LEZIONE 2014 CRESCITA

RISPOSTE AL DANNO CELLULARE
Danno reversibile
Morte cellulare (necrosi)
Morte cellulare (apoptosi)
Alterazioni subcellulari subletali
Adattamenti di crescita
Depositi intracellulari
Calcificazioni patologiche
Invecchiamento cellulare
Alterazioni non neoplastiche
dei tessuti
ipertrofia
iperplasia
atrofia
metaplasia
Cellule staminali embrionali
totipotenti
Proliferazione cellulare
Cellule staminali
Cellule staminali
Classificazione dei tessuti in
base al loro potenziale
proliferativo (Bizzozzero,
•  labili
1908)
Un esempio di tessuto labile:
l epitelio intestinale
–  epiteli di rivestimento
–  tessuto emopoietico
•  stabili
–  fegato
–  tubuli renali
•  perenni
–  sistema nervoso centrale
–  cuore
Proliferazione cellulare nel villo intestinale
Cute ed annessi
Tessuto emopoietico
Eritropoiesi
4 divisioni cellulari
Cellula
staminale
unipotente
Eritroblasto
6 giorni
Midollo osseo
estrusione del nucleo
Reticolocita
3 giorni
Eritrocita
1 giorno
120 giorni
Sangue
Ipertrofia ed iperplasia
adattamento dei tessuti
Alterazioni non neoplastiche
dei tessuti
ipertrofia
iperplasia
atrofia
metaplasia
ipertrofia
aumento delle dimensioni cellulari
nessun aumento del numero
iperplasia
aumento del numero di cellule
aumento delle dimensioni cellulari
Iperplasia ed ipertrofia sono reversibili
aumentata
richiesta
funzionale
normale
aumentata
richiesta
funzionale
ipertrofia
Aumento delle dimensioni cellulari con conseguente aumento
del volume dell organo.
Può essere fisiologica o patologica
Riguarda soprattutto tessuti post-mitotici
Negli altri tessuti si associa spesso ad iperplasi
stimolazione
patologica
stimolazione
patologica
Androgeni e steroidi
anabolizzanti
Esempi di
ipertrofia
Effetti avversi
Azoospermia
RIDUZIONE VOLUME TESTICOLARE
Diminuzione fertilità
Virilizzazione
Irsutismo
Epatotossicità (Aumento enzimi epatici, Colestasi,,
Epatite B e C, Tumori benigni e maligni)
Diminuzione HDL
Aumento LDL
Disturbi psicologici/psichiatrici
Ginecomastia
Aumentata frequenza di stiramenti, strappi e
rotture muscolari e tendinee
Chiusura prematura delle epifisi
Acne
Ipertrofia cardiaca
Morte improvvisa (causa cardiaca)
Ipertrofia clitoridea
Iperplasia prostatica
Esercizio fisico
ormoni anabolizzanti?
Effetti desiderati
Aumento massa muscolare
Aumento forza
Diminuzione tempi di recupero
Aumento aggressività
Promuove processi cicatriziali
Vantaggio sull'avversario
Cancro (es. epatocarcinoma, carcinoma prostata)
Ipertrofia fisiologica dell utero in gravidanza
UTERO GRAVIDO
UTERO NORMALE
•  Ipertrofia del tessuto mammario in donna che allatta:
Prolattina ed estrogeni
•  Ipertrofia del fegato: aumento del reticolo endoplasmatico
liscio (cit P450 et al.) in seguito alla necessità di
metabolizzare farmaci
Figure 1-3 Physiologic hypertrophy of the uterus during pregnancy. A, Gross appearance of a
normal uterus (right) and a gravid uterus (removed for postpartum bleeding) (left). B, Small
spindle-shaped uterine smooth muscle cells from a normal uterus (left) compared with large
plump cells in gravid uterus (right).
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Proliferazione del REL in epatocita in risposta al
trattamento con fenobarbital
Esempio di ipertrofia
IPERTROFIA CARDIACA
Prevalentemente dovuta a:
SOVRACCARICO EMODINAMICO CRONICO
(difetti valvolari, ipertensione)
Vi è un aumento delle dimensioni del miocardiocita e
conseguentemente del miocardio.
L ipertrofia è indotta da vari stimoli incluso lo stiramento
Il miocardiocita cambia anche programma di espressione genica
Ipertrofia del miocardio
Inizialmente aumento capacità di pompa
Successivamente diminuzione e rischio apoptosi
Figure 1-4 Changes in the expression of selected genes and proteins during myocardial hypertrophy.
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Esempio di ipertrofia
Ipertrofia cardiaca in paziente con ipertensione
di vecchia data
IPERPLASIA
Aumento del numero delle cellule in un tessuto o organo in
seguito ad uno stimolo esterno
1)  Da ormoni o fattori di crescita
2)  Compensatoria (rigenerazione epatica, guarigione ferite,
stimoli infiammatori continui)
Distinta dalla neoplasia ma possibile terreno su cui può
Insorgere proliferazione cancerosa. Rischio però molto
variabile da caso a caso
Ipertrofia e fibrosi in seguito ad uso prolungato di
anabolizzanti steroidei
Iperplasia
Fisiologica
dell endometrio
Utero: Iperplasia dell endometrio
dovuta ad aumento di estrogeni
L iperplasia dell utero è fisiologica durante la gravidanza e
Dopo un normale ciclo mestruale. E dovuta ad aumento di
Estrogeni e di ormoni ipofisiari e viene arrestata 10-14 giorni
Prima del successivo ciclo mestruale
Può diventare patologica quando il normale equilibrio tra
Estrogeni e progesterone è alterato
In questo caso pur essendo sotto controllo (regredisce se la
Stimolazone estrogenica si riduce) alla lunga può rappresentare
Terreno fertile per nascita di proliferazione neoplastica
The large fronds of endometrium seen in this uterus opened to reveal the endometrial cavity
are a result of hyperplasia. This resulted from increased estrogen. With hyperplasia, there is
an increase in cell numbers to produce an increase in tissue size. However, the cells are
normal in appearance. Sometimes hyperplasias can be "atypical" and the cells not completely
normal. Such conditions can be premalignant.
Esempio di iperplasia: gozzo endemico (da carenza di iodio)
Esempio di iperplasia: gozzo
endemico (da carenza di iodio)
Figure 24-7 Homeostasis in the hypothalamus-pituitary-thyroid axis and mechanism of action of thyroid hormones. Secretion of
thyroid hormones (T3 and T4) is controlled by trophic factors secreted by both the hypothalamus and the anterior pituitary.
Decreased levels of T3 and T4 stimulate the release of thyrotropin-releasing hormone (TRH) from the hypothalamus and thyroidstimulating hormone (TSH) from the anterior pituitary, causing T3 and T4 levels to rise. Elevated T3 and T4 levels, in turn, suppress
the secretion of both TRH and TSH. This relationship is termed a negative-feedback loop. TSH binds to the TSH receptor on the
thyroid follicular epithelium, which causes activation of G proteins, and cyclic AMP (cAMP)-mediated synthesis and release of thyroid
hormones (T3 and T4). In the periphery, T3 and T4 interact with the thyroid hormone receptor (TR) to form a hormone-receptor
complex that translocates to the nucleus and binds to so-called thyroid response elements (TREs) on target genes initiating.
Esempi
o:
iperpla
sia
surrena
le
ipofisi
Alterazioni del surrene
secrezione ACTH
virilizzazione
aumentata secrezione di
androgeni
iperplasia
concentrazione
plasmatica di
(aldosterone) cortisolo
cortisolo
atrofia
normale
aumentata
stimolazione
dell ACTH
corteccia
surrenale
Si associa ad ipofunzione
iperplasia
ADENOMA
IPOFISI
SURRENE
IPERPLASIA
IPERPLASIA SURRENALE CONGENITA- SINDROME ADRENOGENITALE
IPOFUNZIONE
IPERFUNZIONE IPERFUNZIONE
Figure 24-48 Consequences of C-21 hydroxylase deficiency. 21-Hydroxylase deficiency impairs the synthesis of both cortisol and aldosterone. The resultant decrease in
feedback inhibition (dashed line) causes increased secretion of adrenocorticotropic hormone, resulting ultimately in adrenal hyperplasia and increased synthesis of
testosterone. The sites of action of 11-, 17-, and 21-hydroxylase are shown by the numbers in circles.
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Iperplasia della cute (callo)
Iperplasia della cute nella psoriasi
Cute normale
Psoriasi
(aumento cellule squamose)
IPERTROFIA PROSTATICA
IPERTROFIA PROSTATICA
Guarigione delle ferite
SINTOMI
- riduzione del flusso urinario ed incompleto svuotamento della vescica
-  difficoltà ad iniziare la minzione, aumentata frequenza delle minzioni diurne e notturne
- infezioni urinarie
- ritenzione urinaria acuta.
Porzione prostatica dell uretra
DRE
CAUSE:
-  squilibri ormonali
-  età
TERAPIA:
-  Alfa-bloccanti
-  Anti-androgeni inib. 5 alfareduttasi
(T
DHT)
- Chirurgia e laser
DIAGNOSI:
-  DRE esplorazione digito rettale
-  ecografia
-  PSA F/T PSA ratio 1.76 positive test
0.27 (0.20 to 0.40) negative test.
GUARIGIONE DELLE FERITE
CHELOIDE
Fase emostatica
Fase infiammatoria
Fase proliferativa
Fase maturativa
ESITI RIGENERAZIONE DOPO NECROSI TISSUTALE
Atrofia
adattamento dei tessuti
normale
atrofia
diminuzione delle dimensioni
e del numero delle cellule
- La proteina E5 inibisce l'apoptosi e altera i segnali
promossi dal legame di EGF e di PDGF con i rispettivi
recettori."
- La proteina E6 si lega a p53, interferendo con la
riparazione del DNA e con l'innesco dell'apoptosi."
- La proteina E7 si lega alla proteina del retinoblastoma
(Rb), impedendo il blocco del ciclo cellulare."
L atrofia può essere
reversibile
diminuita
diminuita
richiesta
funzionale
richiesta
funzionale
• atrofia fisiologica
• atrofia patologica
ATROFIA:
Geni housekeeping: espr normale
Geni del differenziamento: espr ridotta
Situazione potenzialmente reversibile!
stimoli regressivi
fisiologici o
patologici
CAUSE DI ATROFIA:
•  ATROFIA CELLULARE
•  ATROFIA DI ORGANO (apoptosi = irreversibile))
•  Ridotta richiesta funzionale
•  Insufficiente apporto di ossigeno
•  Insufficienza di elementi nutritivi
Circonvoluzioni assottigliate
Solchi ingranditi
•  Danno cellulare persistente
(atrofia gastrica in gc ed epatica in scompenso cardiaco)
•  Invecchiamento (atrofia senile)
•  Perdita di innervazione
•  Interruzione di segnali trofici (ormoni e fc)
ALZHEIMER
•  Compressione tessuti
Atrofia: esempi
Interruzione di segnali trofici
•  Asportazione ipofisi (atrofia tiroide, surrene, ovaie)
•  Menopausa (endometrio per carenza estrogeni)
Età
fertile
Menopausa
•  Tumore prostata: antiandrogeni
•  Tumori tiroidei: tiroxina (meno TSH)
•  Denervamento muscolare (poliomielite etc.)
Anabolizzanti steroidei:
Riduzione testosterone endogeno
Esempio di atrofia:
osteoporosi
Normale 30Y
Normale 82Y
Ridotto apporto di sangue
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Alterazioni del surrene
atrofia
Degradazione proteica:
Via ubiquitina-proteosomi
normale
Glucocorticoidi ed ormoni tiroidei
TNF (muscolo)
iperplasia
Metaplasia
•  sostituzione di un tessuto differenziato di
un certo tipo con tessuto differenziato di
tipo diverso
•  è associata ad anormale stimolazione della
crescita tissutale, spesso diretta a
rimediare un danno o, talvolta, ad eccessiva
stimolazione ormonale
Cilindrico
pavimentoso-stratificato
Fumatori (trachea e bronchi)
Calcoli dotti escretori
Deficit di vitamina A
Eccesso di vitamina A
Figure 1-6 Metaplasia. A, Schematic diagram of columnar to squamous metaplasia. B, Metaplastic transformation of esophageal stratified squamous epithelium (left) to
mature columnar epithelium (so-called Barrett metaplasia).
Stomaco/intestino
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Esempi di metaplasia
Figure 1-6 Metaplasia. A, Schematic diagram of columnar to squamous metaplasia. B, Metaplastic transformation of esophageal stratified squamous epithelium (left) to
mature columnar epithelium (so-called Barrett metaplasia).
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 13 February 2008 08:00 AM)
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Esofago di Barrett
RADIOGRAFIA CON BARIO IN REFLUSSO GASTROESOFAGEO
DISTINGUI:
-  Reflusso G.E.
-  Incontinenza cardiale
-  Esofagite da reflusso
-  Ernia iatale
-  Esofago di Barrett
Metaplasia
squamosa
Laringe dei fumatori
Leucoplachia
Displasia
•  alterazione delle cellule di un tessuto
per forma, disposizione ed irregolarità
dei nuclei
•  aumento della velocità di proliferazione
e maturazione incompleta
•  può essere reversibile
metaplasia
Riprogrammazione delle staminali?
Displasia della cervice uterina
Displasia della cervice uterina
PAP TEST
negativo
LSIL
HSIL
AIS
carcinoma
ASC-US
ASC-H
AGC
"non evidenza di cellule tumorali"
"cellule di lesione squamosa intraepiteliale di basso grado (CIN 1)"
"cellule di lesione squamosa intraepiteliale di alto grado (CIN 2)"
"cellule ghiandolari sospette per adenocarcinoma in-situ del collo dell'utero (CIN 3)"
"cellule sospette per tumore infiltrante"
"cellule squamose abnormi, non ulteriormente classificabili"
"cellule squamose abnormi, non si esclude una HSIL"
"cellule ghiandolari (endocervicali od endometriali) abnormi, non si può escludere un tumore"
Cellule displastiche tra le
cellule esfoliate