TABACCO

TABACCO
Dipartimento Salute Mentale
Settore Dipendenze Patologiche
COMPOSIZIONE DEL FUMO DI TABACCO
1,3 - Butadiene, 1-Aminonaftalene, 1-Metilpirrolidine, 2-, 3- e 4-Metilpiridine, 2,5-Dimetilpirazina, 2Aminonaftalene, 2-Nitropropano, 3-Aminobifenile, 3-Etenilpiridina, 4-Aminobifenile, 4-Nnitrosometilamino)-1-(3-piridil)-1-Butanone (NNK), Acetaldeide, Acetone, Acroleina, Acrilenitrile,
Ammoniaca, Arsenico, Benzantracene, Benzene, Benzopirene, Benzofluorantene, Berillio,
Biciclohexil, Butiraldeide, Cadmio, Monossido di Carbonio, Catechol, Clorati Diossine e Furani,
Cromo, Crisene, Crotonaldeide, Cicloesano, Ciclopentano, Dibenzacridina, Dibenzantracene, 7HDibenzocarbazolo, Dibenzopirene, Dimetilamina, 1,1-Dimetilidrazina, Etilammina, Etilbenzene,
Formaldeide, Furfural, Idrazina, Cianuro di Idrogeno, Idrochinone, Indeno(1,2,3-c,d)pirene, Isoprene,
Piombo, m+p-Cresolo, Mercurio, Metile acrilato, Metile clorato, 5-Metilcrisene, Metil etil chetone,
Metilamina, Metilpirazina, Monossido di Carbonio Nickel, Nicotina, Ossido Nitrico, Nitrogeno
diossido, 2-Nitropropana, N-nitrosoanabasina (NAB), N-nitrosoanabatina (NAT), N-nitroso-nbutilamina, N-nitrosodietanolamina, N-nitrosodietilamina (NDEA), N-nitrosodimetilamina (NDMA), Nnitrosoetilmetilamine, N-nitrosomorfolina, N-nitrosonornicotina (NNN), N-nitrosopirrolidina, 0Cresolo, Fenolo, Polonio-210, Propionaldeide, Piridina, Pirrolo, Pirrolidina, Chinolina, Resorcinolo,
Selenio, Stirene, Catrame, Toluene, 2-Toluidina, Trimetilamina, Uretano, Vinile acetato, Clorato di
Vinile, Xilene, Fenolato di Etile, Etile Furoato, Etile Eptanoato, Etile Esanoato, Etile Isovalerato, Etile
Latato, Etile Laurato, Etile Levulinato, Etile Maltolo, Etile Metile Fenilglicidato, Etile Miristato, Etile
Nonanoato, Etile Otadecanoato, Etile Otanoato, Etile Oleato, Etile Palmitato, Etile Fenilacetato, Etile
Propionato, Etile Salicilato, Etile trans-2-Butenoato, Etile Valerato, Etile Vanillina, 2-Etile (o Metile)(3,5 e 6)-Metoxipirazine, 2-Etile-1-Esanolo, 3-Etile -2 -Idrossi-2-Ciclopenten-1-One, 2-Etile-3, (5 o 6)Dimetilepirazine, 5-Etile-3-Idrossi-4-Metile-2(5H)-Furanone, 2-Etile-3-Metilepirazina, 4Etilebenzaldeide, 4-Etileguaiacolo, para-Etilefenolo, 3-Etilepiridine, Eucaliptolo, Farnesolo, DFenchone, Olio Dolce di Fennel, Fieno Greco, Estratto, Resina e Puro, Succo Concentrato di Fichi,
Food Starch Modificato, Furfuril Mercaptano 4-(2-Furil)-3-Buten-2-One, Olio di Galbanum, Genet
Puro, Genziana Radice Estratto, Geraniolo, Olio di Geranio e di Rosa, Geranil Acetato, Geranil
Butirato, Geranil Formato, Geranil Isovalerato, Geranil Fenilacetato, Olio ed Olioresina di Zenzero, 1Glutammico Acidoo, 1-Glutammina, Glicerolo, Liquirizia mmoniato, etc.……………………………………
PFC
VTA
NA
La nicotina, agendo sui
recettori nicotinici α4β2 a
livello dell’area ventrotegmentale (VTA) stimola i
neuroni dopaminergici al
rilascio di dopamina a
livello
del
nucleo
accumbens, favorendo in
tal modo sia il senso di
piacere che il rinforzo
positivo.
Strutture cerebrali coinvolte nella tossicodipendenza. Il fascio mesocorticolimbico, a trasmissione dopaminergica, origina dall’area
ventrale tegmentale (VTA) mesencefalica, proietta al nucleo accumbens (NA) localizzato nel proencefalo basale e di qui alla
corteccia prefrontale (PFC). Il circuito del rinforzo (“reward”) coinvolge anche l’amigdala e l’ippocampo.
FARMACOCINETICA DELLA
NICOTINA
Alcaloide volatile, contenuto nel fumo di tabacco 1-2
%, nella sigaretta 6-11 mg di cui 1-3 mg assorbiti.
ASSORBIMENTO: orale, transcutaneo, attrav le mucose
nasale e buccale
METABOLISMO: epatico, renale, polmonare
EMIVITA: circa 2 ore, in 7 secondi si avverte l'affetto sul SNC
ELIMINAZIONE: renale
DISTRIBUZIONE: passa le BEE e BEP
EFFETTI DELLA NICOTINA
•DIPENDENZA
•Tachicardia e bradicardia
•Incremento PA
•Analgesia
•Aumento dell'attenzione
•Aumento della ventilazione polmonare
•Ipereccitabilità
•Tremori-convulsioni
•Depressione respiratoria
EFFETTI DELLA NICOTINA
•Aumento aggregazione piastrinica
•Danno endoteliale
•Aumento motilità gastrica
•Aritmie
•Aumentato rischio di aborto
•Diminuita crescita endouterina
La nicotina è un rinforzo primario, tuttavia gli stimoli
ambientali/sociali correlati al fumo contribuiscono a potenziarne la
dipendenza.
Altri sistemi sono coinvolti nella dipendenza da nicotina: i
componenti non nicotinici del fumo di tabacco giocano un ruolo
importante nell’inibire le MAO e nell’alterare i livelli centrali di
neurotrasmettitori, infatti, tra i meccanismi proposti ricordiamo che
questi composti favorirebbero l’aumento della disponibilità centrale
di dopamina attraverso l’inibizione delle MAO-B (Lewis A, 2007).
Fattori genetici
ƒ Metabolismo citocromo P450 (CYP2B6; CYP2A6)
ƒ Recettori e trasportatori della dopamina (DRD2:
gene
del recettore; SLC6A3: gene del trasportatore)
ƒ Polimorfismo dei recettori serotoninici
ƒ Mutazione della subunità α4 dei recettori nicotinici
perl’acetilcolina (nAChR)
Le differenze ereditarie mediano la
suscettibilità alla dipendenza dalla
nicotina
e
contribuiscono
alle
interazioni gene/ambiente sottese ai
comportamenti associati al fumo.
ASTINENZA DA NICOTINA
ƒ Irritabilità e irrequietezza
ƒ Ansia
ƒDiminuita concentrazione
ƒDeflessione del tono dell'umore o umore disforico
ƒBradicardia
ƒAumento dell'appetito
Neuroimaging funzionale
nei soggetti fumatori
Il fumo altera il flusso ematico
regionale in:
a) aree ricche di recettori nicotinici
b) aree implicate negli effetti di
rinforzo positivo associati all’uso
di sostanze d’abuso
Zubita JK et al., 2005
Terapia della disassuefazione da fumo
Terapia non
farmacologica
Terapia farmacologica
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Consigli medici brevi
Couselling individuale
Couselling di gruppo
Couselling telefonico
Auto-aiuto
Terapia farmacologica
ƒ Terapia sostitutiva con nicotina (NRT: Nicotine ReplacementTherapy)
1) a lunga durata d’azione : terapia transdermica (cerotto)
2) a breve durata d’azione: gomme da masticare
soluzione per inalazione
compresse sublinguali
ƒ Bupropione
ƒ Vareniclina
ƒ Altro [notriptilina (25-75 mg/die); clonidina (300-900
microgr/die); vaccini; rimonabant]
Terapia sostitutiva con nicotina (NTR)
ƒ Riduce la sintomatologia da sospensione
ƒ Strategia terapeutica ottimale è combinare una terapia di base
(cessione costante di nicotina attraverso l’uso di un cerotto
transdermico) con la somministrazione, in acuto, di altra nicotina
(es. gomme da masticare)
ƒ Azione simpaticomimetica e cardiovascolare: aumentato rilascio di
catecolamine ed iperattività simpatica (aumento lavoro cardiaco,
aumento della velocità di conduzione atrio-ventricolare, vasocostrizione
coronarica)
ƒ Effetti collaterali sistemici: vertigini, nausea, cefalea, disturbi del sonno
ƒ Effetti collaterali locali
Bupropione (dose:300mg/die)
ƒ E’ un antidepressivo atipico (blando inibitore del re-uptake
di noradrenalina e dopamina) che si è dimostrato efficace
nel controllare la sintomatologia astinenziale e il craving (azione a
livello mesolimbico e del locus coeruleus)
ƒ Controindicato in pazienti con anamnesi positiva per convulsioni: l’effetto è
dose-dipendente (non somm. in concomitanza con farmaci che riducono
la soglia convulsiva)
ƒ L’insonnia, quale effetto collaterale al trattamento con bupropine, compare
nel 29% dei pazienti trattati con la dose di 150 mg/die e nel 35% dei
pazienti trattati con la dose di 300 mg/die
ƒ Da usare con cautela nei pazienti con insufficienza epatica
Bupropione: somm. con cautela in associazione con
Farmaci metabolizzati dal CYP2D6
ƒ Antidepressivi triciclici (imipramina, desimipramina
ƒ SSRI [spt. citalopram: aumento Cmax (30%), AUC (40%)]
ƒ Antipsicotici (risperidone, tioridazina)
ƒ β-bloccanti (es. propranololo)
ƒ Antiaritmici tipo 1 C (es. propafenone, flecainamide)
Farmaci che interagiscono a livello del CYP2B6
ƒ Ciclofosfamide/ ifofosfamide (substrati dell’isoenzima)
ƒ Ticlopidina/ Clopidogrel (inibitori dell’isoenzima)
NTR vs Bupropione nella cessazione del fumo
Immunoterapia nella dipendenza da fumo di sigaretta
ƒ La nicotina (aptene) legata a carriers proteici (es. esoproteina A
di Pseudomonas Aeuruginosa) stimola il sistema immunitario a
produrre anticorpi.
ƒ Gli anticorpi altamente specifici, legando le proteine della nicotina
le rendono più grandi e pesanti e, pertanto, non in grado di supera
la b.e.e. e di arrivare alle strutture nervose coinvolte nello
sviluppo della dipendenza (immunizzazione passiva).
ƒ La produzione di anticorpi è evidente dopo 7-14 giorni
dalla vaccinazione ed i livelli anticorpali si mantengono elevati per
più di 4 mesi.
Limiti
La risposta immunitaria
ƒ ha un’ampia variabilità individuale
ƒ ha un tempo di latenza che può scoraggiare il fumatore
(il trattamento dovrebbe essere impostato mesi prima
della sospensione del fumo di sigaretta)
ƒ richiede più somministrazioni (2-6 somministrazioni di vaccino ogni
2-4 settimane)
ƒ può sviluppare effetti sistemici (reazione allergica)
Vantaggi
La risposta immunitaria
ƒ previene la ricaduta (relapse)
ƒ riduce i sintomi astinenziali più invalidanti
ƒ nell’animale: riduce la distribuzione fetale di nicotina a
livello cerebrale (> 63%) dopo una singola dose di nicotina
assunta dalla madre; riduce i livelli sierici di nicotina libera nel
sangue fetale (non la distribuzione in toto).
Vareniclina è un agonista parziale del recettore
colinergico nicotinico α4β2
ƒ Ha affinità per i recettori α4β2 circa 20 volte superiore rispetto a quella
della nicotina [Ki nicotina: 2,1 nmol/l]; la stimolazione del recettore
è sovrapponibile a quello della nicotina,
ma di ampiezza inferiore
(40%-60% vs nicotina).
Recettore non
attivato
Recettore attivato
Canale ionico
aperto
Effetto inibitorio sul rilascio di dopamina (in vivo)
Turnover di dopamina a livello del nucleus accumbens
Vareniclina: farmacocinetica in popolazioni particolari
‰ Anziani (65-75 aa): profilo farmacocinetico sovrapponibile a
quello dei soggetti giovani
‰ Adolescenti: non indicato (utilizzare in soggetti di età ≤ 18 aa)
‰ Epatopatici: nessuna avvertenza
‰ Nefropatici:
•
clereance creatinina 50-80 ml/min: nessuna avvertenza
• clereance creatinina 30-50 ml/min: possibile la riduzione
del dosaggio
(1 mg/die)
• clereance della creatinina < 30 ml/min: riduzione della
posologia
(0.5 m/die nei primi 3 giorni a seguire 1 mg/die
Tassi di astensione dal fumo a 12, 24, 52 settimane
Eventi avversi
Vareniclina: effetti indesiderati neuropsichiatrici
ƒ Tremore
ƒ Depressione
ƒ Ideazione e comportamenti suicidari
ƒ Peggioramento di disturbi psichiatrici pre-esistenti
Tollerabilità di vareniclina in base agli studi clinici per la
cessazione del fumo di sigaretta
ƒ Vareniclina, alla dose di 1 mg 2 volte/die è un trattamento ben tollerato
e sicuro in soggetti rappresentativi della popolazione in cui il
farmaco deve essere utilizzato
ƒ La nausea, di intensità lieve o moderata, è l’effetto collaterale riferito
più frequentemente (raramente determina la sospensione del
trattamento); tende a ridursi con il proseguire della terapia
ƒ Il profilo di tollerabilità di vareniclina è indipendente dal genere,
dall’età, dalla razza e dalla presenza di fattori di rischio cardiovascolari .
(Rigotti NA et al., Circulation, 2010).
Modalità di trattamento
Paziente motivato a smettere di fumare + supporto medico-psicologico
1. Fissare la data di sospensione completa
del fumo (entro 1-2 settimane
dall’inizio della terapia farmacologica)
2. Prescrivere
vareniclina
per
12
settimane con la seguente posologia
0,5 mg uid per 3 giorni
0,5 mg bid per 4 giorni
1 mg bid fino a fine trattamento
3.
Eventuale ulteriore trattamento di 12
settimane nei soggetti astinenti alla fine
del primo ciclo di terapia.