione
ungueale
Sospensione del
farmaco per fine
terapia
Guarigione
Un uomo sano di 41 anni con infezione micotica ungueale al piede venne trattato
ciclicamente con itraconazolo (400 mg/die) una settimana al mese per 3 mesi.
•Ogni settimana si sviluppavano gonfiore alle caviglie ed al volto, fluttuazioni del
peso corporeo, tachipnea all’esercizio fisico. Centre for Adverse Reactions
Monitoring, New Zealand, October 2003
EA
gonfiore alle caviglie
ed al volto,
fluttuazioni del peso
corporeo, tachipnea
all’esercizio fisico
Itraconazolo (400 mg/die)
una settimana/mese x
3 mesi per infezione
ungueale
Sospensione del
farmaco per fine
terapia
ADR
Guarigione
Quattro mesi dopo,
ripresentatasi l’infezione
micotica ungueale a livello del
piede
Nuovo ciclo di
terapia con
itraconazolo
Ricomparsa
sintomi
Caso clinico (parte seconda)
Quattro mesi dopo, ripresentatasi l’infezione micotica ungueale a livello del piede,
venne prescritto nuovo trattamento ciclico con itraconazolo (400 mg/die) per 6
mesi.
Al quinto mese del secondo periodo di trattamento, il paziente si rivolse al medico
per significativo aumento di peso (6 kg in un mese), edema periferico e dolore
toracico al lato sinistro.
Alla visita fu riscontrata ipertensione ed un cuore, all’ ecocardiogramma, nei limiti
della norma e con una lieve ipertrofia ventricolare sinistra [cuore (sano) atletico?].
Il paziente che non soffriva di altre patologie, né assumeva altri farmaci durante il
trattamento ciclico con itraconazolo, venne ricoverato in ospedale.
Venne diagnosticata un’insufficienza cardiaca.
Il trattamento con itraconazolo fu sospeso e il paziente guarì senza sequele.
Centre for Adverse Reactions Monitoring, New Zealand, October 2003
Lancet 2001; 357:1766-67
Bimba di 4 mesi con reflusso gastroesofageo (atresia esofagea)
Distress
respiratorio ed
edema facciale
Anamnesi
Esami
DD
Trattamento
con
omeprazolo
ADR da
omeprazolo?
Nessuna
correlazione tra
RGE e sintomi
respiratori
Sospensione
Guarigione quasi
immediata
Rechallenge
6 mesi dopo:
operata per l’atresia
esomeprazolo
Giovane (26 anni) donna
(topless dancer)
dolore toracico
sul lavoro
Anamnesi
Emergency
department
Esami
Ossigeno e monitoraggio
cardiaco
No allergie
Fumatrice (1
pacchetto/die)
Modico consumo di alcol
Pillola anticoncezionale
Dolore riproducibile alla
palpazione
Suono chiaro polmonare
16 atti resp/min
76 battiti/min
PA 112/59 mmHg
Temperatura 36,5°C
Ossigeno e monitoraggio
cardiaco
39 battiti/min
PA 59/36 mmHg
Assenza di onde P
Test di laboratorio:
Nuova anamnesi
digossinemia 0.9 ng/ml
Assunzione di un rimedio erboristico adattogeno a base di scutellaria,
Pedicularis canadensis, cimicifuga, luppolo, valeriana, pepe di Caienna
JAOA 2001; 101: 444-6
Prescribing
•Modern drugs are pharmacologically complex.
•The population is ageing.
•The use of polypharmacy is increasing.
Prescribing is becoming increasingly difficult and
the inherent risks of adverse reactions and
interactions have increased.
A prescription for better prescribing.
Aronson JK, Henderson G, Webb DJ, Rawlins MD
BMJ 2006; 333:459-60
During the 5-month study period, 198 ADRs in 182 patients were reported
following the administration of 642 drugs to the Regional Pharmacovigilance
Centre of Tours (France)
A. P. Jonville-Bera AP et al. Are incorrectly used drugs more frequently
involved in adverse drug reactions? A prospective study. EJCP 2005;
61:231-6
FV. 2 (Caputi )
Uso appropriato del farmaco
“Most medications are deemed inappropriate
independently of clinical indications, beause
of:
….. age, gender, concomitant diagnoses, dosing,
or concurrent medications…
…. patients’ expectations!
expectations
Beers et al. Arch
Beers MH. Arch
Mcleod et
Fick et al. Arch
Int Med 1991; 151: 1825-32
Int Med 1997; 157: 1531-36
al. CMAJ 1997; 156: 385-91
Int Med 2003; 163: 2716-24
Un esempio
europeo…
Fialovà et al. Potentially inappropriate
medication use among elderly home care
patients in Europe. JAMA 2005; 293:
1348-58.
“We adopted only parts of criteria
excluding sections related to drug-drug
and drug disease interaction”
Fialovà et al. Potentially inappropriate medication use
among elderly home care patients in Europe. JAMA
2005; 293: 1348-58
“drug and drug interactions are the leading cause of ADE”
Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value
in the assessment of drug-related problems (DRP).
Distribution of drug use on admission
among 827 hospitalized patients
Frequency DRPs per patient in relation
to number of drugs used on admission.
DRPs per patient include both DRPs
related to drugs on admission and DRPs
originating from drugs commenced in
hospital
Viktil et al. BJCP 2006: 63:187-95
Soggetti
anziani con
più patologie…
…Spesso
politrattati
Un esempio
statunitense…
Polypharmacy and Prescribing Quality in Older People.
Steinman MA et al. J Am Geriatr Soc 2006; 54: 1516–23
Obiettivo
Correlare numero totale farmaci assunti con loro uso inappropriato e
sotto-utilizzo.
Disegno
Studio cross-sectional condotto su 196 pazienti di età ≥ 65 anni che
assumono 5 o più farmaci (esclusi:vitamine, minerali, farmaci per uso
topico, rimedi erboristici e farmaci assunti al bisogno)
Metodi
8. Criteri di Beers:valuta inappropriatezza prescrittiva;
9. Scale del Appropriateness Index: stabilisce se il farmaco è
inefficace, non indicato o un duplicato non necessario;
10.Assessment of Underutilization of Medications:stabilisce sottoutilizzo dei farmaci
Number of medications and frequency of problem medication use. Lines
show frequency of inappropriate medication use and underused
medications according to log-linear models.
Steinman MA et al. J Am Geriatr Soc 2006; 54: 1516–23
Frequency and Examples of Prescribing Problems
Steinman MA et al. J Am Geriatr Soc 2006; 54: 1516–23
Background: raramente le linee guida disponibili, si
occupano di pazienti con più di 1 comorbidità.
Obiettivi: valutare
l’applicabilità di linee guida
(prodotte da società internazionali dopo il Marzo del
2005) nel managment di pazienti anziani affetti da
gravi comorbidità in medicina generale
Patologie selezionate: ipertensione, insufficienza
cardiaca, angina stabile, fibrillazione atriale,
ipercolesterolemia, diabete mellito, osteoartrosi, BPCO,
ed osteoporosi.
DASH
Dietary approach to
reduce Hypertension
Soggetti
anziani con
più patologie…
…Spesso
politrattati
Un esempio
danese…
Prevalence of inappropriate prescribing in primary care
Bregnhøj L et al. Pharm World Sci DOI 10.1007/s11096-007-9108-0
Target:
Medicina generale, Contea di Copenhagen
Obiettivo
•Descrivere: prevalenza prescrizioni inappropriate (secondo il MAI)
•Indentificare: aree terapeutiche più comunemente coinvolte.
Disegno
Studio cross-sectional,
•212 anziani (>65 anni)
•politrattati (5 o più farmaci, esclusi farmaci topici, dermatologici,
e farmaci non assunti regolarmente)
•41 MMG della Contea di Copenhagen.
Metodi
Per ogni paziente, i farmaci prescritti dal MMG per 3 mesi (calcolato il
MAI).
The Medication Appropriateness Index (MAI) consists of
10 criteria rated for each medication:
3. indication,
4. effectiveness,
5. dosage,
6. directions practicality,
7. directions correctness,
8. drug–drug interaction,
9. drug–disease interaction,
10.duplication,
11.duration,
12.expense.
Criterion:
•
•
•
appropriate,
marginally appropriate,
inappropriate.
Fitzgerald LS et al. Reliability of a modified medication appropriateness index in ambulatory older persons.
Ann Pharmacother 1997; 31:543–8
Hanlon JT et al. A method for assessing drug therapy appropriateness. J Clin Epidemiol 1992; 45:1045–51
Prevalence of inappropriate prescribing in primary care
Bregnhøj L et al. Pharm World Sci DOI 10.1007/s11096-007-9108-0
Distribution of inappropriate ratings over MAI criteria and ATC classes
Prevalence of inappropriate prescribing in primary care
Bregnhøj L et al. Pharm World Sci DOI 10.1007/s11096-007-9108-0
Risultati
1621 farmaci prescritti a 212 pazienti
farmaci
inappropriati 39.5% (combinando i motivi)
“non indicato” 12.3%
“inefficace” 6%
dose scorretta 6.7%
indicazioni sbagliata 0.7%
interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative 0.7%
interazioni farmaco-patologia clinicamente significative 8.6%
doppioni non necessari 3.1%
periodo inaccettabile di terapia 16.5%
farmaci con alternativa meno costosa 27.1%
Prevalence of inappropriate prescribing in primary care
Bregnhøj L et al. Pharm World Sci DOI 10.1007/s11096-007-9108-0
Risultati
I gruppi terapeutici più coinvolti nella inappropriatezza:
anti-ulcera,
cardiovascolari,
antiinfiammatori,
antidepressivi,
ipnotici
anti-asmatici
Inappropriatezza nell’uso del
farmaco
3 esempi
italiani
Metformina:
indicazioni di appropriatezza
Consigliata in tutti i pazienti diabetici di tipo 2 in
sovrappeso od obesi,
Consigliata in presenza di insufficienza epatica.
Controindicata in pz con scompenso cardiaco o a
rischio di esso
Prevalenza d’uso di metformina in pazienti con specifiche indicazioni o
controindicazioni al trattamento, per area geografica
trattato con metformina più del 30% dei pz diabetici con
patologie che ne sconsigliano l’utilizzo
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2007. Roma, Ministero della Salute
ACE-inibitori (o sartani in caso di intolleranza):
indicazioni di appropriatezza
consigliati quando all’ipertensione si associa:
• una cardiopatia ischemica (pregresso IMA o angina);
• lo scompenso cardiaco (la terapia dovrebbe comprendere
anche un diuretico e/o unbeta bloccante);
• il diabete (tali farmaci si sono dimostrati efficaci nel rallentare
la comparsa/progressionedella nefropatia).
Prevalenza d’uso di ACE-inibitori e/o sartani in pazienti con CHD,scompenso
cardiaco, diabete con o senza ipertensione per area geografica
A fronte di una quota pari al 55,3% di utilizzatori di ACE-I e/o
sartani nei pz con CHD e scompenso, si rileva una riduzione fino al
51,1% in quelli diabetici.
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2007. Roma, Ministero della Salute
Dalla Scheda Tecnica Italiana delle statine
Atorvastatina
“I medici dovrebbero essere cauti quando prescrivono atorvastatina ed in
concomitanza farmaci inibitori del CYP3A4 (macrolidi, tra cui eritromicina,
ciclosporina e antifungini imidazolici) “.
Simvastatina
“Il rischio di rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di
simvastatina e farmaci che inibiscono significativamente il CYP3A4, a dosi
terapeutiche, quali eritromicina, claritromicina, ed altri). I medici dovrebbero
prendere in considerazione l’ipotesi di sospendere il trattamento con
simvastatina durante la terapia con macrolidi (eritromicina e claritromicina) “.
STATINE, MACROLIDI E CITOCROMO P-450
CYP3A
4
Atorvastatina
+++
Simvastatina
+++
Pravastatina
--
Fluvastatina
+
Rosuvastatina
--
MACROLIDI
Inibitori del CYP3A4 :
Erythromycin
Clarithromycin
Roxithromycin
Telithromycin
Josamycin
Flurithromycin
Miocamycin
Midecamycin
Rokitamycin
Non Inibitori del CYP3A4 :
Azithromycin
Spiramycin
Risultati
63.5% MMG (99/156) hanno prescritto almeno 1 volta nel 2003
simultaneamente statine e macrolidi a rischio di interazione
3.2% utilizzatori di statine (228/7.176) con concomitanti
prescrizioni di macrolide ad alto rischio di interazione
260 co-prescrizioni (1,2 per paziente a rischio di interazione,
range:1-4) causa potenziale di interazione
11.9% ha interrotto la terapia con statine dopo aver ricevuto
simultaneamente prescrizione di macrolide
Piacentini N, Trifiro G, Tari M, Moretti S, Arcoraci V. Statin-macrolide
interaction risk: a population based study. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:
615–20
Conoscere il rischio
per
migliorare la prescrizione
Morte Cardiaca Improvvisa da eritromicina
Il tasso di incidenza di morte cardiaca improvvisa è 2 volte (1.08-3.75)
più elevato fra i pazienti correntemente trattati con eritromicina vs
pazienti non esposti ad antibiotici.
Ray WA et al. Oral erythromycin and the risk of sudden
death from cardiac causes. NEJM 2004;351: 1089-96.
FV. 4 (Caputi )
Owens RC Jr. QT Prolongation with Antimicrobial
Agents Understanding the Significance. Drugs 2004; 64
(1: 1091-124
FV. 4 (Caputi )
Owens RC Jr. QT Prolongation with Antimicrobial Agents
Understanding the Significance. Drugs 2004; 64:
1091-124.
FV. 4 (Caputi )
Hallas J et al. Use of single and combined antithrombotic therapy
and risk of serious upper gastrointestinal bleeding population based
case-control study. BJCP 2006
• Funen County, (Denmark)
• period 2000-2004
• antithrombotic regimens increase by 425% in the population
•
•
•
1443 cases of serious upper GI bleeding identified (2000-4);
57720 age and sex matched controls
Exposure to low dose of aspirin, clopidogrel, dipyridamole, vitamin K
antagonist, and combined antithrombotic treatment.
Adjusted odds ratios for association between use of
antithrombotic drug and serious upper GI bleeding
Exposure (current use)
Adjusted OR (95% CI)
Aspirin alone
Clopidogrel alone
VKA alone
Dipyridamole alone
Aspirin and clopidogrel
Aspirin and VKA
Aspirin and dipyridamole
1.8 (1.5-2.1)
1.1 (0.6-2.1)
1.8 (1.3-2.4)
2.4 (1.3-2.8)
7.4 (3.5-15.0)
5.3 (2.9-9.5)
2.3 (1.7-3.3)
Hallas J et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and
risk of serious upper gastrointestinal bleeding population based casecontrol study. BJCP 2006
FV. 4 (Caputi )
Increased risk of MI as first manifestation of IHD
in patients taking NSAIDs alone or associated with aspirin
(Hawkey CJ et al., BJCP 2006; 61: 730-7)
The problem of safety:
New drugs
An increasing public (and scientific)
concern
Thiazolidinediones and risk
•
As with a variety of other drugs, adverse effects of
thiazolidinediones have surfaced in postmarked analyses.
•
In 2000, Parke-Davis / Warner Lambert withdrew its
thiazolidinedione, called troglitazone (Rezulin), from the market
because of severe hepatotoxicity.
•
Increased rate of arm, hand, and lower leg fractures among
women taking pioglitazone (Actos) and rosiglitazone (Avandia).
The increased risk did not appear in men.
•
Increased risk of myocardial infarction (heart attack) and
cardiovascular death in patients treated with rosiglitazone.
The rapidly widespread and
often prolonged use of drugs
could mean that even a small
increase in the risk of a
serious adverse event could
be very significant in
population health terms
che fare?
• Rilettura periodica della scheda tecnica del
farmaco
• Lettura attenta di tutte le “”dear doctor
letters”
• Aggiornamento costante sul rischio dei
farmaci
• Utilizzo di sistemi informatici
FV. 9 (Caputi )
http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php
http://www.sifweb.org/farmaci/sif_farmaci_evidenza_07.php
www.farmacovigilanza.org
(sponsorizzato dalla fondazione gianfranco ferro, Milano)
“Una proposta educazionale permanente della Società Italiana
di Farmacologia per incentivare la segnalazione delle reazioni
avverse da farmaci in Italia”
FV. 9 (Caputi )
Grazie a voi per la cortese
attenzione
achille p. caputi
