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02/03/2012
FIBROSI CISTICA, SMA ED EMOFILIA: PALLOTTOLE MOLECOLARI IN ARRIVO
mar 2,2012
Laura Vanetti
Ricercatori dell'Icgeb di Trieste e dell'Università' di Ferrara hanno messo a punto
una strategia terapeutica a base di piccoli Rna per bypassare il difetto genetico
responsabile di queste gravi patologie ancora senza una cura definitiva
Pallottole molecolari per ovviare alle sviste dei macchinari cellulari deputati alla
sintesi delle proteine: a descriverle sulle pagine di Human Molecular Genetics*
e' uno studio finanziato da Telethon e dalla Fondazione italiana fibrosi cistica
coordinato da Franco Pagani del Centro internazionale di ingegneria genetica e biotecnologie
(Icgeb) di Trieste**. In collaborazione con il gruppo guidato da Mirko Pinotti all'Università'
di Ferrara, il team triestino ha dimostrato le potenzialità' di una strategia terapeutica
a base di piccoli Rna nei confronti di tré gravi malattie genetiche: la fibrosi
cistica, l'atrofia muscolare spinale (Sma) e l'emofilia***.
"Ma l'elenco potrebbe anche allungarsi, perche' il bersaglio di queste pallottole
e' un meccanismo cellulare fondamentale, lo splicing, che risulta compromesso in
tantissime patologie di origine genetica" spiega Pagani. "Dobbiamo pensare ai nostri
geni come a una sequenza di informazioni discontinua: solo una porzione del suo
contenuto va effettivamente tradotta in proteina. Quando un gene viene copiato in
Rna messaggero, prima che questo faccia da stampo per la sintesi proteica alcune
sue parti vengono rimosse da un macchinario cellulare specializzato: questa attività'
e' appunto lo splicing ed e' importante che avvenga con assoluta precisione". Può'
accadere pero' che, a causa di un difetto genetico, la rimozione non avvenga correttamente
e si abbia cosi' la produzione di una proteina difettosa: e' quanto accade in una
quota significativa dei casi di fibrosi cistica, di Sma e di emofilia, le malattie
genetiche su cui ricercatori si sono inizialmente concentrati.
"Per ripristinare un corretto splicing dei geni che risultano difettosi in queste
malattie" aggiunge Pinotti "abbiamo sfruttato dei piccoli Rna chiamati UisnRNA
che opportunamente manipolati da noi sono capaci di appaiarsi in modo specifico
al gene bersaglio e guidare correttamente il macchinario addetto allo splicing,
evitando cosi' che vengano rimosse porzioni che invece vanno mantenute nella proteina
matura. Nelle cellule il sistema ha funzionato perfettamente e ci ha consentito
di ripristinare livelli sufficienti di proteina funzionante. Nel caso dell'emofilia,
livelli di correzione raggiunti, se ottenuti nei pazienti, sarebbero abbondantemente
sopra la soglia terapeutica".
Rispetto alla terapia genica classica questa strategia offre il vantaggio di correggere
il difetto genetico direttamente in loco, lasciando il gene nel suo contesto e mantenendone
cosi' naturali meccanismi di regolazione. Inoltre in questo modo si possono potenzialmente
trattare anche malattie genetiche dovute a difetti in geni molto grossi e complessi,
che non sarebbero facilmente trasportabili con alcuni vettori attualmente disponibili.
Infine, potrebbe consentire di trattare anche malattie a eredita' dominante, dove
il risultato del difetto genetico non e' l'assenza di una proteina, ma la presenza
di una proteina anomala dagli effetti tossici: in questi casi non serve fornire
una copia corretta del gene, ma si deve neutralizzare l'effetto dannoso della proteina
difettosa a causa di uno splicing scorretto.
"Prossimo obiettivo" conclude Pagani "sarà' perfezionare ulteriormente questa tecnica
e verificarne l'efficacia anche nel modello animale di queste malattie veicolando
piccoli Rna in vettori virali, gli Aav. Potenzialmente sono davvero tante le patologie
di origine genetica dovute a problemi di splicing: la nostra speranza e' quindi
quella di mettere a punto una strategia non solo mirata ma anche ad ampio raggio
d'azione".
Roma, 1 marzo 2012
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* E.
Alanis, M. Pinotti, A. Dal Mas, D. Balestra, Nicola Cavallari, M. Rogalska,
Bernardi, F. Pagani, An exon specific Ul small nuclear RNA (snRNA) strategy to
correct splicing defects. Human Molecular Genetics, 2012. http://hmg.oxfordjournals.org/
F.
content/early/2012/02/23/hmg.dds045.abstract?keytype=ref&ijkey=uflL9PAnlKygunN
** L'lnternational Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB, http://www.icgeb.org)
e' un'organizzazione internazionale che opera dal 1987 all'interno del sistema delle
Nazioni Unite e le cui attività' sono sostenute anche grazie a un finanziamento
italiano da parte del ministero degli Affari esteri. E' costituito da tré sedi
principali: una a Trieste, dove si trova la dirczione generale, e le altre a New
Delhi (India) e Cape Town (Sudafrica), oltre a una rete di centri affiliati in tutto
il mondo. Nella sede di Trieste operano 16 gruppi di ricerca, la cui attività' coinvolge
più' di 200 persone di oltre 30 diverse nazionalità': due su tré hanno meno di 40
anni.
*** La fibrosi cistica e' una malattia genetica caratterizzata da un'eccessiva densità'
dei liquidi biologici. Nei bronchi e nei polmoni il muco molto denso ostacola il
passaggio dell'aria e favorisce l'insorgenza di infezioni ripetute, mentre difficolta'
digestive, rallentamento della crescita e rischio di cirrosi sono la conseguenza
dell'accumulo di secrezioni a livello di pancreas e fegato. E' dovuta ad alterazioni
del gene CFTR, codificante per una proteina coinvolta nella regolazione del flusso
di acqua e ioni attraverso la membrana cellulare. Vedi anche
http://www.telethon.it/news-video/video/fibrosi-cistica-ricerca-finanziata-da-telethon
L'atrofia muscolare spinale (Sma) e' una patologia neuromuscolare caratterizzata
dalla progressiva morte dei motoneuroni, le cellule nervose del midollo spinale
che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. Colpisce circa 1 neonato ogni
10.000 e costituisce la più' comune causa genetica di morte infantile. E' dovuta
a un difetto nel gene SMN1 che porta alla produzione di livelli insufficienti
di una proteina chiamata SMN essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni. Un
gene simile, SMN2, potrebbe compensare, ma non funziona perche' contiene appunto
un difetto di splicing.
L'emofilia e' una malattia genetica caratterizzata da una difettosa coagulazione
del sangue, il processo attraverso cui, in caso di lesioni ai vasi sanguigni, il
sangue forma un tappo che ne impedisce la fuoriuscita. Dipende dall'assenza o carenza
di uno dei fattori coinvolti nella coagulazione. Se ne distinguono due forme: la
A, in cui manca il fattore Vili, e la B, in cui manca il fattore IX. sintomi sono
praticamente identici nei due casi e consistono in emorragie più' o meno gravi a
seguito di traumi, ferite, operazioni chirurgiche, oppure emorragie interne apparentemente
spontanee. Vedi anche
http://www.telethon.it/news-video/video/emofilia-nostri-ricercatori-lavoro-correggere-difetto-genico
Per informazioni
I
Ufficio stampa Telethon: Filippo degli Uberti, [email protected] 06
44015314;
Anna Maria Zaccheddu, [email protected] 06 44015402
ICGEB Trieste:
Franco Pagani, [email protected] 040-3757342
Ufficio stampa Università' di Ferrara: Carlotta Cocchi, [email protected]
0532 293554
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