PATOLOGIE LINFO-ISTIOCITARIE CUTANEE NEL CANE E NEL

Quaderni di dermatologia, Anno 9, n. 2, Dicembre 2004
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PATOLOGIE LINFO-ISTIOCITARIE CUTANEE
NEL CANE E NEL GATTO:
DIAGNOSI, PROGNOSI E CENNI DI TERAPIA
PAOLA ROCCABIANCA
Facoltà di Medicina Veterinaria, Sezione di Anatomia Patologica, Milano
SISTEMA IMMUNITARIO EPIDERMICO
La cute rappresenta una componente essenziale del sistema immunitario. Il SALT (Skin Associated Lymphoid
Tissue) è composto da cellule linfoidi, da cellule che presentano gli antigeni e da componenti umorali. L’epidermide è pertanto in grado di sopperire alle tre maggiori funzioni di un organo immunitario:
1) Induzione di una risposta immunitaria primaria
2) Acquisizione di memoria immunitaria
3) Risposta secondaria agli antigeni incontrati precedentemente
4) Tolleranza immunitaria nei confronti di antigeni innocui
Le componenti cellulari del sistema immunitario cutaneo sono:
a) Linfociti
b) Cellule che presentano l’antigene
c) Cheratinociti
d) Cellule endoteliali delle venule postcapillari
e) Cellule neurali del derma
f) Linfonodo drenante
Le patologie linfocitarie ed istiocitarie della cute derivano da proliferazione policlonale (reattiva) o oligo/monoclonale (neoplastica) delle corrispettive linee cellulari.
Linfociti cutanei
I linfociti della cute sono prevalentemente linfociti T
memoria. Nel cane, a differenza dell’uomo, si osserva una
prevalenza di linfociti CD8 +. Nella cute normale i linfociti B sono rari e si localizzano nel derma attorno ai vasi del
plesso profondo.
CUTE
EPIDERMIDE
DERMA
Linfociti T
2-5% dei linfociti T
della cute
95-98% linfociti T
della cute
99% CD8+
50-60% CD4
40-50% CD8
> TCR α/β
+/- TCR γ/δ
(tranne in topo e bovino)
90-100% TCR α/β
0-10% TCR γ/δ
Assenti
Rarissimi
Linfociti B
CD8 α/β
TCR α/β
}
90-100%
CD8 α/β
TCR γ/δ
}
rari
Cellule che presentano l’antigene (APC)
della cute
Le cellule dendritiche presentanti l’antigene (APC) originano da un precursore mieloide comune da cui derivano
anche monociti e macrofagi. Il vocabolo “istiocita” è un
termine istologico nel quale sono raggruppati macrofagi e
APC poiché i due citotipi non possono essere distinti sulla
base dell’aspetto microscopico.
Tuttavia, macrofagi e cellule dendritiche svolgono funzioni diverse. Le APC sono coinvolte nell’inglobamento,
nella processazione e nella presentazione degli antigeni ai
linfociti con attivazione del sistema immunitario specifico
mentre i macrofagi svolgono funzione di fagocitosi e distruzione dell’antigene stesso.
Le APC esprimono il CD1 ed il complesso maggiore di
istocompatibilità (MHC) di classe I e II, molecole coinvolte nella presentazione di antigeni alle cellule T.
Benché raggruppate sotto lo stesso nome le APC rappresentano un gruppo eterogeneo di cellule che si distinguono sulla base di sede anatomica, funzione ed espressione di molecole di superficie (fenotipo).
Funzione delle APC
Le APC sono cellule specializzate nella processazione e
presentazione di antigeni ai linfociti T con attivazione della risposta immunitaria specifica. Le APC monitorano
l’ambiente ed internalizzano antigeni estranei per endoci-
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Tipo di APC
Sede Anatomica
APC corrispondenti nella cute
Fenotipo
Intraepiteliali
Localizzate negli epiteli mucosali
e nell’epidermide
Cellule di Langerhans
CD1+, CD4 -, CD11c+, MHC II+, CD90 (Thy-1) -
Interstiziali
Sono presenti in molti tessuti.
Nella cute sono localizzati nel derma
in vicinanza dei vasi
Dendrociti dermici
CD1+, CD4+, CD11b+, CD11c+, MHC II+, CD90 (Thy-1)+
APC degli
organi linfoidi
Si localizzano nelle aree T dei tessuti
linfoidi ed attivano i linfociti CD4
APC interdigitate
(in paracorticale del linfonodo
drenante)
CD1+, CD4+, CD45RA
Attivazione e migrazione delle APC cutanee
Maturazione delle cellule dendritiche
e patologie proliferative correlate
Linfatico (“veiled cells”)
tosi, fagocitosi o macropinocitosi. L’antigene è processato
(frammentato in peptidi, glicolipidi, ecc), legato al MHC
II o al CD1 e portato sulla superficie cellulare dove incontra i linfociti T helper che sono così attivati.
Le cellule di Langerhans sono le APC intraepidermiche
e rappresentano la prima linea di difesa cutanea dagli antigeni esogeni. Dopo due ore dall’incontro con l’antigene le
cellule di Langerhans dalla superficie epidermica si spostano a livello di giunzione dermo-epidermica.
Le diverse popolazioni di APC dermiche comprendono le
cellule di Langerhans attivate in migrazione al linfonodo drenante ed i dendrociti dermici localizzati a livello perivascolare. I dendrociti dermici rappresentano la prima linea di difesa dagli antigeni che raggiungono la cute per via ematica.
Sia le cellule di Langerhans che i dendrociti dermici, una
volta attivati, entrano nei vasi linfatici e raggiungono la regione paracorticale del linfonodo dove avviene l’incontro con il
linfocita T CD4 (helper). I linfociti T, a loro volta, stimoleranno la proliferazione dei linfociti B e la risposta immunitaria specifica. Dai linfociti B attivati origina il pool di linfociti
memoria che permetterà la risposta immunitaria secondaria.
Disordini linfoproliferativi delle APC cutanee
I disordini proliferativi delle APC sono stati descritti
prevalentemente nel cane e più di rado nel gatto.
1) Istiocitoma
2) Istiocitosi delle cellule di Langerhans
3) Istiocitosi reattiva (cutanea e sistemica)
4) Sarcoma istiocitario (localizzato e disseminato/istiocitosi maligna)
La diagnosi differenziale è importante soprattutto nei
confronti di linfomi ed altri tumori a cellule rotonde ed è
possibile con l’ausilio congiunto di clinica, citologia, istologia (necessaria per l’istiocitosi reattiva) e dell’espressione
di molecole di superficie (fenotipo).
Immunofenotipo: glossario dei CD
Il termine immunofenotipo si riferisce all’identificazione
di popolazioni cellulari normali o neoplastiche attraverso l’utilizzo di anticorpi che riconoscono molecole di superficie
specifiche dei diversi citotipi del sistema immunitario.
La fenotipizzazione è molto importante soprattutto per la
diagnosi differenziale di tumori a cellule rotonde, poiché l’esame istologico da solo è spesso insufficiente. Istiocitoma, linfoma, mastocitomi indifferenziati, plasmocitomi indifferenziati
ed il tumore venereo trasmissibile hanno spesso caratteristiche
morfologiche sovrapponibili, problema responsabile di un’elevata frequenza di errori diagnostici. Spesso l’esame citologico
è di maggiore ausilio rispetto all’esame istologico ed è pertanto consigliabile effettuarlo sempre quando si sospetta una
neoplasia a cellule rotonde. Il consiglio è, se possibile, effettuare entrambe le indagini perché la citologia identifica il citotipo mentre l’istologia fornisce i dati di architettura e distribuzione della lesione (ad. es. in corso di Istiocitosi reattiva).
Il fenotipo in genere si valuta su sezioni criostatiche di
tessuti congelati (in azoto liquido). La valutazione fenotipica di campioni fissati in formalina permette indagini li-
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mitate ma che possono rivelarsi comunque molto utili per
la diagnosi di questi tumori
La caratterizzazione immunofenotipica si effettua utilizzando anticorpi monoclonali specie-specifici la cui reattività
è stata valutata (per ciascun anticorpo) a livello internazionale da più istituzioni universitarie e private contemporaneamente (Workshop leucocitari). Questo ha permesso di raggiungere una nomenclatura comune dei diversi antigeni ed
anticorpi. Ad ogni antigene è stato assegnato un cluster di
differenziazione (CD). Attualmente nella specie umana sono
stati riconosciuti circa 160 CD e la complessità della biologia
che concerne gli antigeni leucocitari può intimidire anche il
più esperto immunologo. Tuttavia, un numero minore di CD
è attualmente riconosciuto nei mammiferi e le molecole più
utilizzate ai fini diagnostici sono un numero minore. Infine il
pannello di anticorpi che è possibile attualmente applicare a
tessuti fissati in formalina è molto limitato.
La seguente lista di molecole è quella che compare più
comunemente negli articoli che riguardano le patologie
immunoproliferative in medicina veterinaria e che sono
quindi utili per l’approccio della letteratura ed eventualmente della diagnostica di queste lesioni.
CD1: i diversi isotipi del CD1 (1a, 1b e 1c) sono utilizzati dalle cellule APC per presentare antigeni peptidici, lipidici e glicolipidici ai linfociti T. Il CD1 è il marker più
specifico per l’identificazione delle APC. E la maggioranza
dei disordini istiocitari del cane deriva dalla proliferazione
di questi tipi cellulari. Purtroppo nessun anticorpo antiCD1 funziona su materiale fissato.
CD3/TCR (T Cell Receptor): il complesso CD3/TCR è
espresso sulla superficie dei linfociti T maturi e nei timociti.
Pertanto l’identificazione del CD3 definisce la popolazione
come T. La molecola del CD3 è composta da 5 catene (γ, δ, ε,
ζ, η). L’identificazione del CD3 è possibile in tessuti fissati in
formalina attraverso l’utilizzo di anticorpi che riconoscono la
porzione intracitoplasmatica della catena ε poiché questa
porzione resiste alla fissazione. Inoltre, la porzione intracitoplasmatica della catena CD3 ha una sequenza altamente conservata nelle diverse specie di mammiferi. Anticorpi contro
questa catena sono routinariamente utilizzati nella diagnostica
di linfomi T nei piccoli animali.
CD79a: il complesso molecolare del recettore delle cellule
B (BCR) è costituito da immunoglobuline di superficie (IgD)
legate a due catene di trasmembrana (CD79a, CD79b) coinvolte nell’attivazione del linfocita B dalla superficie cellulare
al citoplasma. Il CD79a è presente lungo tutti gli stadi maturativi dei linfociti B e persiste in un’elevata percentuale di plasmacellule che in genere perdono tutti gli antigeni di superficie. Anche la sequenza del CD79a è conservata e può essere
utilizzata in tessuti fissati. È utilizzato comunemente come
marker di linfomi B e di plasmocitomi cutanei.
CD4: nella maggioranza dei mammiferi il CD4 è espresso
da linfociti T helper (MHC II ristretti). Il cane si distingue
da altre specie animali in quanto il CD4 è presente anche
nei neutrofili. Inoltre, le APC attivate dall’incontro con l’antigene esprimono il CD4. La molecola del CD4 nei piccoli
animali può essere identificata solo su sezioni criostatiche.
CD8: la molecola è espressa dai linfociti T citotossici
(MHC I ristretti). È un eterodimero composto da due catene α e β. L’eterodimero α/β è espresso dalla maggioranza dei linfociti T citotossici che esprimono il TCR α/β
mentre l’eterodimero α/α è espresso da sottopopolazioni
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di linfociti T e da sottogruppi di cellule Natural Killer. La
molecola del CD8 nei piccoli animali può essere identificata solo su sezioni criostatiche.
CD11/CD18: la famiglia delle integrine Beta è una delle
più importanti famiglie di molecole di adesione leucocitaria. Il CD18 è la subunità Beta che è espressa da tutti i
leucociti e nella superficie leucocitaria si appaia ad una
delle quattro subunità alfa così da formare un eterodimero. Le quattro subunità alfa fino ad oggi identificate sono:
CD11a: espressa in tutti i leucociti
CD11b: espressa da granulociti, monociti e sottopopolazioni di macrofagi
CD11c: espressa da granulociti, monociti e APC
CD11d: espressa da macrofagi e linfociti T che si localizzano nella polpa rossa e nel midollo osseo. Presente in
una piccola sottopopolazione di linfociti T circolanti e periferici (LGL).
La molecola del CD18 può essere identificata in materiale fissato in formalina sia nel cane che nel gatto. Accertata la negatività a CD3 e a CD79a, un’intensa espressione
di CD18 in una popolazione di cellule mononucleate suggerisce una derivazione mieloide. Solo il CD18 può essere
utilizzato in tessuti fissati in formalina.
CD45: è definita anche molecola leucocitaria comune.
Tutti i leucociti esprimono almeno un isomero del CD45.
Esistono 8 isomeri tra cui CD45R, CD45RA, CD45RB e
CD45RO. Il CD45 può essere identificato in tessuti fissati
in formalina della specie canina. Il CD45RA è espresso da
cellule B immature (naïve) e nei linfomi B multicentrici. Il
CD45RA è espresso anche dalle plasmacellule ed è utile nella diagnosi di plasmocitomi. I linfomi T periferici in genere
originano da cellule T memoria. Le cellule T memoria cambiano espressione da CD45RA a CD45RO, tuttavia il
CD45RO non è riconoscibile in sezioni criostatiche.
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LINFOMI CUTANEI
Linfoma Cutaneo Epiteliotropo/Micosi Fungoide
Il termine Micosi Fungoide (MF) deriva dall’aspetto clinico che caratterizza la patologia nell’uomo (aree eritematose rotondeggianti alopeciche simili alle lesioni causate da
dermatofiti). La MF è definita “the great impersonator”
dagli autori Americani in quanto l’aspetto clinico è estremamente vario è può mimare molte patologie cutanee.
A) MF nel cane
Presentazione clinica e Comportamento: la MF si sviluppa in genere in cani adulti-anziani. Le lesioni possono
svilupparsi in qualsiasi area cutanea con una preferenza
per le giunzioni muco-cutanee. La MF è caratterizzata da
presentazioni cliniche proteiformi:
1. aspetto eritematoso, furfuraceo associato a depigmentazione ed alopecia accompagnato o meno da prurito
(eritroderma esfoliativo)
2. placche, che possono essere o non essere ulcerate
3. lesioni nodulari +/- ulcerate
4. sindrome di Sèzary: è la variante leucemica della MF. È
molto rara ma è stata segnalata nel cane.
La forma nodulare può essere accompagnata da metastasi ai linfonodi e/o ad altri organi interni.
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Istologia e Fenotipo: dal punto di vista istologico la MF
è caratterizzata da epiteliotropismo e follicolotropismo
della popolazione linfoide neoplastica, in genere molto
prominenti in tutti gli stadi.
1. “patch”/eritroderma i linfociti si dispongono tra i cheratinociti (forma Pagetoide)
2. nello stadio di placca le cellule neoplastiche si riscontrano nell’epitelio del derma subepidermico come denso infiltrato
3. nello stadio di nodulo le cellule si estendono ad invadere derma profondo e pannicolo.
Le cellule neoplastiche possono apparire come cellule
linfoidi mature e ben differenziate o caratterizzate da una
morfologia istiocitoide (soprattutto nello stadio di nodulo)
ed essere pertanto difficili da distinguere dalle neoplasie
istiocitarie o mastocitarie/plasmocitarie indifferenziate.
La diagnosi di certezza della MF si basa sull’identificazione del CD3 su tessuti fissati in formalina. Nei preparati
freschi l’80% dei casi di MF canina deriva da linfociti
CD8. Questi dati sono in contrasto con la MF nell’uomo
dove la malattia deriva dai linfociti CD4.
In rapporto all’espressione della molecola del TCR la MF
canina è caratterizzata da una prevalenza di forme TCR al-
Boxer affetto da linfoma epiteliotropo mucocutaneo con eritema, depigmentazione, placche noduli, ulcere e alopecia.
Figura a destra: cane affetto da linfoma epiteliotropo intra orale con iperemia, erosioni ed ulcere emorragiche.
A
B
C
D
Figura in basso a dx: nodulo di un linfoma epiteliotropo: già alla superficie di taglio resta evidente il coinvolgimento cutaneo.
Istologia del linfoma cutaneo epiteliotropo: nelle figure B e C riferibili a
una lesione a placca (ultime a dx) si nota un infiltrato da epidermico a
dermico superficiale e intermedio; nella figura D (ultima in basso) riferibile a una lesione nodulare l’infiltrato è presente nel derma profondo e
sottocute.
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fa/beta positive (57%) mentre la forma Pagetoide (esclusivamente epidermotropica) è caratterizzata dalla esclusiva
espressione di TCR gamma/delta. Nell’uomo invece la MF
è quasi sempre una malattia dei linfociti TCR alfa/beta.
Cenni di Terapia: nell’uomo molti principi tra cui alcuni
nuovi derivati dei retinoidi (Tazarotene, Bexarotene) sono
utilizzati per via topica per lesioni localizzate o recidivanti.
Trattamenti generalizzati o sistemici dipendono dal tipo di
lesione e dalla sua estensione (electron beam therapy, fotochemioterapia, bagni di radiazioni UV). Nelle forme più
gravi sono applicati protocolli chemioterapici classici del
linfoma multicentrico.
La terapia della MF nel cane non sembra ancora codificata. Tuttavia, a causa della sua rapida progressione in
questa specie e del fatto che al momento della diagnosi
spesso la malattia è diffusa e si presenta con molteplici lesioni allo stadio di tumore, i tentativi terapeutici sono di
trattare questo tumore come un linfoma multicentrico.
B) MF nel gatto
La MF è considerata rara nei gatti. È una malattia che
colpisce i gatti anziani, sviluppandosi inizialmente spesso a
livello di testa e collo. La presentazione clinica più frequente è quella di un eritema diffuso associato a dermatite esfoliativa (eritroderma esfoliativo) mentre placche e noduli sono inusuali. Le giunzioni muco-cutanee sono coinvolte più
di rado rispetto al cane. Nel gatto la diagnosi di MF è definita dalla espressione del CD3 da parte delle cellule linfoidi
tumorali. La popolazione è più frequentemente di tipo CD4
e CD8 negativa, a differenza dell’uomo e del cane.
B) NECL nel gatto
La presentazione clinica è variabile e può essere simile a
quella del cane o a carattere vasculocentrico (la diagnosi
differenziale si opera nello stesso modo che nel cane).
Sembra esserci anche nei gatti una prevalenza di linfomi T.
Nel gatto in sede dermica è possibile identificare il
linfoma B ricco di cellule T (l’aspetto istologico è di tipo
infiammatorio).
Linfocitosi Cutanea Felina/Pseudolinfoma
Introduzione: il termine pseudolinfoma viene in genere
utilizzato per definire un gruppo eterogeneo di patologie benigne a carattere reattivo contraddistinte dalla proliferazione
di linfociti B o T ben differenziati nella cute dell’uomo. Sinonimi del termine pseudolinfoma sono linfocitoma cutis o
iperplasia linfoide cutanea. La patologia nell’uomo sembra
essere il riflesso di una risposta immunitaria aberrante ad alcuni antigeni in modo simile a ciò che avviene per le forme
di istiocitosi reattiva. Nel derma si evidenzia la persistenza di
A
Raro
9-11 anni
■ No predisposizione sesso
o razza (Weimaraner?)
■ No predilezione per sedi
anatomiche
■
■
B
Linfoma Cutaneo Non Epiteliotropo (NECL)
A differenza dell’uomo e del cane, l’NECL sembra la
forma di linfoma cutaneo più frequente nei gatti.
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➣ Noduli e placche
(forma classica)
A) NECL nel cane
Presentazione clinica e Comportamento: l’NECL si
sviluppa in genere nei cani anziani. La malattia si presenta in qualsiasi sede anatomica tramite noduli/placche,
singoli o multipli non ulcerati. La progressione dell’NECL è in genere più rapida rispetto alla MF e mostra spesso una maggiore frequenza di coinvolgimento linfonodale e sistemico.
Istologia e Fenotipo: presenza di noduli singoli o multipli densamente cellulari non ben delimitati, non capsulati e che spesso si estendono in profondità, lasciando in
superficie un margine con l’epidermide (detta Granz
zone). Spesso le cellule sono di notevoli dimensioni ed
hanno un aspetto “istiocitoide” che rende problematica la
diagnosi differenziale con i tumori istiocitari. Circa il
50% dei tumori è infiltrato da eosinofili, rendendoli problematici per la diagnosi differenziale con il mastocitoma
indifferenziato (grado terzo).
Nella specie canina l’NECL deriva prevalentemente dai
linfociti T CD3/CD8 +, seguono per la frequenza le forme
non B-non T (probabilmente NK attivati) mentre i linfomi
B sono rari.
La conferma diagnostica è possibile su tessuti paraffinati attraverso l’applicazione di CD3 (origine T), CD79a e
CD45RA (origine B), c-KIT e triptasi (mastocitomi).
Figura A - cane: arto di un cane con linfoma cutaneo non epiteliotropo;
figura B - nodulo sezionato: il nodulo alla superficie di taglio presenta
una cute apparentemente normale e non invasiva della neoplasia.
Figura di sx: istologia del linfoma cutaneo non epiteliotropo: infiltrati
diffusi confinati al derma.
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linfociti maturi. Le cause prevalenti identificate nell’uomo
sembrano essere morsi di artropodi, virus, farmaci. La diagnosi differenziale, sia clinica che istologica, tra questa patologia ed un linfoma cutaneo di tipo NECL maturo è molto
difficile e spesso è operata a livello molecolare dove è possibile dimostrare che la popolazione linfocitaria è policlonale
(linfocitosi) o monoclonale (neoplastica).
Presentazione clinica e Comportamento: nel gatto la
linfocitosi cutanea è una patologia non rara che crea problemi sovrapponibili a quelli della medicina umana.
La linfocitosi cutanea è una patologia che in genere si
sviluppa in gatti adulti/anziani. Si presenta con lesioni singole o più raramente multiple spesso caratterizzate da alopecia, eritema, ulcerazione e prurito.
In genere l’insorgenza è improvvisa e la progressione
lenta. Molto frequentemente le lesioni hanno un comportamento ciclico contraddistinto da regressioni e recidive.
La malattia ha in genere una lenta progressione e sembra per lo più benigna. Sono state segnalate occasionali regressioni spontanee anche se in alcuni casi causa sintomi
sistemici e sembra essere la causa della morte del soggetto.
Istologia e Fenotipo: le lesioni sono associate alla presenza di una densa popolazione dermica di piccoli linfociti
T maturi. In una elevata percentuale di casi, si evidenzia
una quantità minore di linfociti B nel derma. Una correlazione è stata dimostrata tra linfocitosi cutanea e IBD, colangioepatite linfocitaria e pancreatite linfocitaria nei gatti.
Nei casi che progrediscono a neoplasia si riscontrano infiltrati linfocitari anche negli organi interni. Fino ad oggi,
sulla base della presentazione clinica e delle caratteristiche
istologiche ed immunoistochimiche, non è possibile predire il comportamento della patologia. Tuttavia, sembra che
una buona percentuale di casi subisca una trasformazione
clonale e pertanto rappresenti una forma di linfoma linfocitico dermico a basso grado e con una lenta progressione.
La diagnosi differenziale più importate è quella d’invasione cutanea di leucemie linfocitiche.
Cenni di Terapia: la terapia più frequentemente proposta è quella steroidea per via topica, orale o sistemica con
risultati variabili. Nei casi che presentano un comportamento aggressivo oltre agli steroidi viene somministrato il
clorambucile (come per le leucemie linfocitiche croniche)
con risultati variabili.
Plasmocitoma Cutaneo (Extramidollare)
Presentazione clinica e Comportamento: il plasmocitoma extramidollare è un tumore comune nei cani anziani
ed è segnalato nel gatto. In genere il tumore si presenta come un nodulo singolo che si localizza preferenzialmente
alle dita (compresi cuscinetti digitali), labbra e orecchie.
Nel cane, nel 10-20% dei casi sono descritti noduli multi-
pli. Il tumore è per lo più benigno indipendentemente dal
citotipo identificato all’esame citologico o istologico.
Istologia e Fenotipo: si osservano in genere noduli dermici, densamente cellulari ben circoscritti, composti da
cellule rotonde con Golgi +/- evidente e organizzati in piccoli pacchetti circondati da uno stroma delicato. Dal punto di vista istologico si riconoscono diversi citotipi: il tipo
maturo, il tipo a nuclei indentati, il tipo asincrono (citoplasma maturo e nucleo immaturo), il tipo polimorfo (anisocitosi, anisocariosi, differenziazione). In tutti i casi è frequente il riscontro di cellule bi- e multinucleate.
La progressiva differenziazione dei diversi tipi può causare problemi diagnostici con i tumori a cellule rotonde
quali il tumore di Merkel, il mastocitoma, il linfoma ed il
sarcoma istiocitario.
Tuttavia, la caratteristica reattività del tumore permette
di escludere la maggior parte delle diagnosi differenziali.
I plasmocitomi esprimono la vimentina (DD con il tumore di Merkel) e quasi sempre è possibile mettere in evidenza le immunoglobuline (prevalentemente IgG) nel citoplasma. Nel cane l’80% dei casi esprime il CD79a mentre il CD45RA è presente nel 90% dei plasmocitomi.
Nei gatti è stata dimostrata la prevalenza di forme che
esprimono le catene leggere di tipo lambda.
DISORDINI ISTIOCITARI
Con il termine morfologico di istiocita si riassume il riscontro a livello istologico di macrofagi e di cellule dendritiche che non sono differenziabili sulla base delle caratteristiche microscopiche.
Come accennato precedentemente, all’interno della popolazione di APC coinvolte nella processazione e presentazione di antigeni che penetrano nella cute esistono delle
differenze fenotipiche e funzionali.
I disordini proliferativi che derivano dalle APC cutanee
sono l’istiocitoma, l’istiocitosi delle cellule di Langerhans,
l’istiocitosi reattiva ed il sarcoma istiocitario.
Istiocitoma Cutaneo
Presentazione clinica e Comportamento: l’istiocitoma è
un tumore per lo più a carattere benigno, assai frequente
nella specie canina. Le sedi in cui si evidenzia con maggiore
frequenza sono la testa, le orecchie, il collo e le estremità.
La presentazione più frequente è quella di un singolo nodulo eritematoso, alopecico ed occasionalmente eroso. La
maggioranza dei casi si sviluppa in soggetti sotto i tre anni
d’età e regredisce spontaneamente. Sono rari i casi di segnalazioni di recidiva. Per “Istiocitoma Atipico” s’intende, secondo i diversi orientamenti, un istiocitoma che insorge in
Citotipo
Sede anatomomicroscopica
Fenotipo
Langerhans cells
Intraepiteliale
CD1+, CD11c+, MHC II+ CD4 -, CD90 (Thy-1) -
Dendrociti dermici
Dermica, adiacente ai vasi
CD1+, CD4+, CD11b+, CD11c+, MHC II+, CD90 (Thy-1)+
CD degli organi linfoidi (Interdigitate)
Aree T di linfonodi drenanti la cute
CD1+, MHCII+, CD4+, CD45RA+ CD90 (Thy-1) -
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Modello istologico
di crescita dell’istiocitoma
Modello istologico di crescita
dell’istiocitosi cutanea
soggetti adulti o che non regredisce o può avere un comportamento clinico aggressivo. Sono stati segnalati alcuni casi di
istiocitomi persistenti con metastasi linfonodali.
Casi di istiocitomi multipli sono stati identificati soprattutto nello Shar-pei. In questi casi la regressione avviene dopo molti mesi e possono comparire noduli in
successione. Il decorso della patologia è in genere benigno tranne nei casi in cui l’ulcerazione delle lesioni ha
come sequela lo sviluppo di processi infiammatori e conseguente setticemia. Istiocitomi multipli sono stati occasionalmente segnalati nella specie felina.
Istologia e Fenotipo: neoformazione nodulare dermica
delimitata ma non capsulata composta di cellule istiocitarie densamente impachettate che possono formare aggregati intraepidermici. Le cellule hanno abbondante citoplasma chiaro e nucleo ovale/indentato. Non sono rare le figure mitotiche, occasionalmente atipiche.
Lo stato di regressione si accompagna alla presenza di
un vallo peritumorale e di aggregati perivascolari di piccoli
linfociti. Le cellule neoplastiche sono CD1+, CD4-,
CD11c+ MHCII+. Questo fenotipo identifica l’origine
dell’Istiocitoma dalle cellule di Langerhans. Quest’origine
giustifica il riscontro di cellule nell’epidermide e la possibilità di invadere il linfonodo drenante. L’incremento di
linfociti CD8 + è stato associato alla regressione spontanea
del tumore. Mentre per contro, la presenza di plasmacellule sembra indicare un ritardo nella regressione.
Diagnosi Differenziale: sia per l’epiteliotropismo, sia
per i reperti istologici che per alcuni comportamenti (es.
la possibilità di estendersi al linfonodo), l’istiocitoma deve essere spesso differenziato su base immunofenotipica
da MF, tumore delle cellule di Merkel, mastocitomi e plasmocitomi indifferenziati.
zata dallo sviluppo di placche e noduli cutanei multipli che
si localizzano prevalentemente a testa, perineo, scroto ed
estremità. I casi che si localizzano esclusivamente a livello
cutaneo sono definiti Istiocitosi reattiva cutanea o Istiocitosi cutanea. Si definiscono come forme sistemiche (Istiocitosi reattiva sistemica) casi in cui oltre alla cute si ha un coinvolgimento dei linfonodi e di altri tessuti/organi quali mucosa nasale, sclera, palpebre, polmoni, milza, fegato e midollo osseo.
In genere le lesioni cutanee sono caratterizzate da recidive e regressioni con una lenta progressione. Occasionali
sono le segnalazioni di regressione spontanea.
Istologia e Fenotipo: presenza di noduli perivascolari
multifocali composti da una popolazione mista di cellule
infiammatorie che confluiscono a formare infiltrati diffusi
nel derma profondo e nel sottocute e che non si propagano oltre al linfonodo drenante (per l’istiocitosi reattiva cutanea). Possono essere evidenti reperti di invasione e danno alla parete vascolare con emorragie e necrosi. Studi fenotipici hanno dimostrato un’origine da cellule dendritiche dermiche attivate che esprimono CD1, CD4, CD11c,
CD11b, MHCII. Le cellule dendritiche sono frammiste a
linfociti T CD8+ e neutrofili. Una componente minima di
plasmacellule ed eosinofili è occasionalmente visibile.
Patogenesi: sulla base del fenotipo e del comportamento clinico queste due malattie sono attualmente ritenute
disordini linfoproliferativi e non veri e propri tumori poiché non originano da una popolazione clonale. Ad ulteriore dimostrazione di quest’ipotesi la patologia può essere
controllata attraverso terapia immunodepressante.
Diagnosi Differenziale: spesso l’istiocitosi reattiva cutanea è una diagnosi di esclusione. L’esame citologico in genere è aspecifico in quanto indentifica una flogosi mista ed
occorre un esame istologico per evidenziare l’orientamento perivascolare e l’assenza di agenti eziologici.
Cenni di Terapia: la ciclosporina è il farmaco immunodepressante più utilizzato per il controllo della patologia e
deve essere somministrata a vita nei casi di forme sistemiche. La ciclosporina in associazione al ketoconazolo riduce
il dosaggio del primo farmaco e quindi riduce i costi.
1) Ciclosporina A: 10-25 mg/kg nelle 24 ore, dosaggio da
dividere in due somministrazioni giornaliere.
2) Neoral® (altra preparazione della Ciclosporina): 5-10
mg/kg nelle 24 ore, dosaggio da dividere in due somministrazioni
3) Steroidi: prednisone/lone fino a 2 mg/kg al giorno
4) Leflunomide (non ancora approvata ad uso veterinario
ma testata sperimentalmente con successo).
Istiocitosi delle Cellule di Langerhans
Presentazione clinica e Comportamento: si tratta di un’entità recentemente identificata nella specie canina. La patologia
sembra rara e caratterizzata dallo sviluppo di lesioni multiple e
confluenti con una rapida invasione degli organi interni.
Fenotipo: il fenotipo è identico a quello dell’istiocitoma.
Istiocitosi Reattiva
Presentazione clinica e Comportamento: il Pastore Bernese, il Rottweiler e tutti i Retrievers sono predisposti allo
sviluppo di queste malattie. L’istiocitosi reattiva è caratteriz-
22
Paola Roccabianca
Sarcoma Istiocitario
12.
Presentazione clinica e Comportamento: se ne riconoscono due forme, una localizzata e una sistemica.
13.
A) Sarcoma istiocitario localizzato
15.
Tumore a rapida crescita, localmente invasivo che si sviluppa in un’unica sede. I pastori Bernesi, i Rottweilers ed i
Retrievers sono predisposti. In genere si localizza in
cute/sottocute degli arti spesso adiacente ad un’articolazione (sarcoma sinoviale di origine istiocitaria). Lesioni
singole possono inoltre svilupparsi in milza, fegato, parete
gastrica, lingua e sistema nervoso centrale.
B) Sarcoma Istiocitario Disseminato/
Istiocitosi Maligna
Questa patologia neoplastica era prima definita Istiocitosi
Maligna. Si tratta di una patologia a carattere multifocale molto aggressiva. I pastori Bernesi, i Rottweilers ed i Retrievers
sono predisposti. Non è stato ancora dimostrato se le lesioni
hanno un inziale sviluppo da una singola sede anatomica con
successiva disseminazione o rappresentano una malattia primariamente multicentrica. Il sarcoma istiocitario disseminato
si riscontra contemporaneamente in due o più delle seguenti
sedi: milza, linfonodi, polmoni e midollo osseo. Altri organi
che possono essere colpiti sono il Sistema Nervoso Centrale, il
fegato, i reni, la muscolatura scheletrica, lo stomaco e i surreni. La cute ed il sottocute sono raramente coinvolti.
Istologia e Fenotipo: sia nella forma localizzata che in
quella sistemica sono evidenti aree diffusamente sostituite da
una popolazione neoplastica di cellule poligonali densamente impaccate occasionalmente giganti multinucleate e con
gravi reperti di atipia (anisocitosi, anisocariosi, mitosi atipiche). Le cellule neoplastiche esprimono CD1, CD11c, MHC
II e sono negative per CD4 e CD11d. Questo fenotipo indica una origine da cellule dendritiche anche se il citotipo specifico di origine non è ancora stato definito con certezza.
Terapia: la chemioterapia tentata fino ad oggi non ha dato risultati. Nelle forme di sarcoma istiocitario localizzato
sono raccomandate la chirurgia e successiva radioterapia.
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