TABACCO
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TABACCO Dipartimento Salute Mentale Settore Dipendenze Patologiche COMPOSIZIONE DEL FUMO DI TABACCO 1,3 - Butadiene, 1-Aminonaftalene, 1-Metilpirrolidine, 2-, 3- e 4-Metilpiridine, 2,5-Dimetilpirazina, 2Aminonaftalene, 2-Nitropropano, 3-Aminobifenile, 3-Etenilpiridina, 4-Aminobifenile, 4-Nnitrosometilamino)-1-(3-piridil)-1-Butanone (NNK), Acetaldeide, Acetone, Acroleina, Acrilenitrile, Ammoniaca, Arsenico, Benzantracene, Benzene, Benzopirene, Benzofluorantene, Berillio, Biciclohexil, Butiraldeide, Cadmio, Monossido di Carbonio, Catechol, Clorati Diossine e Furani, Cromo, Crisene, Crotonaldeide, Cicloesano, Ciclopentano, Dibenzacridina, Dibenzantracene, 7HDibenzocarbazolo, Dibenzopirene, Dimetilamina, 1,1-Dimetilidrazina, Etilammina, Etilbenzene, Formaldeide, Furfural, Idrazina, Cianuro di Idrogeno, Idrochinone, Indeno(1,2,3-c,d)pirene, Isoprene, Piombo, m+p-Cresolo, Mercurio, Metile acrilato, Metile clorato, 5-Metilcrisene, Metil etil chetone, Metilamina, Metilpirazina, Monossido di Carbonio Nickel, Nicotina, Ossido Nitrico, Nitrogeno diossido, 2-Nitropropana, N-nitrosoanabasina (NAB), N-nitrosoanabatina (NAT), N-nitroso-nbutilamina, N-nitrosodietanolamina, N-nitrosodietilamina (NDEA), N-nitrosodimetilamina (NDMA), Nnitrosoetilmetilamine, N-nitrosomorfolina, N-nitrosonornicotina (NNN), N-nitrosopirrolidina, 0Cresolo, Fenolo, Polonio-210, Propionaldeide, Piridina, Pirrolo, Pirrolidina, Chinolina, Resorcinolo, Selenio, Stirene, Catrame, Toluene, 2-Toluidina, Trimetilamina, Uretano, Vinile acetato, Clorato di Vinile, Xilene, Fenolato di Etile, Etile Furoato, Etile Eptanoato, Etile Esanoato, Etile Isovalerato, Etile Latato, Etile Laurato, Etile Levulinato, Etile Maltolo, Etile Metile Fenilglicidato, Etile Miristato, Etile Nonanoato, Etile Otadecanoato, Etile Otanoato, Etile Oleato, Etile Palmitato, Etile Fenilacetato, Etile Propionato, Etile Salicilato, Etile trans-2-Butenoato, Etile Valerato, Etile Vanillina, 2-Etile (o Metile)(3,5 e 6)-Metoxipirazine, 2-Etile-1-Esanolo, 3-Etile -2 -Idrossi-2-Ciclopenten-1-One, 2-Etile-3, (5 o 6)Dimetilepirazine, 5-Etile-3-Idrossi-4-Metile-2(5H)-Furanone, 2-Etile-3-Metilepirazina, 4Etilebenzaldeide, 4-Etileguaiacolo, para-Etilefenolo, 3-Etilepiridine, Eucaliptolo, Farnesolo, DFenchone, Olio Dolce di Fennel, Fieno Greco, Estratto, Resina e Puro, Succo Concentrato di Fichi, Food Starch Modificato, Furfuril Mercaptano 4-(2-Furil)-3-Buten-2-One, Olio di Galbanum, Genet Puro, Genziana Radice Estratto, Geraniolo, Olio di Geranio e di Rosa, Geranil Acetato, Geranil Butirato, Geranil Formato, Geranil Isovalerato, Geranil Fenilacetato, Olio ed Olioresina di Zenzero, 1Glutammico Acidoo, 1-Glutammina, Glicerolo, Liquirizia mmoniato, etc.…………………………………… PFC VTA NA La nicotina, agendo sui recettori nicotinici α4β2 a livello dell’area ventrotegmentale (VTA) stimola i neuroni dopaminergici al rilascio di dopamina a livello del nucleo accumbens, favorendo in tal modo sia il senso di piacere che il rinforzo positivo. Strutture cerebrali coinvolte nella tossicodipendenza. Il fascio mesocorticolimbico, a trasmissione dopaminergica, origina dall’area ventrale tegmentale (VTA) mesencefalica, proietta al nucleo accumbens (NA) localizzato nel proencefalo basale e di qui alla corteccia prefrontale (PFC). Il circuito del rinforzo (“reward”) coinvolge anche l’amigdala e l’ippocampo. FARMACOCINETICA DELLA NICOTINA Alcaloide volatile, contenuto nel fumo di tabacco 1-2 %, nella sigaretta 6-11 mg di cui 1-3 mg assorbiti. ASSORBIMENTO: orale, transcutaneo, attrav le mucose nasale e buccale METABOLISMO: epatico, renale, polmonare EMIVITA: circa 2 ore, in 7 secondi si avverte l'affetto sul SNC ELIMINAZIONE: renale DISTRIBUZIONE: passa le BEE e BEP EFFETTI DELLA NICOTINA •DIPENDENZA •Tachicardia e bradicardia •Incremento PA •Analgesia •Aumento dell'attenzione •Aumento della ventilazione polmonare •Ipereccitabilità •Tremori-convulsioni •Depressione respiratoria EFFETTI DELLA NICOTINA •Aumento aggregazione piastrinica •Danno endoteliale •Aumento motilità gastrica •Aritmie •Aumentato rischio di aborto •Diminuita crescita endouterina La nicotina è un rinforzo primario, tuttavia gli stimoli ambientali/sociali correlati al fumo contribuiscono a potenziarne la dipendenza. Altri sistemi sono coinvolti nella dipendenza da nicotina: i componenti non nicotinici del fumo di tabacco giocano un ruolo importante nell’inibire le MAO e nell’alterare i livelli centrali di neurotrasmettitori, infatti, tra i meccanismi proposti ricordiamo che questi composti favorirebbero l’aumento della disponibilità centrale di dopamina attraverso l’inibizione delle MAO-B (Lewis A, 2007). Fattori genetici Metabolismo citocromo P450 (CYP2B6; CYP2A6) Recettori e trasportatori della dopamina (DRD2: gene del recettore; SLC6A3: gene del trasportatore) Polimorfismo dei recettori serotoninici Mutazione della subunità α4 dei recettori nicotinici perl’acetilcolina (nAChR) Le differenze ereditarie mediano la suscettibilità alla dipendenza dalla nicotina e contribuiscono alle interazioni gene/ambiente sottese ai comportamenti associati al fumo. ASTINENZA DA NICOTINA Irritabilità e irrequietezza Ansia Diminuita concentrazione Deflessione del tono dell'umore o umore disforico Bradicardia Aumento dell'appetito Neuroimaging funzionale nei soggetti fumatori Il fumo altera il flusso ematico regionale in: a) aree ricche di recettori nicotinici b) aree implicate negli effetti di rinforzo positivo associati all’uso di sostanze d’abuso Zubita JK et al., 2005 Terapia della disassuefazione da fumo Terapia non farmacologica Terapia farmacologica Consigli medici brevi Couselling individuale Couselling di gruppo Couselling telefonico Auto-aiuto Terapia farmacologica Terapia sostitutiva con nicotina (NRT: Nicotine ReplacementTherapy) 1) a lunga durata d’azione : terapia transdermica (cerotto) 2) a breve durata d’azione: gomme da masticare soluzione per inalazione compresse sublinguali Bupropione Vareniclina Altro [notriptilina (25-75 mg/die); clonidina (300-900 microgr/die); vaccini; rimonabant] Terapia sostitutiva con nicotina (NTR) Riduce la sintomatologia da sospensione Strategia terapeutica ottimale è combinare una terapia di base (cessione costante di nicotina attraverso l’uso di un cerotto transdermico) con la somministrazione, in acuto, di altra nicotina (es. gomme da masticare) Azione simpaticomimetica e cardiovascolare: aumentato rilascio di catecolamine ed iperattività simpatica (aumento lavoro cardiaco, aumento della velocità di conduzione atrio-ventricolare, vasocostrizione coronarica) Effetti collaterali sistemici: vertigini, nausea, cefalea, disturbi del sonno Effetti collaterali locali Bupropione (dose:300mg/die) E’ un antidepressivo atipico (blando inibitore del re-uptake di noradrenalina e dopamina) che si è dimostrato efficace nel controllare la sintomatologia astinenziale e il craving (azione a livello mesolimbico e del locus coeruleus) Controindicato in pazienti con anamnesi positiva per convulsioni: l’effetto è dose-dipendente (non somm. in concomitanza con farmaci che riducono la soglia convulsiva) L’insonnia, quale effetto collaterale al trattamento con bupropine, compare nel 29% dei pazienti trattati con la dose di 150 mg/die e nel 35% dei pazienti trattati con la dose di 300 mg/die Da usare con cautela nei pazienti con insufficienza epatica Bupropione: somm. con cautela in associazione con Farmaci metabolizzati dal CYP2D6 Antidepressivi triciclici (imipramina, desimipramina SSRI [spt. citalopram: aumento Cmax (30%), AUC (40%)] Antipsicotici (risperidone, tioridazina) β-bloccanti (es. propranololo) Antiaritmici tipo 1 C (es. propafenone, flecainamide) Farmaci che interagiscono a livello del CYP2B6 Ciclofosfamide/ ifofosfamide (substrati dell’isoenzima) Ticlopidina/ Clopidogrel (inibitori dell’isoenzima) NTR vs Bupropione nella cessazione del fumo Immunoterapia nella dipendenza da fumo di sigaretta La nicotina (aptene) legata a carriers proteici (es. esoproteina A di Pseudomonas Aeuruginosa) stimola il sistema immunitario a produrre anticorpi. Gli anticorpi altamente specifici, legando le proteine della nicotina le rendono più grandi e pesanti e, pertanto, non in grado di supera la b.e.e. e di arrivare alle strutture nervose coinvolte nello sviluppo della dipendenza (immunizzazione passiva). La produzione di anticorpi è evidente dopo 7-14 giorni dalla vaccinazione ed i livelli anticorpali si mantengono elevati per più di 4 mesi. Limiti La risposta immunitaria ha un’ampia variabilità individuale ha un tempo di latenza che può scoraggiare il fumatore (il trattamento dovrebbe essere impostato mesi prima della sospensione del fumo di sigaretta) richiede più somministrazioni (2-6 somministrazioni di vaccino ogni 2-4 settimane) può sviluppare effetti sistemici (reazione allergica) Vantaggi La risposta immunitaria previene la ricaduta (relapse) riduce i sintomi astinenziali più invalidanti nell’animale: riduce la distribuzione fetale di nicotina a livello cerebrale (> 63%) dopo una singola dose di nicotina assunta dalla madre; riduce i livelli sierici di nicotina libera nel sangue fetale (non la distribuzione in toto). Vareniclina è un agonista parziale del recettore colinergico nicotinico α4β2 Ha affinità per i recettori α4β2 circa 20 volte superiore rispetto a quella della nicotina [Ki nicotina: 2,1 nmol/l]; la stimolazione del recettore è sovrapponibile a quello della nicotina, ma di ampiezza inferiore (40%-60% vs nicotina). Recettore non attivato Recettore attivato Canale ionico aperto Effetto inibitorio sul rilascio di dopamina (in vivo) Turnover di dopamina a livello del nucleus accumbens Vareniclina: farmacocinetica in popolazioni particolari Anziani (65-75 aa): profilo farmacocinetico sovrapponibile a quello dei soggetti giovani Adolescenti: non indicato (utilizzare in soggetti di età ≤ 18 aa) Epatopatici: nessuna avvertenza Nefropatici: • clereance creatinina 50-80 ml/min: nessuna avvertenza • clereance creatinina 30-50 ml/min: possibile la riduzione del dosaggio (1 mg/die) • clereance della creatinina < 30 ml/min: riduzione della posologia (0.5 m/die nei primi 3 giorni a seguire 1 mg/die Tassi di astensione dal fumo a 12, 24, 52 settimane Eventi avversi Vareniclina: effetti indesiderati neuropsichiatrici Tremore Depressione Ideazione e comportamenti suicidari Peggioramento di disturbi psichiatrici pre-esistenti Tollerabilità di vareniclina in base agli studi clinici per la cessazione del fumo di sigaretta Vareniclina, alla dose di 1 mg 2 volte/die è un trattamento ben tollerato e sicuro in soggetti rappresentativi della popolazione in cui il farmaco deve essere utilizzato La nausea, di intensità lieve o moderata, è l’effetto collaterale riferito più frequentemente (raramente determina la sospensione del trattamento); tende a ridursi con il proseguire della terapia Il profilo di tollerabilità di vareniclina è indipendente dal genere, dall’età, dalla razza e dalla presenza di fattori di rischio cardiovascolari . (Rigotti NA et al., Circulation, 2010). Modalità di trattamento Paziente motivato a smettere di fumare + supporto medico-psicologico 1. Fissare la data di sospensione completa del fumo (entro 1-2 settimane dall’inizio della terapia farmacologica) 2. Prescrivere vareniclina per 12 settimane con la seguente posologia 0,5 mg uid per 3 giorni 0,5 mg bid per 4 giorni 1 mg bid fino a fine trattamento 3. Eventuale ulteriore trattamento di 12 settimane nei soggetti astinenti alla fine del primo ciclo di terapia.
