Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
Appendice 7: Struttura di un protocollo.
Il protocollo va strutturato in capitoli; i principali sono qui di seguito elencati, ma è possibile
aggiungerne altri:
A) titolo della ricerca, codice identificativo, data, sperimentatore principale, cosperimentatori, responsabile statistico e responsabile del monitoraggio dei dati;
B) riassunto dello studio;
C) introduzione e razionale;
D) obiettivi;
E) disegno dello studio;
F) popolazione: criteri di selezione e di esclusione dei pazienti;
G) trattamento, tossicità e dosi (modalità, criteri e tempi di somministrazione dell’intervento
terapeutico e non); se il trattamento prevede l’utilizzo di farmaci: criteri per la definizione della
tossicità dei trattamenti; modifiche delle dosi e dei tempi di somministrazione;
H) valutazione della risposta: monitoraggio dei pazienti, criteri di valutazione della risposta e
gestione degli eventi avversi;
I) aspetti etici e raccolta consenso informato;
J) analisi statistica;
K) responsabilità e politica di pubblicazione;
L) studi ancillari;
M) aspetti organizzativi;
N) bibliografia.
A)
1.
2.
3.
4.
Nella prima pagina del protocollo:
titolo della ricerca e fase di sperimentazione;
codice protocollo;
promotore;
sperimentatore principale, co-sperimentatori, responsabile statistico
monitoraggio;
5. piè di pagina: numero progressivo e data versione del documento.
e
responsabile
B) Riassunto dello studio:
Sinossi che riassuma le principali caratteristiche dello studio.
C) Introduzione e razionale:
Lo stato dell’arte e le ragioni che hanno portato a voler verificare sperimentalmente l’ipotesi
formulata descrivendo:
la patologia oggetto di indagine;
le modalità di trattamento disponibili evidenziando i pro ed i contro delle diverse terapie
standard disponibili;
nel caso di trattamenti sperimentali occorre riassumere l’insieme dei dati forniti dagli studi
delle fasi precedenti o della ricerca pre-clinica nel caso si tratti di studi di fase 1.
D) Obiettivi:
esplicitare l’obiettivo primario (end-point primario misurabile) della sperimentazione, in base al
quale è effettuato il calcolo della numerosità del campione, indicando:
le caratteristiche specifiche della malattia;
le modalità di trattamento;
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il beneficio atteso.
Gli eventuali altri quesiti da verificare andranno indicati come end point secondari.
E) Disegno dello studio:
vanno specificati:
la fase sperimentale (I, II, III, IV, caso controllo, coorte, etc.);
l’organizzazione mono o pluricentrica della ricerca;
la modalità di assegnazione del trattamento;
l’eventuale uso di randomizzazione;
il tipo di disegno statistico per l’allestimento di gruppi a confronto;
diagramma di flusso che evidenzi i nodi decisionali essenziali dello studio (flow chart).
F) Popolazione:
chiari criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti. Se si prevedono test biochimici o marcatori
biologici occorre definire:
le corrispondenti metodiche analitiche;
le unità di misura;
i valori soglia rispetto ai quali classificare i risultati dei test.
G) Trattamento, tossicità e dosi:
Le modalità di trattamento da descrivere si differenziano in relazione all’oggetto di studio della
ricerca:
per i trattamenti chirurgici occorre specificare la tecnica d’intervento;
per le terapie radianti si devono descrivere il tipo di energie, la sorgente, i tempi di
somministrazione, il frazionamento e i campi da irradiare;
per ogni farmaco da somministrare si dovrà riportare la via di somministrazione, il dosaggio
pianificato, la periodicità e il numero di cicli da seguire.
Per quanto riguarda la tollerabilità nel protocollo andranno riportate:
modalità e tempistica degli effetti collaterali;
le scale da utilizzare per individuare l’intensità.
Nel caso di tossicità frequenti e gravi già note in partenza, per uniformare il comportamento dei
singoli ricercatori, è necessario prevedere i criteri di modifica delle dosi e dei tempi di
somministrazione in funzione della comparsa di effetti collaterali, indicando anche le condizioni
previste per la sospensione del trattamento.
H) Valutazione della risposta:
Ad ogni obiettivo della ricerca deve corrispondere un indicatore ovvero uno o più parametri da
misurare secondo una tempistica ben definita. Per valutare l’attività di un trattamento devono
essere precisati:
gli strumenti diagnostici utilizzati per identificare la malattia presente;
i tempi di rivalutazione delle indagini strumentali;
i criteri per stabilire se il paziente ha risposto o meno al trattamento;
se si vuole valutare la mortalità occorre specificare quali siano le modalità attraverso cui
ottenere le informazioni sullo stato di vita del soggetto nel corso del tempo;
se si utilizzano indicatori quali sopravvivenza libera da progressione o ripresa dalla malattia si
deve ricorrere ad una serie di esami strumentali di cui va indicato il tipo e al periodicità di
esecuzione (per studi di tipo comparativo è necessario che i bracci di trattamento siano
sottoposti agli stessi esami strumentali e con uguale periodicità).
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i criteri di valutazione della tossicità ed una specifica sezione riguardante gli eventi avversi gravi
in cui si deve specificare:
Raccolta e trasmissione degli eventi avversi gravi
Tutti gli eventi avversi gravi che si verifichino nel corso del trattamento e nei 30 giorni successivi
all’interruzione del trattamento dovranno essere raccolti e trasmessi entro 24 ore dal momento in
cui lo sperimentatore è venuto a conoscenza dell’evento utilizzando la Scheda di segnalazione
eventi avversi gravi.
Tutti gli eventi avversi considerati correlati all’uso dei farmaci in studio e che configurino una
forma di tossicità dovranno essere riportati nelle schede di raccolta dei dati sulla tossicità dei
trattamenti.
Codifica del nesso causale tra trattamento ed evento inesistente:
improbabile: l’evento avverso è dovuto ad una causa alternativa più probabile (i.e. farmaci o
malattie concomitanti), e/o la relazione temporale suggerisce come improbabile la relazione
causale.
possibile: l’evento avverso potrebbe dipendere dall’uso del farmaco, non essendoci evidenze
conclusive di cause alternative, ed essendo plausibile la relazione temporale, una relazione causale
non può essere esclusa.
probabile: l’evento avverso potrebbe dipendere dall’uso del farmaco, essendo supportato dalla
relazione temporale e non essendo verosimili altre cause.
certo: l’evento avverso è conosciuto come possibile reazione avversa del farmaco in studio e non
ci sono ragionevoli spiegazioni alternative.
I) Aspetti etici:
Le procedure riportate nello studio riguardanti la conduzione, lo svolgimento e la documentazione
devono essere approntate per assicurare che si tenga fede ai principi etici riportati nella
Dichiarazione di Helsinki e sue revisioni.
- Prima della registrazione, tutti i pazienti potenzialmente eleggibili dovranno ricevere le
informazioni complete sullo studio.
- Per poter essere registrati sarà necessario che i pazienti diano il consenso al trattamento dei dati
personali in forma anonima ed aggregata, ai sensi della legge 196/03.
- Ove applicabile, una lista di decodifica del codice paziente esisterà esclusivamente presso i singoli
centri partecipanti e/o presso il centro di coordinamento dello studio.
J) Considerazioni statistiche:
In questa sezione si devono riportare:
le informazioni sulle modalità di calcolo del campione;
l’elenco delle variabili da analizzare;
la definizione delle popolazioni di riferimento (ITT, per protocol, per treatment);
i metodi statistici da utilizzare.
K) Responsabilità e politica di pubblicazione:
Nel caso di studi multicentrici è importante evidenziare la struttura organizzativa sottostante e il
ruolo dei diversi organismi scientifici e amministrativi che vi partecipano, oltre a:
i diritti e responsabilità relativi alla “proprietà dei dati;
le modalità con cui i risultati saranno presentati alla comunità scientifica.
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L) Studi ancillari:
Se previsti va predisposta una sezione specifica del protocollo dove si precisino:
materiali biologici da esaminare (siero, plasma, tessuto tumorale);
le modalità di conservazione degli stessi;
le tecniche analitiche previste.
E’ necessario redigere un consenso informato a parte per gli studi ancillari.
M) Aspetti organizzativi:
− Registrazione e randomizzazione
Se siamo di fronte ad uno studio randomizzato si devono riportare:
tipo di randomizzazione;
elenco degli eventuali fattori di stratificazione;
rapporto di allocazione tra i trattamenti e la condotta da rispettare per inserire un nuovo
paziente nello studio. (nel caso di sperimentazioni multicentriche la randomizzazione è di
solito centralizzata presso un centro coordinatore di cui va precisato: indirizzo, recapito
telefonico ed orari di funzionamento del servizio).
− Visite di monitoraggio con modalità e tempistica
− Gestione degli eventi avversi
N) Bibliografia
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