protocollo sperimentale

Settore Ricerca e Innovazione – Azienda U.S.L. Rimini
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Linee guida per la stesura di un protocollo/progetto di ricerca1
Ci sono viaggi che si devono fare,
non importa quanto noiosi possano essere.
Se si vogliono coltivare dei contatti,
raggiungere dei risultati,
è indispensabile muoversi.
Sergio Bambarén
(Il Guardiano del Faro)
Il protocollo sperimentale è il documento formale che riporta in dettaglio il piano di svolgimento
di uno studio e di cui è presupposto scientifico, etico ed organizzativo.
E’ bene ricordare che la qualità della sua stesura può inficiare la riuscita stessa della
sperimentazione.
Il protocollo va strutturato in capitoli; i principali sono qui di seguito elencati, ma è possibile in
relazione alle necessità contingenti aggiungerne altri:
A) titolo della ricerca, codice identificativo, data, responsabile scientifico, co-sperimentatori,
responsabile statistico e responsabile del monitoraggio dei dati;
B) riassunto dello studio;
C) introduzione e razionale;
D) obiettivi;
E) disegno dello studio;
F) popolazione: criteri di selezione e di esclusione dei pazienti;
G) trattamento, tossicità e dosi (modalità, criteri e tempi di somministrazione dell’intervento
terapeutico e non); se il trattamento prevede l’utilizzo di farmaci: criteri per la definizione della
tossicità dei trattamenti; modifiche delle dosi e dei tempi di somministrazione;
H) valutazione della risposta: monitoraggio dei pazienti, criteri di valutazione della risposta e
gestione degli eventi avversi;
I) aspetti etici e modulistica sul consenso informato;
J) considerazioni statistiche;
K) responsabilità e politica di pubblicazione;
L) studi ancillari;
M) aspetti organizzativi;
N) bibliografia.
A) Nella prima pagina del protocollo:
1. titolo della ricerca e fase di sperimentazione;
1
Adattato da Mariani L., Nanni O., Protocollo di ricerca, in Amadori D. (a cura di), Sperimentazione clinica in
Oncologia. Metodologia, strutture e risorse, Poletto Editore srl, 2004, pp. 39-42.
2. codice identificativo: è utile attribuire alla ricerca un codice o acronimo che ne faciliti
l’identificazione da parte della comunità scientifica2;
3. lo sponsor3 (azienda farmaceutica, gruppo cooperativo, ente no profit);
4. il coordinatore scientifico dello studio, i co-sperimentatori, il responsabile statistico ed il
responsabile del monitoraggio dei dati;
5. recapiti utili per la registrazione e randomizzazione dei pazienti, richiesta di informazioni o
segnalazione di problemi;
6. numero progressivo e data di stesura per distinguere le diverse versioni del documento.
B) Riassunto dello studio
Può essere utile esporre una sinossi che riassuma le principali caratteristiche dello studio. Se il
protocollo è scritto in lingua inglese, alcuni Comitati Etici richiedono il riassunto in italiano.
C) Introduzione e razionale
La prima sezione di ogni protocollo deve riportare sinteticamente lo stato dell’arte e le ragioni che
hanno portato a voler verificare sperimentalmente l’ipotesi formulata.
Occorre descrivere:
 la patologia oggetto di indagine;
 le modalità di trattamento disponibili evidenziando i pro ed i contro delle diverse terapie
standard disponibili;
 nel caso di trattamenti sperimentali occorre riassumere l’insieme dei dati forniti dagli studi delle
fasi precedenti o della ricerca preclinica nel caso si tratti di studi di fase 1.
D) Obiettivi
All’interno di un protocollo di ricerca deve essere esplicitato in maniera esaustiva l’obiettivo
primario (end point primario misurabile) della sperimentazione indicando:
 le caratteristiche specifiche della malattia;
 le modalità di trattamento;
 il beneficio atteso.
Il calcolo della numerosità del campione è effettuato in base a questo primo obiettivo misurabile.
Gli eventuali altri quesiti da verificare andranno indicati come end point secondari.
E) Disegno dello studio
In questa parte del protocollo vanno specificati:
 la fase sperimentale (I, II, III, IV per le ricerche sperimentali o tipo di studio osservazionale:
caso controllo, coorte);
 l’organizzazione mono o pluricentrica della ricerca;
 la modalità di assegnazione del trattamento;
 l’eventuale uso di randomizzazione;
 il tipo di disegno statistico per l’allestimento dei gruppi a confronto;
 può essere utile includere anche un diagramma di flusso che evidenzi in forma grafica i nodi
decisionali essenziali dello studio.
F) Popolazione
Nel protocollo devono essere chiaramente esplicitati i criteri di inclusione ed esclusione dei
pazienti. Naturalmente più restrittivi sono i criteri di inclusione più saranno omogenei i gruppi di
pazienti a scapito della generalizzabilità dei risultati. I criteri devono basarsi su informazioni
Ogni anno l’Osservatorio Nazionale delle sperimentazioni cliniche attribuisce ad ogni nuovo studio un prorpio codice
identificativo.
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Indipendentemente dalla sua figura giuridica lo sponsor è soggetto alle norme giuridiche previste dalla normativa
vigente e alle Regole di Buona Pratica Clinica.
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disponibili al momento della randomizzazione e devono essere chiari e non ambigui. Se si
prevedono test biochimici o marcatori biologici occorre definire:
 le corrispondenti metodiche analitiche;
 le unità di misura;
 i valori soglia rispetto ai quali classificare i risultati dei test.
G) Trattamento, tossicità e dosi
Le modalità di trattamento da descrivere si differenziano in relazione all’oggetto di studio della
ricerca:
 per i trattamenti chirurgici occorre specificare la tecnica d’intervento;
 per le terapie radianti si devono descrivere il tipo di energie, la sorgente, i tempi di
somministrazione, il frazionamento e i campi da irradiare;
 nel caso di terapie mediche per ogni farmaco da somministrare si dovrà riportare la via di
somministrazione, il dosaggio pianificato, la periodicità e il numero di cicli da seguire.
Per quanto riguarda la tollerabilità nel protocollo andranno riportate:
 modalità e tempistica degli effetti collaterali;
 le scale da utilizzare per individuare l’intensità.
Nel caso di tossicità frequenti e gravi già note in partenza, per uniformare il comportamento dei
singoli ricercatori, è necessario prevedere i criteri di modifica delle dosi e dei tempi di
somministrazione in funzione della comparsa di effetti collaterali, indicando anche le condizioni
previste per la sospensione del trattamento.
H) Valutazione della risposta
Ad ogni obiettivo della ricerca deve corrispondere un indicatore ovvero uno o più parametri da
misurare secondo una tempistica ben definita. Per valutare l’attività di un trattamento devono essere
precisati:
 gli strumenti diagnostici utilizzati per identificare la malattia presente;
 i tempi di rivalutazione delle indagini strumentali;
 i criteri per stabilire se il paziente ha risposto o meno al trattamento;
 se si vuole valutare la mortalità occorre specificare quali siano le modalità attraverso cui
ottenere le informazioni sullo stato di vita del soggetto nel corso del tempo;
 se si utilizzano indicatori quali sopravvivenza libera da progressione o ripresa dalla malattia si
deve ricorrere ad una serie di esami strumentali di cui va indicato il tipo e al periodicità di
esecuzione (per studi di tipo comparativo è necessario che i bracci di trattamento siano
sottoposti agli stessi esami strumentali e con uguale periodicità).
 i criteri di valutazione della tossicità ed una specifica sezione riguardante gli eventi avversi
gravi in cui si deve specificare:
Raccolta e trasmissione degli eventi avversi gravi
Tutti gli eventi avversi gravi che si verifichino nel corso del trattamento e nei 30 giorni successivi
all’interruzione del trattamento dovranno essere raccolti e trasmessi utilizzando la Scheda di
segnalazione eventi avversi gravi (SEAG).
La SEAG dovrà essere inviata via fax alla segreteria dello studio entro il termine massimo di 2
giorni lavorativi dal momento in cui lo sperimentatore è venuto a conoscenza dell’evento.
Indipendentemente dalla eventuale segnalazione mediante SEAG, tutti gli eventi avversi considerati
correlati all’uso dei farmaci in studio e che configurino una forma di tossicità dovranno essere
riportati nelle schede di raccolta dei dati sulla tossicità dei trattamenti.
Codifica del nesso causale tra trattamento ed evento inesistente:
improbabile: l’evento avverso è dovuto ad una causa alternativa più probabile (i.e. farmaci o
malattie concomitanti), e/o la relazione temporale suggerisce come improbabile la relazione
causale.
possibile: l’evento avverso potrebbe dipendere dall’uso del farmaco, non essendoci evidenze
conclusive di cause alternative, ed essendo plausibile la relazione temporale, una relazione
causale non può essere esclusa.
probabile: l’evento avverso potrebbe dipendere dall’uso del farmaco, essendo supportato dalla
relazione temporale e non essendo verosimili altre cause.
certo: l’evento avverso è conosciuto come possibile reazione avversa del farmaco in studio e
non ci sono ragionevoli spiegazioni alternative.
I) Aspetti etici
Le procedure riportate nello studio riguardanti la conduzione, lo svolgimento e la documentazione
devono essere approntate per assicurare che si tenga fede ai principi etici riportati nella
Dichiarazione di Helsinki e sue revisioni. Lo studio verrà condotto tenendo conto dei requisiti
regolatori e degli adempimenti di legge. In particolare, il riferimento normativo è rappresentato dal
DL n.211, 24/06/2003 e DM 17/12/2004 sugli studi no profit. Inoltre:
- Prima della registrazione, tutti i pazienti potenzialmente eleggibili dovranno ricevere le
informazioni complete sullo studio.
- Per poter essere registrati sarà necessario che i pazienti diano il consenso al trattamento dei dati
personali in forma anonima ed aggregata, ai sensi della legge 675/1996 e della legge legge 196/03
sulla tutela delle persone e rispetto al trattamento dei dati personali.
- I moduli di informazione dei pazienti e di esplicitazione del consenso sono riportati in allegato e
una copia è allegata ad ogni scheda raccolta dati.
- Una lista di decodifica del codice paziente esisterà esclusivamente presso i singoli centri
partecipanti e presso la segreteria dello studio.
I riferimenti bibliografici o l’appendice devono contenere uno specifico richiamo alla normativa
vigente.
J) Considerazioni statistiche
In questa sezione si devono riportare:
 le informazioni sulle modalità di calcolo del campione;
 l’elenco delle variabili da analizzare;
 la definizione delle popolazioni di riferimento (ITT, per protocol, per treatment);
 i metodi statistici da utilizzare.
K) Responsabilità e politica di pubblicazione
Soprattutto nel caso di studi multicentrici è importante mettere in luce la struttura organizzativa
sottostante e il ruolo dei diversi organismi scientifici e amministrativi che vi partecipano. Devono
essere indicati inoltre anche:
 i diritti e responsabilità relativi alla “proprietà dei dati;
 le modalità con cui i risultati potranno essere presentati alla comunità scientifica.
L) Studi ancillari
Se previsti va predisposta una sezione specifica del protocollo dove si precisino le procedure da
adottare, soprattutto in relazione a:
 materiali biologici da esaminare (siero, plasma, tessuto tumorale);
 le modalità di conservazione degli stessi;
 le tecniche analitiche previste.
E’ necessario redigere un consenso informato a parte per gli studi ancillari.
M) Aspetti organizzativi
 Registrazione e randomizzazione
Se siamo di fronte ad uno studio randomizzato si devono riportare:
 tipo di randomizzazione;
 elenco degli eventuali fattori di stratificazione;
 rapporto di allocazione tra i trattamenti e la condotta da rispettare per inserire un nuovo
paziente nello studio.
(nel caso di sperimentazioni multicentriche la randomizzazione è di solito centralizzata presso
un centro coordinatore di cui va precisato: indirizzo, recapito telefonico ed orari di
funzionamento del servizio).
 Visite di monitoraggio con modalità e tempistica
 Gestione degli eventi avversi
 Schede raccolta dati e data base
N) Bibliografia
Devono essere riportati le voci bibliografiche complete di tutte le ricerche precedenti.
APPENDICE A “Lettera informativa per il paziente”
Titolo dello studio – Sigla dello studio - Versione
Gentile Signore/a,
come Lei sa, le è stato/a diagnosticato/a………………….. Il trattamento di questa malattia richiede
………………………………………………………………………………….
Il trattamento oggetto dello studio è …………………………….
La invitiamo quindi a partecipare ad uno studio clinico che ……………………………..
Prima di decidere liberamente se vuole partecipare o meno, legga attentamente questa scheda e ponga al
suo medico tutte le domande che riterrà opportuno fare al fine di essere pienamente informato/a degli scopi,
delle modalità di effettuazione e dei possibili inconvenienti connessi con lo studio.
L’obiettivo di questo studio è quello di ………………………………………………………..
E’ possibile che la terapia porti …………………….e riducendo il rischio eventuale di una ricaduta in futuro.
Tuttavia è anche possibile che il trattamento oggetto dello studio non determini per Lei nessun vantaggio
clinico. I risultati di questo studio aiuteranno comunque a definire il trattamento ottimale per altre persone
affette dalla sua stessa malattia.
Le eventuali terapie alternative al trattamento proposto sono………………………………
Se deciderà di partecipare allo studio riceverà, ……….. per la durata di circa …………..
Prima di iniziare il trattamento le verranno richiesti alcuni esami di laboratorio e strumentali. Questi esami
serviranno a caratterizzare meglio la sua malattia ed includeranno ………………………………… se non li
avesse già eseguiti durante ……………... Durante la terapia, eseguirà poi ………………………. per valutare
gli eventuali effetti collaterali di questo trattamento sul suo organismo.
Sarà inoltre sottoposto ai normali controlli comunemente previsti per la Sua malattia:

Esami del sangue ogni ………………………………….

Esami strumentali ogni

Ecc.
L'effetto tossico più frequente …………………………
Nel caso compaiano i suddetti sintomi, la invitiamo a contattare subito il suo medico di riferimento che ne
controllerà la gravità e la seguirà nella cura fino alla loro risoluzione. Qualora il trattamento dovesse
dimostrarsi per Lei troppo tossico, causandole cioè degli effetti collaterali importanti, tali da peggiorare la
Sua qualità di vita, verrà comunque sospeso.
Durante il trattamento, e per un periodo di almeno un anno dal termine, Lei dovrà usare adeguati metodi
contraccettivi.
Ogni cura è stata presa e continuerà ad essere presa per prevenire qualunque problema connesso alla Sua
partecipazione allo studio. Nel caso decidesse di partecipare, Lei sarà garantito da una copertura
assicurativa ………………………………………………………
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’ ………………………. e sarà condotto secondo i
principi definiti dalla Conferenza di Helsinki sui diritti del paziente.
La decisione di partecipare a questo studio deve essere presa liberamente e senza alcuna pressione, con
tutto il tempo necessario per decidere e/o consultarsi con i familiari e/o il medico curante. Lei potrà in
qualsiasi momento porre tutte le domande che desidera e può scegliere di non eseguire questo particolare
trattamento, o accettare ora e decidere in seguito di sospenderlo; non dovrà esserci in nessun caso alcuna
particolare giustificazione da parte Sua, e verrà comunque seguito/a con la massima attenzione e trattato
con la migliore terapia altrimenti disponibile.
I suoi dati clinici verranno trattati con riservatezza e utilizzati solo in relazione all'analisi statistica dello
studio.
Per qualsiasi problema o domanda concernente lo studio, i suoi diritti come partecipante o i possibili effetti
collaterali potrà contattare il:
Dr. …………………………………..al seguente n. telefonico…………………………………
APPENDICE B “Consenso informato del paziente”
Il mio nome e cognome da me personalmente scritti e la mia firma qui sotto indicano che ho letto o mi hanno
letto tutte le informazioni sopra riportate circa questa ricerca clinica, comprese quelle relative al trattamento,
alle procedure ed alla durata dello studio, ai rischi possibili, agli effetti collaterali ed ai possibili benefici. Il
contenuto e il significato di queste informazioni mi sono stati spiegati in modo esauriente e con un tempo
adeguato e li ho compresi.
Acconsento volontariamente a partecipare alla ricerca sopra descritta. Autorizzo inoltre, ai sensi e per gli
effetti del d. lgs 196/2003, il medico sperimentatore, gli incaricati del monitoraggio e dell’analisi statistica ed i
funzionari delle Autorità Sanitarie eventualmente interessati allo studio ad esaminare i miei dati personali,
inclusi quelli relativi al mio stato di salute (dati sensibili).
Riceverò una copia firmata di questo Consenso Informato.
NOME E COGNOME DEL PAZIENTE…………………………………………..
FIRMA DEL PAZIENTE…………………………………………DATA…………
NOME E COGNOME DEL MEDICO SPERIMENTATORE………………………………..
Confermo di aver spiegato quanto sopra al paziente alla data dichiarata su questo Consenso informato.
FIRMA DELLO SPERIMENTATORE………………………….DATA………….
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