IPOTIROIDISMO CANINO:
BREVE GUIDA PER LA SCELTA E L’INTERPRETAZIONE DEI TESTS DI LABORATORIO.
L’obiettivo del seguente documento è presentare in modo riassuntivo una review della letteratura fino
ad oggi pubblicata circa la diagnosi di laboratorio dell’ipotiroidismo canino.
Classificazione dell’ipotiroidismo canino
L’ipotiroidismo canino può essere classificato in:
I.Congenito: raro, causato da ipoplasia-aplasia della tiroide o disormonogenesi, caratterizzato
da nanismo disarmonico, e quindi facilmente sospettabile clinicamente.
I.Acquisito: a sua volta distinto in:
Primario: si tratta della forma più comune, conseguente a tiroidite linfocitaria o atrofia
idiopatica; ad oggi la patogenesi non è ancora stata del tutto elucidata e anche questi
due aspetti istopatologici potrebbero in realtà essere fasi diverse di uno stesso processo
degenerativo. La tiroidite linfocitaria si sviluppa in prima ipotesi su base
immunomediata, autoimmune, e si associa alla presenza di anticorpi anti tireoglobulina
(TgAA, vedi oltre); tali anticorpi possono essere positivi anche in cani eutiroidei prima
che si sviluppi ipotiroidismo o, in alcuni casi, in cani che non necessariamente lo
svilupperanno. Predisposizione e familiarità sono state segnalate in numerose razze, tra
le quali si ricordano: Setter inglese e Irlandese, Retrievers, Rhodesian Ridgeback, Cocker
Spaniel, Boxer, Doberman Pinscher, Bassotto, Alano, Beagle, Borzoi, Barbone,
Schnauzers. La patologia compare in genere in soggetti adulti – anziani (età media 7 anni)
Centrale: molto raro, a sua volta distinto in secondario, causato da difetti ipofisari (per
lo più neoplasie o secondario a ipofisectomia) e terziario, causato da difetti ipotalamici
(1 solo caso in letteratura, secondario ad una neoplasia).
Quadro clinico
Sebbene i sintomi e i segni clinici possano essere vaghi e aspecifici, alcuni ricorrono con maggiore
frequenza: obesità, letargia, intolleranza all’esercizio, aumento di peso sono presenti in circa l’80-85%
dei casi; nel 60-80% dei casi sono presenti dermatopatie (seborrea, alopecie, mantello scadente,
piodermiti). Numerosi altri segni e sintomi sono segnalati con frequenza assai inferiore (anomali
riproduttive, bradicardia, disturbi neuromuscolari, megaesofago etc). Valutare la presenza di questi
aspetti è fondamentale per stabilire la probabilità di malattia.
Esami clinico-patologici di base
Il primo step diagnostico nel caso in cui si sospetti l’ipotiroidismo deve essere valutare gli esami di base,
ovvero esame emocromocitometrico, profilo biochimico, esame delle urine. Interpretare i risultati di
questi esami alla luce del quadro clinico e del segnalamento serve a stabilire la probabilità di malattia
e a verificare l’eventuale presenza di malattie concomitanti. Ecco di seguito le alterazioni più
frequentemente riportate in corso di ipotiroidismo:
Tabella 1.
Alterazione clinico-patologica
Frequenza
Ipercolesterolemia (con o senza
ipertrigliceridemia)
75% circa
CK (lieve, tardivo)
Incostante
Anemia normocitica normocromica non
rigenerativa, lieve
40% circa
ALT (lieve)
Occasionale
fruttosamine (con normoglicemia)
Incostante
La presenza di tali alterazioni aumenta la probabilità di ipotiroidismo, mentre nel caso siano del tutto
assenti, il nostro sospetto diagnostico dovrebbe essere riconsiderato e ridefinito.
L’esame delle urine è particolarmente importante nel caso una delle diagnosi differenziali sia
l’iperadrenocorticismo, che può avere presentazioni cliniche simili all’ipotiroidismo e simili quadri
clinico-patologici: l’esame delle urine però in corso di iperadrenocorticismo presenta alterazioni tipiche
piuttosto frequenti come basso peso specifico urinario, eventuali infezioni batteriche e proteinuria che
sono generalmente assenti in corso di ipotiroidismo.
Test diagnostici per la diagnosi di ipotiroidismo canino
Tiroxina totale (TT4)
Questo ormone viene comunemente misurato in chemiluminescenza, ELISA o meno frequentemente
in RIA (attuale metodo di riferimento): tutti e 3 i metodi hanno dimostrato un’ottima correlazione. Si
tratta di un test molto sensibile (90-100%) ma moderatamente specifico (75% circa). Ciò significa che è
molto utile ad escludere l’ipotiroidismo nel caso in cui il TT4 risulti normale, perché l’unico caso in cui
può risultare normale in corso di malattia è per cross-reattività del metodo di misurazione con gli
anticorpi anti-tireoglobulina, e ciò avviene nel 10-15% dei casi.
La specificità subottimale (TT4 basso in animali eutiroidei) è dovuta al fatto che malattie concomitanti
infiammatorie o metaboliche (es. diabete mellito, epatopatie, insufficienza epatica o renale,
iperadrenocorticismo) possono diminuire il TT4 (euthyroid sick syndrome, ESS), così come la
somministrazione di alcuni farmaci (vedi Tabella 2)
Per queste ragioni sarebbe preferibile, ove possibile, non valutare la funzionalità tiroidea :
in pazienti che presentino una malattia concomitante nota, soprattutto se grave, ma piuttosto
risolvere quella e rimandare i tests
in pazienti che assumano farmaci (in particolare se si tratta di quelli che interferiscono con la
misurazione del TT4), ma sospendere le terapie farmacologiche in atto. Non sono stati pubblicati
i tempi di “sospensione” che devono essere rispettati prima di poter effettuare i tests, pertanto
deve essere di volta in volta stabilito un periodo sulla base del tipo di farmaco utilizzato, del
dosaggio, della durata della terapia in atto.
Infine si ricorda che cani anziani possono avere valori di TT4 inferiori al cane adulto pur essendo
eutiroidei, che i cani obesi eutiroidei tendono ad avere un TT4 più alto dei cani magri e che esistono
razze canine con intervalli di riferimento specifici (vedi oltre).
Tabella 2 Farmaci dei quali è noto l’effetto sui test di funzionalità tiroidea
Farmaco
TT4
fT4
Carprofen
= /
=/
Bromuro
=
Anestetici
Fenobarbitale
Imepitoin
Corticosteroidi
Sulfamidici potenziati
con trimetoprim
Clomipramina
Tiroxina libera (Free T4, fT4)
TSH
Non noto
=/
=/
=
=
=
=/
=
=
=/
=
=
Esistono due metodi diversi per misurare la tiroxina libera: l’equilibrio dialitico e la chemiluminescenza,
e le proprietà del test cambiano a seconda del metodo utilizzato.
fT4 in equilibrio dialitico (fT4d)
Così misurato l’fT4 è meno influenzato sia da malattie concomitanti (se non particolarmente gravi) che
da farmaci, quindi è un test più specifico del TT4 (specificità 93%, cioè è meno probabile sia basso in
animali eutiroidei). Può però accadere sia nell’intervallo di normalità, seppur vicino al limite inferiore,
nel 20% circa dei cani ipotiroidei (sensibilità inferiore al TT4, pari a 80-98%); non viene però falsamente
aumentato nel caso siano presenti TgAA. Questo tipo di test risulta essere il test con migliore
accuratezza se utilizzato come singolo test (cosa che non dovrebbe comunque avvenire) ma l’equilibrio
dialitico è una metodica costosa e complessa che viene offerta da pochi laboratori.
fT4 in chemiluminescenza (CLIA)
E’ molto importante sapere che la misurazione dell’fT4 fatta con questo metodo sembra non dare molte
informazioni in più rispetto alla misurazione del TT4. In un recente lavoro è stato ad esempio
dimostrato che la sensibilità dell’fT4 misurato con questo metodo per la diagnosi di ipotiroidismo è
decisamente inferiore (62-75%) a quella dell’fT4 misurato in equilibrio dialitico, quando sono presenti
TgAA. Poiché è stato recentemente dimostrato che TT4 e fT4 misurato in chemiluminescenza danno
informazioni quasi identiche (non concordanza nel 5,9% dei casi) gli Autori concludono che misurare
questi due analiti contemporaneamente non aumenta l’accuratezza diagnostica e consigliano di
misurare piuttosto l’fT4 in equilibrio dialitico solo nei casi in cui questo offra dei vantaggi (ESS o
presenza di TgAA, ad esempio)
Thyroid-stimulating hormone (TSH)
In linea teorica, mancando il feedback negativo degli ormoni tiroidei in corso di ipotiroidismo, ci si
aspetta che il TSH aumenti, ma ciò non avviene nel 25-30% dei casi. Diverse ipotesi sono state avanzate
per spiegare questo fenomeno: una sorta di “esaurimento funzionale” dell’ipofisi, un possibile ruolo di
malattie concomitanti che deprimono la secrezione di TSH (es gravi flogosi), la scarsa sensibilità analitica
del metodo che non misura tutti gli isomeri dell’ormone sono tra le principali. Questo scenario rende il
test poco sensibile (25-30% dei cani ipotiroidei hanno il TSH normale). Il test dimostra invece elevata
specificità (82-100%), vale a dire che è piuttosto improbabile che un cane eutiroideo abbia il TSH
elevato. Questa condizione può verificarsi in caso di: somministrazione di sulfamidici e trimetoprim;
recente sospensione di farmaci con effetto tiroido-soppressivo; guarigione da malattia non tiroidea con
effetti tiroido-soppressivi; nelle fasi molto iniziali di ipotiroidismo con livelli di TT4 ancora nella norma.
In tutti questi casi è opportuno ripetere i test a distanza di qualche settimana se persiste il sospetto di
ipotiroidismo. Si ricorda infine che i cani anziani possono avere il TSH più alto dei cani adulti, pur
essendo eutiroidei.
Anticorpi anti tireoglobulina (TgAA)
Tali anticorpi sono presenti in corso di tiroidite ma non danno alcuna informazione sulla funzionalità
tiroidea, poiché possono essere presenti in animali eutiroidei prima che diventino ipotiroidei ma anche
in alcuni soggetti che non lo diventeranno mai. Circa il 50% dei cani ipotiroidei è positivo (bassa
sensibilità); si pensa che in alcuni pazienti in seguito alla totale distruzione della tiroide diminuisca lo
stimolo a produrli e che quindi possano negativizzarsi. Resta comunque molto improbabile che un cane
eutiroideo sia TgAA positivo (buona specificità, riportati nello 0-5% di cani sani). Questo test può essere
richiesto, in genere insieme all’fT4d, nei casi in cui TSH e TT4 hanno dato risultati dubbi (es. TSH
aumentato con TT4 normale per possibile presenza di anticorpi).
Test di stimolazione con rhTSH (tireotropina ricombinante umana)
Questo test è il gold standard per la diagnosi di ipotiroidismo canino, poiché valuta la capacità di
produrre TT4 da parte della tiroide dopo stimolazione con TSH. Il test prevede un prelievo a tempo zero
per la misurazione del TT4 basale, quindi la somministrazione endovenosa di 75 g/Kg in cani di piccola
media taglia o di 125 g/Kg in cani di grossa taglia; dopo 6 ore deve essere effettuato un secondo
prelievo per misurare nuovamente il TT4. In genere un paziente viene considerato eutiroideo se
presenta un TT4 post-stimolazione > 2,5-3 g/dL, e ipotiroideo se il TT4 è <1,4 g/dL. Risultati intermedi
devono essere interpretati alla luce degli altri dati clinico-patologici e clinici, soprattutto se sono
presenti malattie concomitanti severe che possono deprimere la risposta della tiroide; in questo ultimo
caso la letteratura suggerisce di utilizzare sempre un dosaggio di rh-TSH maggiore (150 g). Questo test
dinamico non deve comunque essere utilizzato come primo test, ma solo nel caso in cui i risultati degli
altri test lascino dei dubbi interpretativi. Il grande limite è il costo molto elevato del farmaco che supera
i 1000 euro. Un fiala però può essere utilizzata per numerosi test (almeno 10-15 test per cani di grossa
taglia) e esistono lavori che dimostrano che è possibile aliquotare la fiala e congelare le dosi; il principio
attivo resta stabile per almeno 12 settimane.
Interferenze analitiche
In medicina veterinaria non esistono lavori esaustivi che abbiano valutato le interferenze di emolisi
ittero e lipemia sui parametri tiroidei. La chemiluminescenza risente meno di altri metodi di questi
interferenti: ad esempio è possibile misurare accuratamente il TSH canino con concentrazioni di
Trigliceridi fino a 3000 mg/dl (marcata lipemia). Purtroppo non è riportata l’accuratezza del metodo in
corso di lipemia per il TT4 canino. E’ stato però dimostrato che la presenza di acidi grassi liberi può
spiazzare il legame proteico della tiroxina aumentando la sua quota libera (TT4 diminuito con fT4
aumentato). Per questa ragione è consigliabile inviare ove possibile sieri non lipemici. Poiché spesso
l’iperlipidemia persistente è una delle ragioni per le quali si può sospettare un ipotiroidismo, si consiglia
in questi pazienti di effettuare il prelievo dopo almeno 12 ore o più di digiuno; in molti casi la lipemia
diminuisce. In medicina umana è statao dimostrato che il gel delle provette da siero può assorbire quote
di ormoni abbassandone falsamente la quota misurata. In medicina veterinaria ciò non è mai stato
dimostrato, ma nel dubbio, è preferibile utilizzare provette da siero vuote, senza gel.
Intervalli di riferimento di razza
Un aspetto che complica l’interpretazione dei risultati è che in alcune razze gli intervalli di riferimento
di normalità sono diversi da quelli della popolazione canina generale. In particolare è stato segnalato
che alcune razze, come i Levrieri, hanno il TT4 molto più basso delle altre razze, pur essendo
assolutamente eutiroidei. Intervalli specifici di razza sono stati riportati per Levrieri, Alaskan Malamute,
Collie, English Setter, Golden Retriever, Keeshond, Samoiedo, Siberian Husky, Scottish Deerhound e
Basenji e Dogue de Bordeaux. In conclusione, ogni volta che si indaga la funzionalità tiroidea in un cane
di razza è consigliabile cercare in letteratura se sono stati pubblicati intervalli specifici.
Monitoraggio terapeutico
Nel caso in cui venga confermata la diagnosi di ipotiroidismo, la letteratura suggerisce di monitorare la
concentrazione del TT4 dopo 4-8 settimane dall’inizio della terapia. Il prelievo deve essere fatto 4-6
ore dopo la somministrazione del farmaco. Poiché l’assunzione di un pasto insieme al farmaco può
ridurne l’assorbimento, è consigliabile somministrarlo 2-3 ore prima del pasto. Questa tempistica
rischia però di rendere il siero lipemico al momento del prelievo. In ogni caso il giorno del prelievo deve
essere mantenuta la normale routine e rispettati gli abituali tempi di somministrazione. Una volta
raggiunta la dose terapeutica di consiglia di monitorare il TT4 ogni 6 mesi. Monitore la risposta clinica
alla terapia è altrettanto fondamentale, e si consiglia di monitorare inoltre gli esami clinico-patologici
di base (esame emocromocitometrico, profilo biochimico) sia per verificare il miglioramento dei
parametri che sono risultati alterati al momento della diagnosi sia per identificare eventuali malattie
concomitanti che possono essere insorte nel tempo. La misurazione del TSH contestuale non offre
particolari vantaggi, se non in selezionati casi nei quali sia complesso raggiungere un dosaggio
farmacologico efficace.
Consigli pratici per la scelta dei test di laboratorio
Sulla base di quanto riportato in questo documento, ci sembra utile concludere fornendo dei
suggerimenti pratici sulla scelta dei tests.
Stabilire sempre la probabilità di malattia sulla base del quadro clinico e del segnalamento
Effettuare esami clinico-patologici di base (esame emocromocitometrico, profilo biochimico,
esame delle urine) per confermare il sospetto diagnostico o per ridefinire la probabilità di
malattia
Trattare prima di effettuare i test tiroidei eventuali patologie concomitanti note, ove possibile
Sospendere terapie farmacologiche in atto, soprattutto se tra quelle per le quali è nota un
effetto sui parametri tiroidei.
Misurare TSH e TT4 (paziente a digiuno, provette senza gel)
Interpretare i risultati contestualmente a quadro clinico, segnalamento, altri parametri clinicopatologici, presenza di malattia concomitanti o terapie farmacologiche in atto
Nel caso la misurazione di TT4 e TSH non consenta di raggiungere una diagnosi ma resti ancora
il dubbio che il paziente sia affetto da ipotiroidismo è consigliabile:
o Ripetere TT4 e TSH dopo qualche settimana, soprattutto se si sospetta un ipotiroidismo
iniziale o se nel frattempo si risolve una patologia sottostante o sia possibile sospendere
una terapia farmacologica
o Misurare fT4 in equilibrio dialitico e TgAA
o Effettuare il test di stimolazione con rhTSH: per quanto possa essere complesso reperire
il farmaco, anche riferendo il paziente a strutture di referenza, questo resta il test più
accurato per confermare o escludere un ipotiroidismo.
Gli scenari possibili per quanto riguarda l’interpretazione dei risultati sono molti se si considera che i
risultati dei tests devono sempre essere valutati contestualmente a segnalamento e quadro clinico. Per
questi vi invitiamo a richiedere la consulenza dei nostri Patologi Clinici ogni qual volta abbiate dubbi
sulla scelta dei test e sulla loro interpretazione. Per qualsiasi domanda o chiarimento sull’argomento
potete inviarmi un consulto tramite la vostra home page del CDVet o contattarmi alla seguente mail:
[email protected]
Buon lavoro a tutti!
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