Reazione avversa da farmaci

Beneficio vs rischio dei farmaci
(Corso EBM)
Achille P. Caputi
Dipartimento Sperimentale e Clinico di
Medicina e Farmacologia, Università di Messina
Messina 14 ottobre 2008
“What’s more dangerous, your aspirin or your
car? Thinking rationally about drug risks (and
Benefits)”.
Health Aff. 2007; 26:636-46
Cohen & Neumann,
Center for the Evaluation of Value and Risk
in Health, Tufts-New England Medical
Center, Boston
FV. 1 (Caputi )
Drug Risks and Free Speech — Can Congress Ban
Consumer Drug Advertisings?
Huchman M, NEJM 2007 (May 31); 356: 2236-9.
In February, Novartis submitted a review to the FDA that
pooled data from 29 clinical trials of Zelnorm (tegaserod).
The company’s analysis showed that among patients
treated with the drug, 0.1% had a heart attack, a stroke,
or severe chest pain, and one patient died, whereas the
rate among patients taking a placebo was 0.01%, and none
died.
Though the drug has been on the market for more than 4
years, the FDA withdrew it this past March because it
didn’t consider the drug’s benefits sufficient to justify
exposing patients to even low risk.
EMEA 23 ottobre 2007
Epoetine e rischio di progressione della crescita del tumore e di
eventi tromboembolici in pazienti con neoplasie e rischi
cardiovascolari ed in pazienti con nefropatia cronica.
EMEA: analisi sicurezza E nel trattamento anemia in pz con IRC
o con neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia.
Motivo: recenti RCT mostrano aumento mortalità in pz con
anemia associata a neoplasie trattata con epoetine.
Risultati (2 RCT + 1 meta-analisi): trattamento dell’anemia con E
(per raggiungere concentrazioni di Hb relativamente
elevate) in pz con nefropatia cronica associato ad un aumento
del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.
CHMP (EMEA) e PWP: i benefici di E continuano a superare i
rischi nelle indicazioni approvate, ma raccomandano
modificare foglietto illustrativo.
Trial clinici
I trial clinici rappresentano il gold standard
per valutare l’efficacia di nuovi farmaci
prima della commercializzazione, ma, per il
modo con cui debbono essere condotti, non
garantiscono sufficienti dati sulla sicurezza
Martin K et al. Br J Clin Pharmacol 2003; 57: 86-92
Dropout rate
(from the start of clinical development)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
-30%
PHASE I
-37%
-6%
PHASE II PHASE III
-7%
FDA review
Some post-marketing withdrawals
for ADRs
Cerivastatin BMJ 2001; 323: 359
Alosetron
Lancet 2001; 357: 1544
Troglitazone JAMA 2000; 283: 2228
Cisapride
JAMA 2000; 283: 2228
Mibefradil
Circulation 1998; 98: 31
RCTs (some with thousands patients) had
failed to detect ADRs; safety profile of some
drugs was reported = that of placebo
Un esempio
… la temafloxacina
• Gennaio 1992 : entra in commercio (autorizzazione
FDA)
• Aprile 1992: segnalazioni di anemia emolitica
insorta dopo l'assunzione del farmaco (alla FDA)
• Giugno 1992: quasi 100 segnalazioni.
• Giugno 1992: ritiro dal commercio.
FV. 3 (Caputi )
New milestones achieved in fluoroquinolone safety
Tillotson GS. Pharmacotherapy 2001, 21, 358-360
• 1992 ritiro dal commercio della TEMAFLOXACINA
responsabile di anemia emolitica (95 casi)
• 1999 ritiro dal commercio della GREPAFLOXACINA
(6 morti per reazioni cardiache)
• 1999 restrizioni all’uso della TROVAFLOXACINA
per gravi reazioni epatiche
• 1999 restrizioni all’uso della SPARFLOXACINA per
foto- e cardiotossicità
RCT: obiettivi
L’obiettivo principale è quello di dimostrare
l’efficacia del farmaco.
La valutazione della “safety” è secondaria
senza una ipotesi da sperimentare
Efficacia e sicurezza: cosa misurare
Efficacia:
• provare qualcosa di positivo (il farmaco ha effetti
benefici sulla malattia in questione)
• si raccolgono e valutano particolari parametri relativi a
quella particolare malattia.
Sicurezza:
• provare qualcosa di negativo (il farmaco non ha effetti
indesiderati inaccettabili)
• tutti i dati possono essere rilevanti, indipendentemente
dalla malattia da trattare e dalla efficacia del prodotto
per quella indicazione
Efficacy and effectiveness studies
Da Epstein RS & al. Ann Intern Med 1996; 124:832, mod.
Efficacy
Effectiveness
Patient entry
(RCTs)
Selected
Associated
treatments
No, or by
protocol
Compliance
Optimal
Generalizability
Limited
(practice)
All comers:
often comorbidity
Frequent, variable:
unpredicted harmful
interactions
Variable, low for
chronic treatments
Broad
Adverse events
of drugs
Often
undetected
Uncovered due to
extensive use
1. Farmacosorveglianza
definizioni
Valutazione del rischio e monitoraggio della
incidenza di effetti indesiderati
potenzialmente associati al trattamento
farmacologico.
FV. 1 (Caputi )
Farmacovigilanza:obiettivo
Il principale obiettivo è l’individuazione di eventi clinici avversi
connessi all’uso di medicamenti, che siano ignoti o nuovi in
termini di aspetto clinico, gravità o frequenza.
Ciò comporta la ricerca di preliminari SEGNALI di tali eventi.
La WHO definisce come segnale “una informazione riferita su
una POSSIBILE RELAZIONE CAUSALE FRA UN EVENTO
AVVERSO ED UN FARMACO, relazione che sia ignota o
precedentemente documentata in modo incompleto”
Hauben M. Zhou X. Quantitative Methods in Pharmacovigilance. Focus
on Signal Detection. Drug Safety 2003; 26: 159-186
Reazione avversa da farmaci (ADR)
definizioni
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech
Rep Serv WHO, n. 498, 1972)
Una risposta ad un farmaco che procuri danno, che sia non intenzionale,
e che si verifichi alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per
profilassi, diagnosi o terapia.
EDWARDS IR, ARONSON JK. LANCET 2000; 356: 1255-9
Una reazione dannosa o significativamente spiacevole che si sospetta
causata da un farmaco in dosi terapeutiche (o profilattiche, o
diagnostiche), che richiede una riduzione di dose o la sospensione
del farmaco, e/o fa prevedere un rischio per una futura
somministrazione.
FV. 1 (Caputi )
During the 5-month study period, 198 ADRs in 182 patients were reported
following the administration of 642 drugs to the Regional Pharmacovigilance
Centre of Tours (France)
A. P. Jonville-Bera AP et al. Are incorrectly used drugs more frequently
involved in adverse drug reactions? A prospective study. EJCP 2005;
61:231-6
FV. 2 (Caputi )
ADR grave può:
determinare una seria patologia
Atypical antipsychotic drugs and diabetes mellitus
in a large outpatient population: a retrospective
cohort study
Background:
• Numerosi case reports ed alcuni studi clinici e osservazionali
hanno riportato un’associazione tra l’uso di antipsicotici
atipici ed insorgenza di diabete mellito.
Obiettivo:
• Misurare il rischio di nuovi casi di diabete associati all’uso
di antipsicotici atipici e tradizionali e farmaci antidepressivi in
una popolazione di pazienti americani.
Østbye T et al. Pharmacoepidemiology and drug safety 2005; 14: 407–415
Characteristics associated with diabetes in the overall
study population*
*Values are expressed as odds ratio (95% confidence interval) unless otherwise
indicated
Østbye T et al. Pharmacoepidemiology and drug safety 2005; 14: 407–415
Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of
persistent pulmonary hypertension of the newborn
(PPHN).
Chambers CD et al. NEJM 2006; 354: 579-87
• L’impiego di qualunque antidepressivo dopo la 20
settimana di gravidanza è associato a PPHN (OR
2,9; IC 95%: 1,3-6,5).
• Questa associazione è interamente attribuibile alla
esposizione ad SSRI durante gli ultimi mesi di
gravidanza (OR 5,1; IC 95%: 1,9-13,3).
• Nessun aumento di rischio di PPHN è stato
evidenziato quando l’impiego degli SSRI è limitato
alla prima metà della gravidanza (OR 0,3; IC 95%:
0,1-0,11).
ricovero ospedaliero per una reazione
avversa da farmaco (ADR)
• E’ per il paziente una perdita sia di salute che di
qualità di vita e per lo stesso e/o per la comunità
uno spreco di denaro.
• La prevenzione delle ADR si pone come strumento non
solo di salute, ma anche di risparmio economico.
National estimates of the numbers, population rates,
and severity (measured by hospitalization) of individuals
with ADEs treated in ED
Active surveillance (1.1.2004-31.12 2005) through the National Electronic
Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance
project (63 EDs)
ED visit per ADEs = 21,298
annual estimate: 701,547 individuals (509.642-893.452)
2.4 (1.7-3.0) individuals per 1000 population,
>65y: annual estimate, 4.9 vs 2.0 per 1000; RR= 2.4 (1.8-3.0)
ADEs induced hospitalization = 3,487 individuals
annual estimate: 117,318 [16.7% (13.1%-20.3%)].
>65y: annual estimate, 1.6 vs 0.23 per 1000; RR= 6.8 (4.3-9.2).
Budnitz DS et al. JAMA 2006;296:1858-66
FV. 2 (Caputi )
Budnitz DS et al.
National Surveillance of Emergency Department Visits for
Outpatient Adverse Drug Events
JAMA, 296:1858-66; 2006
warfarin, insulina, e digossina, con
basso indice terapeutico ed alto
rischio di tossicità sono causa di
circa 1/3 delle ADE nei pazienti
> 65 anni: dato importante per la
prevenzione
Number of Cases and Annual estimate of Drugs Most Commonly
Implicated in AEs treated in ED (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296:1858-66)
On 18 drugs most commonly causing ADEs only 5 do not belong to NSAIDs
or antibiotics. All of them are on the market for more than 20 years
FV. 2 (Caputi )
Pirmohamed M & al. Adverse drug reactions [ADR] as
cause of admission to hospital: prospective analysis of
18.820 patients. BMJ 2004; 329: 15-19
Admissions:
ADR admissions caused by:
ADR/total
1225/18.820=6.5%*
• NSAIDs 29.6 %
• Diuretics 27.3 %
(16% drug interactions)
• Warfarin 10.5 %
Deaths:
ADR/total
28/1225 = 2.2%
ADR deaths caused by:
• NSAIDs 19/28, 67.8%
• Warfarin ± NSAIDs
3/28, 10.7%
* “Drugs most commonly implicated…included low-dose
aspirin, diuretics & NSAIDs”
FV. 2 (Caputi )
Adverse drug events in emergency department
population: a prospective Italian study”
(Trifirò G et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005)
Admissions to hospital:
ADR admissions caused by:
ADR/total
93/4.467 = 4,3%
• NSAIDS: 18,1% (35 casi);
• Antibiotics: 17,1% (33);
• Analgesics: 10,9% (21).
Deaths:
ADR/total
1/93 = 1,08%
Death caused by:
• low dosage aspirin
• acarbose
• tizanidine
(hypoglycaemic crisis in a patient with diabetes,
hypertension and deep venous thrombosis)
Reazioni avverse da
farmaci insorte in ospedale
e prolungamento della degenza
FV. 2 (Caputi )
Rates of hospital stays related to adverse drug reactions in people aged 60 + years in Western Australia:
Burgess CL et al. MJA 2005; 182: 267-70
FV. 2 (Caputi )
Zhang M et al.
Repeat adverse drug reactions causing hospitalization in older
Australians: a population-based longitudinal study 1980–2003
Br. J. Clinical Pharmacol. 63: 163-170, 2007
30%
Aumento dei ricoveri per primi fenomeni di ADR (grigio) e per ADR ricorrenti (nero)
negli anni su un totale di 37 296 soggetti (44% uomini; 56 % donne) al di sopra dei
60 anni tra il 1980-2003
Una parte delle
ADR :
sono prevedibili e, quindi,
potenzialmente evitabili
FV. 2 (Caputi )
Cardiovascular drugs and iatrogenic
diseases
Cardiovascular drugs cause 50% of all admissions to emergency
departments.
(Levy M, et al. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 25-31.)
ACE inhibitors, NSAIDs and diuretics, individually or in combination,
are involved in over 50% of cases of iatrogenic acute renal failure
reported to ADRAC.
Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003)
Concurrent use of NSAIDs and diuretics is associated with a twofold
increase in the risk of hospitalisation for heart failure compared with
diuretics alone.
Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003)
FV. 2 (Caputi )
Esempio di evento grave prevedibile e forse
evitabile
Prescritto un antifungino azolico per via sistemica ad
un paziente di mezza età già in terapia con una
statina.
Ricovero in pronto soccorso per comparsa di ittero.
La contemporanea somministrazione di questi due
farmaci è controindicata.
Gandhi TK et al. Adverse drug events in ambulatory care. NEJM 2003; 348:1555-1564
FV. 2 (Caputi )
Which drugs cause preventable admissions to
hospital? A systematic review
(R. L. Howard et al. BJCP 2006)
(entire study population: 43,380)
What proportion of hospital admissions are
drug related and preventable?
3.73 (1.36-15.42)
4 groups of drugs (antiplatelets, diuretics,
NSAIDs, anticoagulants) account for >50%
FV. 2 (Caputi )
Which drugs cause preventable admissions to hospital?
A systematic review
R. L. Howard et al. BJCP 2006
Beljer HJM e De Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug
reactions(ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharmacy
World & Science 2002; 24:46-54
 Un ricovero in ospedale evitabile è stato definito
come un ricovero in ospedale che sarebbe potuto
essere evitato per mezzo di un intervento da
parte di operatori sanitari.
 Su 1.410 pazienti ospedalizzati a causa di ADR, 407
(28.9% ± 0.02%) ospedalizzazioni sono state
classificate come evitabili.
 I rimanenti ricoveri in ospedale sono stati classificati
come non evitabili (es. ospedalizzazione causata da
evento avverso dovuto ad un citostatico).
Estrapolazione dei dati della metanalisi
alla situazione olandese
Percentuale di ricoveri in Olanda nel 1998: 1.590.000 pazienti
Sopra 65 anni 527.880 (= 33,2%)
Sotto 65 anni 1.062.120 ( 62,8%)
Età
% di ricoveri per
ADR in base alla
metanalisi
Pz probabilmente
% di pz in cui è
Pz che probabil.
ricoverati per ADR prevedibile la ADR non sarebbero
stati ricoverati
Stima dei
risparmi
in EURO minimo
e massimo
(in milioni)
> 65
16,6
87.400
87,9
76.800
163-378
< 65
4,1
44,000
24
10.600
23-52
87.400
186-430
Totale
131.400
Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002;
24:46-54
I costi delle ADR
Eventi avversi da farmaci come
causa di spese sanitarie aggiuntive
I costi annualmente attribuibili agli eventi avversi da farmaci in
un ospedale universitario di 700 posti letto sono negli USA di
5.6 milioni di dollari
(Bates et al. JAMA 1997)
Ogni anno si spendono in UK 706 milioni di euro per il solo
prolungamento della degenza ospedaliera causato da eventi
avversi da farmaco (8 days average)
(Pirmohamed M & al. BMJ 2004)
Ogni anni si spendono 2 miliardi di dollari australiani per eventi
avversi da farmaci insorti in ospedale
(Ehsani JP et al, MJA 2006)
FV. 2 (Caputi )
Pirmohamed M & al. Adverse drug reactions [ADR] as cause of
admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients.
BMJ 2004; 329: 15-19
• Durata degenza per ADR (media/gg): 8
• Numero posti letto occupati per ADR ogni
giorno in tutta UK: 7800
• Costo per questi ricoveri: 466.000.000 di
sterline (€ 706.000.000)
…..riflessione (uno)
Le Reazioni Avverse da Farmaci
sono nel mondo una emergenza
sanitaria, di cui in Italia non c’è
ancora una sufficiente coscienza.
FV. 2 (Caputi )
Serious AE reports to the FDA (1995-2004). Red bars = 15-day
manufacturers reports; blue bars = direct MedWatch data from
FDA
Schmid EF et al., Drug Discovery Today 2007; 12:355-64
…..riflessione (due)
La popolazione anziana aumenta….
La patologia iatrogena aumenta….
I costi sociali ed economici di tale patologia
aumentano….
FV. 2 (Caputi )
Perchè non si parla della patologia
iatrogena?
E’ ragionevole aspettarsi che:
• I medici ammettano che stanno creando o allargando una
malattia usando farmaci? Probabilmente essi
cercheranno di minimizzare la “patologia iatrogena”
• L’industria farmaceutica “promuoverà” le conoscenze di
questa malattia (così come fanno con l’ Avian Flu, la
Restless legs Syndrome, l’ADHD, etc)? E’ poco
probabile che essa desideri promuovere la conoscenza
della patologia iatrogena, che potrebbe comportare una
riduzione dell’abuso di farmaci.
…..riflessione (tre)
La farmacovigilanza è il principale
strumento per rallentare l’incidenza della
patologia iatrogena.
FV. 2 (Caputi )
ADR grave può:
Causare una malattia… che, se non diagnosticata, porta
all’uso di un secondo farmaco per trattarla
….The prescription cascade
Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-1099
FV. 2 (Caputi )
Una cascata di prescrizioni coinvolgente
i farmaci per l’Alzheimer (inibitori delle
colinesterasi) e farmaci anticolinergici
Gill SS et al. Arch Intern Med 2005; 165:808-13
“I pazienti anziani con demenza, cui sono stati
prescritti inibitori delle colinesterasi per trattare
questa malattia, hanno presentato un aumentato rischio
di ricevere anche un farmaco anticolinergico per
trattare l’incontinenza urinaria”.
4.5% vs 3.1% (P<.001)
HR aggiustato = 1.55 (1.39-1.72; 95%CI)
FV. 2 (Caputi )
Antibacterials and the risk of arrhythmia
Corrao G. et al. Generating signals of drug-adverse effects from
prescription databases and application to the risk of arrhythmia associated
with antibacterials. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14:31-40
NNH
379 persons treated with erythromycin,
1322 with clarithromycin,
641 with ciprofloxacin
809 with levofloxacin.
FV. 2 (Caputi )
Antibacterials and the risk of arrhythmia
Corrao G. et al. Generating signals of drug-adverse effects from
prescription databases and application to the risk of arrhythmia associated
with antibacterials. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14:31-40
“This explains why a not irrelevant portion of new
prescriptions of antiarrhythmics (almost 6% according to
our data) is attributable to the use of the four
considered antibacterials”.
FV. 2 (Caputi )
Un medico che non (ri)conosce o non
sospetta una reazione avversa da farmaci
è un ulteriore fattore di rischio per il
paziente.
C Benichou: ADR, a practical guide to
diagnosis and management, Wiley, 1996
FV. 2 (Caputi )
FV. 2 (Caputi )
Conoscere il rischio
per
migliorare la prescrizione
Meta-analysis of bleeding events in about 57,000 patients taking low
dose aspirin (LDA), showing the absolute annual event rates with LDA
and placebo, and relative risk and number needed to harm
Annual event rate (%)
with
Bleeding event
LDA
Placebo
Relative risk
(95% CI)
NNH
(95% CI)
Any major bleeding
0.31
0.18
1.7 (1.4 to
2.1)
769 (500 to 1200)
Major gastrointestinal
bleeding
0.24
0.12
2.1 (1.6 to
2.7)
833 (530 to 1400)
Intracranial bleeding
0.08
0.05
1.7 (1.1 to
2.4)
3300 (1250 to
10,000)
KR McQuaid, L Laine. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose
aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Amer J Med 2006 119: 624-38.
Annual benefits and harms with placebo and low dose aspirin (LDA),
and the risk difference to demonstrate additional annual risk
Event
Annual rate with
placebo
Annual rate with
LDA
Percent
Percent
Risk
Risk
Annual rate
difference
Percent
Risk
Fatal or non-fatal heart attack or
stroke, or vascular death
6.9
1 in 14
5.6
1 in 18
1.4
1 in 71
will
benefit
Fatal or non-fatal major bleeding
event
0.18
1 in 560
0.31
1 in 320
0.13
1 in 770
harmed
KR McQuaid, L Laine. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose
aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Amer J Med 2006 119: 624-38.
Beneficio/rischio di basse dosi di aspirina
• Per prevenire 1 attacco cardiaco non fatale
o 1 stroke o 1 morte cardiovascolare:
NNT = 71
• Perché insorga 1 emorragia gastrica fatale
o non fatale
NNH = 770
KR McQuaid, L Laine. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose
aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Amer J Med 2006 119: 624-38.
• Funen County, (Denmark)
• period 2000-2004
• antithrombotic regimens increase by 425%
in the population
Hallas J et al. Use of single and combined antithrombotic therapy
and risk of serious upper gastrointestinal bleeding population based
case-control study. BJCP 2006
FV. 4 (Caputi )
Hallas J et al. Use of single and combined antithrombotic therapy
and risk of serious upper gastrointestinal bleeding population based
case-control study. BJCP 2006
• 1443 cases of serious upper GI bleeding
identified (2000-4);
• 57720 age and sex matched controls
• Exposure to low dose of aspirin,
clopidogrel, dipyridamole, vitamin K
antagonist, and combined antithrombotic
treatment.
FV. 4 (Caputi )
Adjusted odds ratios for association between use of
antithrombotic drug and serious upper GI bleeding
Exposure (current use)
Aspirin alone
Clopidogrel alone
VKA alone
Dipyridamole alone
Aspirin and clopidogrel
Aspirin and VKA
Aspirin and dipyridamole
Adjusted OR (95% CI)
1.8 (1.5-2.1)
1.1 (0.6-2.1)
1.8 (1.3-2.4)
2.4 (1.3-2.8)
7.4 (3.5-15.0)
5.3 (2.9-9.5)
2.3 (1.7-3.3)
Hallas J et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and
risk of serious upper gastrointestinal bleeding population based casecontrol study. BJCP 2006
FV. 4 (Caputi )
Increased risk of MI as first manifestation of IHD
in patients taking NSAIDs alone or associated with aspirin
(Hawkey CJ et al., BJCP 2006; 61: 730-7)
• Case–control study (structured interview) at University
Hospital in Nottingham.
• Cases: subjects (205) with a first nonfatal MI who had no
previously recognized cardiovascular disease.
• Community controls (258): randomly selected from the same
practice as the index case.
• Hospital controls (205): patients admitted at the same time
as index cases for non-myocardial conditions not influenced
by NSAID use.
• The effects of aspirin, NSAIDs and previously recognized
influences on MI were investigated by unconditional logistic
regression analysis.
Increased risk of MI as first manifestation of IHD
in patients taking NSAIDs alone or associated with
aspirin
Hawkey CJ et al., BJCP 2006; 61: 730-7
Cumulative incidence of the first coprimary end point
(myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes)
The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators. Oral Anticoagulant
and Antiplatelet Therapy and Peripheral Arterial Disease. NEJM 2007; 357: 217-27.
Cumulative incidence of the second coprimary end point
(myocardial infarction, stroke, severe ischemia of the peripheral or
coronary arteries leading to urgent intervention,
or death from cardiovascular causes)
The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators. Oral Anticoagulant
and Antiplatelet Therapy and Peripheral Arterial Disease. NEJM 2007; 357: 217-27.
Cumulative Incidence of Life-Threatening Bleeding in the Two
Treatment Group
The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators. Oral Anticoagulant
and Antiplatelet Therapy and Peripheral Arterial Disease. NEJM 2007; 357: 217-27.
L’informazione sui farmaci
Un esempio
italiano
Dalla Scheda Tecnica Italiana delle statine
Atorvastatina
“I medici dovrebbero essere cauti quando prescrivono atorvastatina ed in
concomitanza farmaci inibitori del CYP3A4 (macrolidi, tra cui eritromicina,
ciclosporina e antifungini imidazolici) “.
Simvastatina
“Il rischio di rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di
simvastatina e farmaci che inibiscono significativamente il CYP3A4, a dosi
terapeutiche, quali eritromicina, claritromicina, ed altri). I medici dovrebbero
prendere in considerazione l’ipotesi di sospendere il trattamento con
simvastatina durante la terapia con macrolidi (eritromicina e claritromicina) “.
Quando il segnale è verificato viene adeguatamente
trasmesso all’operatore sanitario?
STATINE, MACROLIDI E CITOCROMO P-450
CYP3A
4
Atorvastatina
+++
Simvastatina
+++
Pravastatina
--
Fluvastatina
+
Rosuvastatina
--
MACROLIDI
Inibitori del CYP3A4 :
Erythromycin
Clarithromycin
Roxithromycin
Telithromycin
Josamycin
Flurithromycin
Miocamycin
Midecamycin
Rokitamycin
Non Inibitori del CYP3A4 :
Azithromycin
Spiramycin
Piacentini N, Trifiro G, Tari M, Moretti S, Arcoraci V. Statin-macrolide
interaction risk: a population based study. Eur J Clin Pharmacol (2005) 61:
615–620
Percentage on total
Distribuzione delle prescrizioni di macrolidi negli users di
statine (n=260) e nella popolazione generale (n=31.622)
50
40
30
20
10
0
Statin users
General population
Clarithromycin
Spramycin
Azithromycin
Roxithromycin
Telithromycin
Others
Erythromycin
Risultati
63.5% MMG (99/156) prescrivevano almeno 1 volta nel 2003
simultaneamente statine e macrolidi a rischio di interazione
3.2% utilizzatori di statine (228/7.176) con concomitanti
prescrizioni di macrolide ad alto rischio di interazione
260 co-prescrizioni (1,2 per paziente a rischio di interazione,
range:1-4) causa potenziale di interazione
11.9% interrompeva la terapia con statine dopo aver ricevuto
simultaneamente prescrizione di macrolide
Piacentini N, Trifiro G, Tari M, Moretti S, Arcoraci V. Statin-macrolide
interaction risk: a population based study. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:
615–20
che fare?
Una proposta per i prescrittori
• Rilettura periodica della scheda tecnica del
farmaco
• Lettura attenta di tutte le “”dear doctor
letters”
• Aggiornamento costante sul rischio dei
farmaci
• Utilizzo di sistemi informatici
FV. 9 (Caputi )
che fare?
Una proposta
•
•
Per il beneficio
Per il rischio
Corretta informazione sui farmaci: un’opportunità per l’operatore
sanitario e il cittadino
Trasferimento di informazioni, con cadenza settimanale, sui farmaci
con particolare riferimento a:
appropriatezza di impiego secondo i principi della medicina basata
sulle evidenze (Evidence Based Medicine-EBM);
profilo di sicurezza dei farmaci;
novità in materia di legislazione farmaceutica pubblicate sulla
Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, di interesse per il medico
e/o il farmacista.
www.farmacovigilanza.org
(sponsorizzato dalla fondazione gianfranco ferro, Milano)
“Una proposta educazionale permanente della Società Italiana
di Farmacologia per incentivare la segnalazione delle reazioni
avverse da farmaci in Italia”
FV. 9 (Caputi )
The problem of safety
Prescribing is becoming increasingly difficult
and the inherent risks of adverse reactions
and interactions have increased.
A prescription for better prescribing.
Aronson JK, Henderson G, Webb DJ, Rawlins MD
BMJ 2006; 333:459-60