Base di partenza Scientifica

Base di partenza scientifica e descrizione del progetto
L’attività biolettrica del cuore è argomento di studio di una vasta produzione letteraria
interdisciplinare tra medicina, bioingegneria, biomatematica, fisiologia, chimica e fisica.
La conoscenza delle regole che governano la propagazione dell’eccitazione
(depolarizzazione) ed il successivo ripristino dello stato di eccitabilità (ripolarizzazione) nel
tessuto di un cuore sano è un prerequisito necessario da un lato per la comprensione dei
meccanismi che soggiaciono alla normale attività elettrica dello stesso in condizioni normali,
dall’altro per l’interpretazione di sequenze anomale che si presentano in corrispondenza di
disturbi quali aritmie, ischemie localizzate o infarti del miocardio.
Gli studi computazionali e le simulazioni numeriche giocano un ruolo importante in questo
settore: l’oggettiva difficoltà di avere accesso a misure dirette ha spinto ad accoppiare molti
studi sperimentali con simulazioni numeriche anche in lavori di medicina e bioingegneria.
Il modello più completo per l’attività elettrica del cuore è il modello bidominio (si veda ad
esempio [Hen]), che consiste di due equazioni paraboliche degeneri di tipo reazionediffusione, che descrivono il potenziale intra ed extra cellulare nel muscolo cardiaco,
accoppiato con un sistema di equazioni differenziali ordinarie che descrivono le correnti
ioniche che passano attraverso la membrana cellulare.
Una possibile semplificazione è data dal modello monodominio, che si ottiene assumendo che
il rapporto di anisotropia nella propagazione per il potenziale intra ed extra cellulare sia il
medesimo: il risultato è una equazione di reazione-diffusione che descrive l’evoluzione del
potenziale transmembranico accoppiata ad un modello ionico.
Una simulazione basata su questi modelli ha un costo computazionale molto elevato, a causa
delle diverse scale in gioco, sia in tempo che in spazio. Dal punto di vista temporale, se un
battito completo dura all’incirca un secondo, le cinetiche più rapide hanno dei tempi di azione
che vanno dagli 0.1 ai 500 millisecondi, e questo richiede in alcune fasi dei passi temporali
dell’ordine di centesimi di millisecondo. Sotto l’aspetto spaziale, invece, una significativa
parte delle pareti cardiache ha uno spessore dell’ordine di qualche centimetro, mentre i
gradienti più significativi del potenziale sono localizzati in strati spessi circa un millimetro,
richiedendo perciò passi di discretizzazione dell’ordine del decimo di millimetro. Di
conseguenza, in un modello realistico tridimensionale è lecito attendersi un problema discreto
con decine di milioni di incognite ad ogni passo temporale, che deve essere risolto per diverse
migliaia di passi. Una risposta a questo problema è il ricorso a calcolatori paralleli (si vedano
ad esempio [CP] e [CPT] per simulazioni sul tessuto ventricolare).
La quasi totalità dei lavori esistenti in letteratura ha come oggetto di studio il tessuto della
camera ventricolare. Si intende indirizzare lo studio principalmente sulla simulazione della
propagazione del segnale elettrico nelle camere atriali. Il modello che si intende utilizzare a
livello macroscopico è il bidominio. Per quanto riguarda il modello per le correnti ioniche,
esso deve descrivere il comportamento delle variabili di gate che regolano l’apertura e
chiusura dei canali ionici (dipendenti dal voltaggio, da cui la nonlinearità del termine di
reazione nel sistema parabolico) e la concentrazione di ioni. Le differenze fisiologiche tra
camere atriali e ventricolari (pareti più sottili per gli atri, più spesse con una rotazione
dell’orientamento delle fibre cellulari di quasi novanta gradi tra epicardio ed endocardio per i
ventricoli), conseguenza della diversa funzione cui sono preposte, sono principalmente tenute
in conto nelle equazioni ordinarie del modello. Nel caso di cellule ventricolari i modelli più
avanzati sono quello di Luo e Rudy (noto come LR2, si veda [LR]) e quello di Lindblad,
Murphey, Clark e Giles [LMCG], mentre per le cellule atriali quello proposto da
Courtemanche, Ramirez e Nattel in [CRN] è attualmente il più accurato disponibile e tiene
conto di 11 tipi diversi di correnti di membrana. Si intende utilizzare nello studio il modello
[CRN], dapprima per simulare la propagazione di uno stimolo puntiforme quale quello
prodotto dal nodo senoatriale lungo una porzione di tessuto, ed in seguito accoppiandolo con
una geometria atriale realistica, che tenga conto della presenza di valvole e cavità di innesto di
vene ed arterie. Il minor spessore delle pareti delle camere atriali rispetto alle ventricolari
permetterà una discretizzazione spaziale più fine, ferma restando la necessità di adattività del
passo temporale in presenza di cinetiche molto rapide. Per garantire stabilità allo schema
discreto si procederà ad una integrazione temporale via differenze finite di tipo semi-implicito
e si utilizzeranno elementi finiti per la discretizzazuine in spazio. Precondizionatori paralleli
di tipo domain decomposition verranno poi sviluppati per il sistema lineare risultante.
Bibligrafia essenziale
[LR] C. Luo and Y. Rudy, “A dynamic model of the cardiac ventricular action potential”,
Circ. Res. 74:1071-1096, 1994.
[LMCG] D.S. Lindblad, C.R. Murphey, J.W. Clark and W.R. Giles, “A model of the action
potential and underlying membrane currents in a rabbit atrial cells”, Am. J. Physiol. 271
(Heart Circ. Physiol. 40):H1666-H1696,1996.
[CP] P. Colli Franzone and L.F. Pavarino, “A parallel solver for Reaction-Diffusion Systems
in Computational Electrocardiology”, Math. Mod. Meth. Appl. Sciences, Vol. 14 (nr. 6):
883-911, 2004.
[CPT] P. Colli Franzone, L.F. Pavarino and B. Taccardi, “Simulating patterns of excitation,
repolarization and action potential duration with cardiac Bidomain and Monodomain
models”, preprint 2005.
[CRN] M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, "Ionic mechanisms underlying human
atrial action potential properties: insights from a mathematical model",Am J. Physiol Heart
Circ Physiol 275: H301-H321, 1998.
[Hen] C.S. Henriquez, “Simulating the electrical activity of cardiac tissue using the bidomain
model”, Crit. Rev. Biomed. Engrg. 21: 1-77, 1993.