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FARMACOLOGIA 1. FARMACOLOGIA GENERALE pag.4 2. FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE pag.27 2.1 RECETTORI pag.27 RECETTORI CANALE pag.28 MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI pag.29 TRASPORTO IONICO pag.31 2.2 SISTEMA CATECOLAMINERGICO pag.33 SIMPATICOMIMETICI pag.34 SISTEMA COLINERGICO pag.36 INIBITORI DELLE COLINESTERASI pag.37 SEROTONINA pag.42 GABA pag.44 GLUTAMMATO pag.46 SISTEMA OPPIOIDE pag.49 TRASMISSIONE PURINERGICA pag.55 SISTEMA ISTAMINERGICO pag58 FUNZIONI DELL'NO pag60 3. SISTEMA NERVOSO pag63 3.1 ANTIPSICOTICI pag.63 3.2 ANSIA pag.67 3.3 DEPRESSIONE MAGGIORE pag.72 DISTURBO BIPOLARE pag.76 3.4 EPILESSIE pag.77 3.5 PARKINSON pag.87 3.6 ALZHEIMER pag.90 3.7 ANTIDOLORIFICI pag.91 3.8 ANESTETICI pag.97 3.9 EMICRANIA pag.109 ANTIEMETICI pag.112 4. FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE pag.115 4.1 IPERTENSIONE pag.118 4.2 CARDIOPATIA ISCHEMICA pag.139 4.3 SCOMPENSO CARDIACO pag.146 4.4 ARITMIE pag.150 4.5 VASCULOPATIE pag.157 Scaricato da sunhope.it
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4.6 SHOCK 4.7 DISFUNZIONE ERETTILE 4.8 SANGUE, COMPONENTI E SOSTITUTI ARTIFICIALI 4.9 FARMACI DELL'EMOSTASI 5. FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO 5.1 APPARATO RESPIRATORIO 5.2 ASMA BRONCHIALE 5.3 TOSSE 6. FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE 6.1 FARMACI INIBITORI DELLA SECREZIONE ACIDA E ANTI‐ULCERA 6.2 FARMACI EMETICI E ANTIEMETICI 6.3 PROCINETICI 6.4 LASSATIVI E PURGANTI 6.5 ANTIDIARROICI E ANTISPASTICI 7. ANTIINFIAMMATORI 8. ANTIBIOTICI 8.1 INTRODUZIONE E PENICILLINE 8.2 MACROLIDI 8.3 AMINOGLUCOSIDI 8.4 FLUOROCHINOLONI FLUOROCHINOLONI NUOVA CLASSIFICAZIONE 8.5 GLICOPEPTIDI 8.6 AMFENICOLI 8.7 TETRACICLINE 8.8 RIFAMICINE 8.9 SULFAMIDICI 8.10 ANTITUBERCOLARI 8.11 TERAPIA PSEUDOMONAS 8.12 ANTIFUNGINI 8.13 ANTIPROTOZOARI 8.14 ANTIVIRALI 8.15 NUOVI ANTIBATTERICI 9. ANTINEOPLASTICI 10. METABOLISMO 10.1 TERAPIA DELL'OBESITà 10.2 ANTIDIABETICI Scaricato da sunhope.it
pag.159 pag.162 pag.163 pag.168 pag.180 pag.180 pag.186 pag.198 pag.204 pag.204 pag.214 pag.219 pag.225 pag.232 pag.240 pag.265 pag.265 pag.272 pag.279 pag.283 pag.286 pag.287 pag.290 pag.293 pag.295 pag.301 pag.307 pag.321 pag.321 pag.328 pag.334 pag.345 pag.347 pag.378 pag.378 pag.380 2
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10.3 FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO 10.4 ANTIIPERURICEMICI 11. CONTRACCEZIONE ORMONALE NELLA DONNA 12. FARMACI ANTIGLAUCOMA 13. ANTIDOTISMO E TERAPIA FARMACOLOGICA 14. TOSSICODIPENDENZE E SOSTANZE D'ABUSO 15. DOPING 16. SVILUPPO E USO DEI FARMACI 16.1 CLASSIFICAZIONE ATC E FAMACI INNOVATIVI, ME TOO E ORFANI 16.2 LA RICETTA MEDICA pag.388 pag.393 pag.397 pag.399 pag.405 pag.408 pag.429 pag.439 pag.439 pag.441 Scaricato da sunhope.it
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1. FARMACOLOGIA GENERALE Farmaco: qualsiasi sostanza o prodotto usato o che si intenda usare per modificare o esplorare sistemi fisiologici o patologici RAPPORTI TRA DOSE E AZIONE FARMACOLOGICA Andamento a S italica Andamento parabolico Andamento rettilineo Zona maneggevole: serie di dosi che si estende dalla dose minima a quella massima,che può essere impiegata a scopo utile medicamentoso o di altra natura (diagnostico o terapeutico) senza arrecare alcun danno all’organismo vivente. INDICE TERAPEUTICO (IT): rapporto fra dose media letale (DL 50) e dose media efficace (DE50) oppure tra dose minima tossica e dose massima medicamentosa. DE50: dose in grado di far apparire l’effetto nel 50% dei trattati in una popolazione omogenea più meno vasta oppure quella che è capace di far variare del 50% l’attività funzionale in esame. DL50: dose capace di uccidere il 50% degli animali trattati L’IT sarà tanto più basso e quindi il farmaco potenzialmente più tossico quanto più la DL50 sarà simile alla DE50. FARMACOCINETICA Scienza che studia il movimento di un farmaco all’interno di un organismo vivente. Assorbimento,distribuzione,metabolismo ed escrezione. Fornisce le basi per stabilire quali possano essere le modalità di somministrazione e la posologia. MECCANISMI DI ATTRAVERSAMENTO DELLE MEMBRANE BIOLOGICHE Diffusione passiva (solo farmaci liposolubili) Grado di lipo/idrosolubilità (coefficiente di ripartizione lipidi/acqua) Gradiente di concentrazione Trasporto facilitato: Mediato da carrier Secondo gradiente di concentrazione Non richiede consumo energetico Trasporto attivo:
Mediato da carrier Contro gradiente di concentrazione Scaricato da sunhope.it
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Richiede consumo energetico Filtrazione: Attraverso pori o giunzioni intercellulari (molecola piccola < 4A) Pinocitosi‐Fagocitosi: Inglobamento con movimenti ameboiformi Farmaci liposolubili sono in grado di attraversare il doppio strato fosfolipidico della membrana. Presentano un elevato coefficiente di ripartizione lipidi/acqua La maggior parte dei farmaci liposolubili sono elettroliti deboli che si trovano in equilibrio tra una forma dissociata (ionizzata) e una forma indissociata (non ionizzata) in proporzioni diverse a seconda della costante di dissociazione in acqua del farmaco (pKa) e del valore di pH dell’ambiente Solo la quota indissociata(non ionizzata) di farmaco è sufficientemente liposolubile da poter attraversare le membrane biologiche per diffusione passiva. pKa: corrisponde al valore di pH in corrispondenza del quale il farmaco di trova ad essere per il 50% in forma dissociata e per l’altro 50% in forma indissociata. Acido debole (es.ac.acetilsalicilico): passaggio attraverso le membrane facilitato in ambiente a pH acido (minore dissociazione) Base debole (es.fluorochinolone): passaggio attraverso le membrane facilitato in ambiente a pH basico (minore dissociazione) ASSORBIMENTO Fase che caratterizza il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio sistemico. VIE DI SOMMINISTRAZIONE Naturali: Orale Sublinguale Rettale Cutanea Inalatoria Artificiali
Endovenosa Intramuscolare Sottocutanea Intradermica Arteriosa Endorachidea Scaricato da sunhope.it
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VIE NATURALI Orale:
Acidi debole assorbiti nello stomaco Basi deboli assorbiti nell’intestino tenue Sicura,semplice ed economica Buona compliance Non possono essere somministrati farmaci di natura proteica o mucopolisaccaridica (vengono degradati prima di essere assorbiti,ex.alcuni ormoni) e farmaci idrofili (non assorbibili,ex aminoglicosidi) Presenta effetto di primo passaggio epatico e anche intestinale Interazione con alimenti Sublinguale: Usata in emergenze per la rapidità di insorgenza dell’effetto (ex. Antianginosi) Evita il primo passaggio epatico (vena cava superiore) Rettale:
Utilizzata per farmaci sintomatici (ex.FANS),specie in ambito pediatrico o in pz con alterazione delle funzioni GI Mucosa assorbente non ottimale e rischio irritazioni Le vene emorroidiarie media e inferiore sono tributarie della cava inferiore,mentre la vena emorroidiaria superiore è tributaria del circolo portale solo una quota del farmaco subisce primo passaggio epatico la biodisponibilità per questa via è molto variabile. Polmonare:
Assorbimento molto rapido (data la superficie assorbente ampia e la ricca vascolarizzazione del sottile epitelio alveolare) Utile in anestesia generale ed emergenze (beta2 agonisti per crisi asmatiche) Richiede l’applicazione di un erogatore irritante VIE ARTIFICIALI(utilizzate per farmaci idrosolubili o inattivati da processi digestivi) Endovena:
Effetto immediato nelle terapie d’urgenza (soprattutto se somministrazione rapida in bolo) Entità dell’effetto continuamente modulabile(se infusione)in rapporto alla velocità del flusso Possibilità di somministrare grandi volumi per lunghi periodi Dosaggio accurato Possibilità di somministrazione di soluzioni irritanti diluite Pericolosità per rapida insorgenza dell’effetto farmacologico Maggiore gravità reazioni allergiche Flebiti in caso di terapie protratte o irritanti Non è possibile somministrare soluzioni oleose,colloidali o sospensioni in acqua o solventi di polveri o lipidirischio embolia Intramuscolare:
Rapidità di assorbimento maggiore rispetto a via orale e sottocutanea Somministrazione di farmaci idrofili Scaricato da sunhope.it
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somministrazione di preparati a rilascio controllato Volumi piccoli Sottocutanea: rapidità di assorbimento maggiore rispetto a via orale somministrazione di preparati a rilascio controllato (es.insulina) volumi molto piccoli Transdermica utile per farmaci liposolubili assorbimento ritardato sensibilizzazione cutanea Endorachidea
Somministrazione topica di farmaci idrosolubili ad alto peso molecolare che non sono in grado di attraversare la barriera emato liquorale e la BEE (es.glicopeptidi,farmaci antineoplastici) Maggiore neurotossicità DISTRIBUZIONE Fase caratterizzata dal passaggio del farmaco dal torrente circolatorio ai diversi organi e tessuti. Farmaci idrosolubili (es. molti antibiotici): passano attraverso i capillari fenestrati e diffondono solo negli spazi interstiziali dei tessuti senza penetrare all’interno delle cellule. Farmaci liposolubili: diffondono passivamente sia negli spazi interstiziali che all’interno delle cellule (VdD più ampio) Legame farmacoproteico La velocità distributiva di un farmaco sarà tanto più rapida quanto minori sono il suo peso molecolare e l’entità di legame alle proteine plasmatiche (solo la quota libera è biologicamente attiva)
Elevato legame FP (>90%): digossina,teicoplanina,FANS,anticoagulanti dicumarolici Medio‐alto legame FP(50‐89%): fenobarbital,ceftriaxone Basso legame FP (< 50%):cefotaxime,ceftazidime,aminoglucosidi,vancomicina,ampicillina METABOLISMO Processi di biotrasformazione in cui obiettivo principale è di trasformare farmaci liposolubili in metaboliti più idrosolubili che possono quindi essere escreti per via renale. I farmaci idrosolubili non necessitano metabolismo e vengono escreti immodificati per via renale. REAZIONI DI FASE I (o non sintetiche) Ossidazioni Riduzioni Idrolisi Deaminazione ossidativa Implicato il sistema microsomiale CYP450 (12 famiglie di isoenzimi) Scaricato da sunhope.it
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CYP3A4 principale isoforma nell’uomo (espressa anche in parte intestinale) Metabolizzatori lenti(fenotipo PM,poor metabolizer) scarso corredo dei citocromi (la cui espressione è sotto controllo genico) Metabolizzatori rapidi(fenotipo EM,estensive metabolizer) consistente corredo di citocromi (individui normali) Induttori enzimatici: sostanze che agiscono aumentando la capacità metabolica dei citocromi (ex. rifampicina) è necessario aumentare la dose del farmaco cosomministrata Inibitori enzimatici: sostanze che si legano in modo irreversibile ai citocromi impedendone l’attività (ex. Alcuni macrolidi e fluorochinoloni) rischio di accumulo di farmaco cosomministrataridurre le dosi Succo di pompelmo : marcata attività inibitoria su CYP3A4 aumenta concentrazioni di immunosoppressori,ca antagonisti,antiaritmici ecc. REAZIONI DI FASE II (o di sintesi) Coniugazione con: Ac.glicuronico ac.acetico Aminoacidi Glutatione Zolfo Il farmaco coniugato con ac glicuronico quando escreto per via biliare nell’intestino può essere riattivato dall’enzima intestinale beta‐glucuronidasi che scinde il legame e rende il farmaco libero e disponibile ad essere riassorbito nel circolo enteroepatico prolungata emivita Scaricato da sunhope.it
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ELIMINAZIONE Via renale Filtrazione glomerulare: solo quota libera di farmaco viene filtrata Riassorbimento tubulare: riassorbe per diffusione passiva farmaci liposolubili verrà riassorbito finchè non verrà metabolizzato dal fegato a farmaco più idrosolubile. pH urinario fisiologico (leggeremente acido 5,5‐6,0) favorita l’eliminazione di farmaci debolmente basici che si troveranno in uno stato di maggiore dissociazione (meno liposolubili e quindi riassorbibili) Acidificazione delle urine (somministrazione di NH4CL)favorisce eliminazione sostanze basiche (amfetamine) Alcalinizzazione delle urine(somministrazione di NaHCO3) favorisce l’eliminazione di sostanze acide (ac acetilsalicilico,fenobarbital) Secrezione tubulare attiva: avviene contro gradiente di concentrazione e richiede la presenza di un trasportatore con consumo di energia. Due sistemi di trasporto: uno per farmaci acidi e l’altro per basici. Possibilità di instaurarsi di processi di competizione tra farmaci veicolati dallo stesso trasportatore (ex. Penicillina con probenecid) Via biliare Eliminazione di:
farmaci liposolubili per diffusione passiva farmaci idrosolubili in presenza di trasportatore Via polmonare Eliminazione di farmaci allo stato gassoso Diffusione passiva dal plasma all’aria alveolare attraverso l’epitelio alveolare in base al gradiente di concentrazione. I farmaci liposolubili possono diffondere passivamente nel latte. PARAMETRI FARMACOCINETICI Processi di primo ordine (dose‐indipendenti) : i parametri farmacocinetici che li caratterizzano sono delle costanti caratteristiche del farmaco che non variano al variare della dose (ex. Assorbimento intestinale per diffusione passiva di farmaci liposolubili e escrezione renale per filtrazione glomerulare) la velocità con cui decorre il processo è direttamente proporzionale alla concentrazione.(Vab = k x C ) Scaricato da sunhope.it
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Processi di ordine zero (dose‐dipendenti): i parametri farmacocinetici variano al variare della dose. (ex.processi che vanno incontro a saturazione come il trasporto mediato da carriers o metabolismo enzimatico) la velocità con cui decorre il processo è costante e indipendente dalla concentrazione. (Vab = k ) Processi di ordine misto: ex. quando in fase iniziale la cinetica è di fase 0 saturativa,poiché il substrato si trova in eccesso rispetto alla capacità di trasporto o di metabolismo,e successivamente riducendosi le concentrazioni il processo può diventare di prim’ordine. VOLUME DI DISTRIBUZIONE (Vd) Unità di misura in litri Informa sulla capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti. 3 comporatimenti reali di fluidi nell’organismo (valori per soggetto di 70 kg) : 1. plasma (3 litri) 2. fluidi extracellulari (o interstiziali) (10‐13 litri) 3. fluidi intracellulare (25‐28 litri) totale 38‐44 litri farmaci che si accumulano all’interno delle cellule avranno Vd tanto più elevato quanto maggiore sarà la loro tendenza a legarsi a componenti intracellulari (ex. digossina Vd: 400 l) ex. succedanei del plasma : Vd < 3 l aminoglucosidi (idrosolubili,non penetrano nelle cellule): Vd 10‐13 + 3 l = 13‐16 litri digossina (diffonde in cellule e vi si accumula,specie a livello muscolare): Vd 400 l Vd = dose/Cpo Volume di distribuzione = dose / concentrazione plasmatica al tempo 0(dopo somministrazione ev in bolo del farmaco) A parità di dose somministrata il Vd di un farmaco sarà tanto più elevato quanto minore è la sua concentrazione plasmatica al tempo 0 come conseguenza di una maggiore distribuzione extravascolare del farmaco nei tessuti. CLEARENCE PLASMATICA (Cl) Corrisponde al volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo Unita di misura (ml/min o l/h) CLt = CLr + CLnr Clearence totale = a clearence renale + clearence non renale (epatica) Scaricato da sunhope.it
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Clearence renale : massimo 650 ml/min pari al flusso plasmatico renale,quando il farmaco sia eliminato sia per filtrazione (130 ml/min) che per secrezione tubulare attiva (520 ml/min). Se il farmaco ha clearence pari a 0 ml/min significa che è liposolubile e completamente riassorbito. Clearence epatica : massimo 1500 ml/min pari al flusso plasmatico epatico se la clearence totale di un farmaco è >650 ml/min significa che il fegato ha contribuito all’eliminazione EMIVITA PLASMATICA DI ELIMINAZIONE (t ½) Indica il tempo necessario finchè la concentrazione plasmatica di un farmaco si dimezzi. Si considera che dopo singola somministrazione di un farmaco il tempo necessario alla sua completa eliminazione dall’organismo sia pari a circa 4/5 volte il suo t1/2. t1/2 = 0,693 x Vd /CL per un farmaco idrosolubile il t1/2 potrà aumentare in seguito ad un versamento pleurico (>Vd) o un’insufficienza renale (< Clr) Per un farmaco liposolubile il t1/2 potrà aumentare a causa di obesità (> Vd) o insufficienza epatica (<Clnr) STATO STAZIONARIO STEADY STATE (Css) E’ raggiunto quando la quantità di farmaco eliminata nel tempo che intercorre tra una somministrazione e l’altra, è uguale alla dose somministrata. Nel corso di terapia di mantenimento con dosi ripetute le concentrazioni plasmatiche raggiungeranno una condizione di steady state dopo circe 4‐5 volte il t1/2 del farmaco stesso. Il raggiungimento dello SS dipende dal t1/2 e non dalla dose. Si cerca di raggiungere lo SS per stabilire concentrazioni plasmatiche che nonostante le oscillazioni tra una somministrazione e la seguente ,si mantengano comunque entro il range terapeutico. Dose di carico (DC): dose iniziale più consistente di farmaco con lo scopo di raggiungere più rapidamente concentrazioni terapeutiche simili a quelle ottenibili allo stato stazionario. Utilizzata per i farmaci a lungo t1/2 (>24 ore) ha lo scopo di saturare i siti di legame (in cinetiche di tipo 0 ?) e quindi aumentare rapidamente la Cmax AREA SOTTO LA CURVA CONCENTRAZIONE PLASMATICA TEMPO (AUC) Informa circa l’entità dell’esposizione sistemica nel tempo dopo somministrazione di un farmaco. L’esposizione sistemica al farmaco ,a parità di dose,sarà tanto maggiore quanto minore è la capacità di clearence totale (Cl t) e viceversa. Dopo dose singola: AUC 0‐infinito = dose/Cl t AUC relativa ad una dose somministrata Scaricato da sunhope.it
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Allo stato stazionario: AUC0‐t = dose t /Cl t AUC relativa ad una dose somministrata nell’intervallo di dosaggio t (poiché si somministrano più dosi nel tempo) BIODISPONIBILITA’ (F) Informa sull’entità dell’esposizione sistemica ottenuta dopo somministrazione per qualsiasi via di somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa di una stessa dose di farmaco. Se Fos sarà 100% la dose da somministrare per via orale per ottenere la stessa esposizione sistemica (AUC) rispetto alla via ev sarà della stessa entità. Minore sarà la Fos di un farmaco maggiore dovrà essere la dose da somministrare per os al fine di garantire equivalenza terapeutica rispetto alla via ev. BIODISPONIBILITA’ RELATIVA: la biodisponibiltà di una formulazione farmaceutica rispetto a quella di una formulazione di riferimento somministrata alla stessa dose e per la stessa via (ex. compresse e sciroppo per os) BIOEQUIVALENZA: sono bioequivalenti quelle formulazioni farmaceutiche che somministrate alla stessa dose,non differiscono in modo significativo per quanto riguarda l’entità e la velocità di assorbimento. Non devono differire significativamente per i valori di: AUC (area sotto la curva: entità di esposizione sistemica) C max (picco di concentrazione plasmatica) Tmax (tempo di raggiungimento del picco) Possono essere interscambiabili. MONITORAGGIO TERAPEUTICO DEI FARMACI (TDM) E’ indicato per farmaci con indice terapeutico basso (DL50/DE50 dove la DL50 sia simile alla DE50) Utilizzato per ragioni tossicologiche e per evitare rischio di sottoesposizione. Antibiotici (mg/l): amikacina gentamicina,netilmicina,tobramicina teicoplanina vancomicina Antiepilettici (mg/l): Scaricato da sunhope.it
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ac valproico carbamazepina etosuccimide fenitoina fenobarbital Immunosoppressori (microg/l): ciclosporina tacrolimus Altri farmaci: digossina (microg/l) metotrexato (microM/l) litio (mEq/l) teofillina (mg/l) FATTORI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ FARMACOCINETICA età stati fisiopatologici polimorfismo genico interazioni farmacocinetiche influenzano clearence,Vd e Cmax e min PREPARAZIONI FARMACEUTICHE Forme farmaceutiche: preparazioni contenenti il farmaco come tale o in aggiunta ad altre sostanze (eccipienti) Eccipiente: classe di sostanze utilizzate per facilitare la stabilità, la conservazione, la somministrazione e l'assorbimento delle preparazioni farmaceutiche. Sostanza inerte,priva di qualsiasi attività nei confronti dei principi attivi, dei materiali di confezionamento e dell'organismo. Poiché la quantità di eccipienti presenti in una forma farmaceutica è notevolmente superiore alla quantità di principio attivo, non può essere tollerato alcun effetto tossico o indesiderato dovuto all'eccipiente. Preparazioni:
Officinali : quelle che il farmacista tiene pronte in farmacia (composizione costante).Rispettano le indicazioni ,i metodi e le quantità riportate della farmacopea ufficiale. Magistrali: non disponibili in farmacia. Preparate dal farmacista su richiesta del medico tramite ricetta. Galeniche: forme farmaceutiche non brevettate secondo la formula riportata nella farmacopea ufficiale. Preparate liberamente dal farmacista. Specialità medicinale: formula farmaceutica coperta da brevetto che può essere prodotta solo ed esclusivamente dalla ditta farmaceutica proprietaria del brevetto. FATTORI DI VARIABILITA’ INERENTI ALLA FORMULAZIONE FARMACEUTICA Vie enterali (orale,rettale) Le somministrazioni liquide sono assorbite più rapidamente di quelle solide (non necessitano delle fasi iniziali di disintegrazione e dissoluzione con liberazione del principio attivo) Scaricato da sunhope.it
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Soluzioni: farmaci solubili in acqua.Assorbiti nell’intestino tenue. Assorbimento influenzato dal tempo di svuotamento gastrico. Sospensioni: farmaci insolubili in acqua somministrati in sospensioni acquose. Assorbimento influenzato dalla velocità di dissoluzione. Capsule: cheratinizzate e cellulosizzate insolubili nel succo gastrico,a si sciolgono al pH intestinale più elevato. Compresse: assorbimento influenzato da grado di compressione,dimensione delle particelle,velocità di disintegrazione,tipo di rivestimento. Vie parenterali iniettive (endovena,mintramuscolo,sottocute) Velocità di assorbimento influenzato da: volume,osmolarità,pH e viscosità della soluzione iniettata. Via inalatoria Assorbimento influenzato da:
volume inspiratorio dimensioni delle particelle (> 20 micron si depositano in vie aeree superiori; tra 10 e 1 micron si depositano a livello bronchiale e alveolare; <1 micron vengono rimosse con l’espirazione) Via cutanea Applicate localmente sotto forma di olii,creme,unguenti,paste,polveri dispersorie e lozioni Veicoli lipofili mantengono un alto grado di idratazione dello strato corneo e facilitano il contatto del farmaco con la cute e l’assorbimento. SCHEMA TERAPEUTICO Stabilisce: via di somministrazione dose intervallo di assunzione durata del trattamento TOLLERANZA Stato di desensibilizzazione farmacologia caratterizzata da perdita progressiva dell’effetto di un farmaco dopo somministrazioni ripetute di una stessa dose. Si stabilisce in proporzione alla dose somministrata,al numero di somministrazioni e alla brevità di intervallo intercorso tra queste. Non si stabilisce verso il farmaco in se. Occorre usare dosi maggiori di farmaco con progressivo spostamento della curva dose‐effetto verso destra. Tale fenomeno può portare a riduzione dell’indice terapeutico o in alcuni casi a tolleranza alle reazioni avverse e quindi aumento dell’indice terapeutico (ex tolleranza agli effetti sedativi del fenobarbital) Scaricato da sunhope.it
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E’ sempre un fenomeno reversibile. L’interruzione del farmaco per il quale si è sviluppata abitudine può dare:
Farmacoabitudine semplice:la sospensione del farmaco non provoca nessun disturbo,ne stimola il craving Farmacoabitudine voluttuaria: la sospensione stimola desiderio più o meno intenso (caffè,fumo di sigaretta) compaiono irritabilità,cattivo umore ecc. che possono essere controllate in parte da un atto di volontà. Farmacoabitudine tossicomanigena: la sospensione porta a crisi astinenziale,con disturbi psichici e fisici e spesso craving per la sostanza.(varie sostanze d’abuso) Tachifilassi : tolleranza acuta si manifesta dopo poche dosi o nel corso stesso della somministrazione (ex tiramina, efenedrina,cocaina,nitriti e nitrati) Bradifilassi: tolleranza subacuta o cronica si stabilisce in modo progressivo dopo la ripetizione ravvicinata e prolungata ad una serie di dosi efficaci (ex ipnotici,lassativi ecc.) Abitudine crociata: quando è relativa non solo al farmaco che la determina,ma anche ad un altro o altri farmaci con il quali l’organismo non è mai venuto a contatto in precedenza. TOLLERANZA CONGENITA Ridotta sensibilità ad un farmaco determinata geneticamente sin dalla prima volta che il farmaco viene assunto. E’ data da: polimorfismi dei geni codificanti per enzimi coinvolti nelle varie fasi della farmacocinetica variazioni nelle risposte recettoriali ex‐ tolleranza all’alcool con aumento incidenza di alcolismo per alterazione della sintesi del neuropeptide Y e presenza di alle TaqIA per il recettori D2. TOLLERANZA ACQUISITA DI TIPO FARMACOCINETICO Progressiva riduzione delle concentrazioni attive del farmaco nell’organismo e nei siti d’azione per: cambiamenti nella distribuzione aumento del metabolismo del farmaco (ex barbiturici autoinducenti) sviluppo di resistenze (ex. produzione di glicoproteina P nelle cellule tumorali) TOLLERANZA ACQUISITA DI TIPO FARMACODINAMICO Cambiamenti adattativi indotti dal farmaco(di solito agonista) a vari livelli,dopo esposizione prolungata. riduzione della densità recettoriale perdita per l’affinità per l’agonista incapacità di trasdurre il segnale tolleranza omologa: specifica per il recettore attivato dall’agonista tolleranza eterologa (crociata): quando interessa anche altri recettori che utilizzano la stessa via di trasduzione del segnale o gli stessi effettori. Scaricato da sunhope.it
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Desensibilizzazione dei recettori canale :ex recettore nicotinici la fosforilazione del recettore da parte della PKA o di PKC su specifici siti del recettore GABAa è in grado di ridurne la capacità a compiere la trasformazione conformazionale necessaria per aprire il canale,accelerandone il passaggio allo stato desensibilizzato. Desensibilizzazione dei recettori accoppiati a G proteins: ex. recettore beta‐adrenergico la fosforilazione del recettore occupato dall’agonista (desensibilizzazione omologa) da parte di una chinasi specifica,la beta‐
ARK, porta a riduzione della densità recettoriale,perdita dell’affinità per l’agonista e incapacità di trasdurre il segnale. Il recettore beta‐adrenergico può anche essere fosforilato da PKA attivata dall’aumento di AMPc, ma in questo caso la desensibilizzazione sarà eterologa in quanto aspecifica poiché qualunque sistema recettoriale in grado di stimolare la formazione di AMPc è potenzialmente in grado di indurre desensibilizzazione del recettore. Desensibilizzazione dei recettori intracellulare: ex.estrogeni desensibilizzazione omologa per down regulation da ridotta trascrizione e aumentata degradazione dell’RNAm codificante per il recettore per gli estrogeni. TOLLERANZA APPRESA Ridotta sensibilità ad un farmaco determinata da meccanismi di compensazione che vengono appresi: ex tolleranza comportamentale in alcolisti sviluppo di strategie per conservare la funzionalità motoria con la consapevolezza del proprio deficit funzionale. FARMACOACCUMULO Se l’intervallo di tempo fra le somministrazioni è inferiore a 5 emivite del farmaco(tempo di solito necessario perché il farmaco venga completamente eliminato dall’organismo), ciascuna dose successiva andrà a sommarsi a ciò che è rimasto delle precedenti si raggiungerà lo steady state con concentrazione plasmatica costante la concentrazione plasmatica totale può peraltro aumentare oltre il range terapeutico con possibile comparsa di fenomeni tossici per farmacoaccumulo. Il farmacoaccumulo può essere dato da:
somministrazioni troppo ravvicinate (il farmaco non ha il tempo di essere eliminato almeno in parte) ridotta eliminazione del farmaco per insufficienza renale ridotta eliminazione del farmaco per stato patologico che rallenta i processi metabolici epatici ed extraepatici interferenze di tipo farmacocinetico o dinamico tra due farmaci cosomministrata farmaci a lunga emivita (ex digossina 7 gg) la cui concentrazione plasmatica decade lentamente FATTORI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA AI FARMACI FATTORI GENETICI Scaricato da sunhope.it
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FATTORI DIETETICI Interazioni farmacocinetiche (più comuni)
Riduzione biodisponibilità se somministrati in vicinanza del pasto: furosemide,captopril,tacrina,colecoxib e clodronato,ampicillina,ciprofloxacina e tetracicline. Aumento assorbimento in vicinanza del pasto (farmaci lipofili): itraconazolo,ketoconazolo,fenitoina e CBZ Farmaci che assorbiti con alimenti alleviano o prevengono effetti negativi su GI: levodopa e FANS Succo di pompelmo: inibisce l’isoforma 3A4 del citP450 compromette l’estrazione epatica di primo passaggio di farmaci attivi nel trattamento delle dislipidemie (atorvastatina,simvastatina e lovastatina) minore effetto Interazioni farmacodinamiche
Alimenti ricchi di vitamina K comprometto efficacia di anticoagulanti antagonisti della vit K (warfarin) Sali di potassio potenziano ipercaliemia da antagonisti dell’aldosterne (spironolattone) Pasto altamente protaico saturazione del sistema di trasporto degli aa a catena lunga variazioni di distribuzione di levodopa dal circolo ematico al SNC in pz con Parkinson Scaricato da sunhope.it
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PESO CORPOREO Valutare superficie corporea (peso corporeo e altezza) per aggiustamenti posologici Gli individui di peso corporeo normale richiedono dosi minori di farmaco rispetto a quelli grassi. I farmaci con elevata lipofilia tendono ad accumularsi nel tessuto adiposo ritardo nella risposta terapeutica e prolungamento dell’azione dopo interruzione del trattamento. PAZIENTI PEDIATRICI
Le vie di eliminazione epatica e renale hanno capacità limitataaccumulo (ex. Sindrome del bambino grigio da inadeguata glucuronazione del cloramfenicolo; kernittero associato ad uso di sulfamidici) La peristalsi intestinale è irregolare,lo svuotamento gastrico rallentato e il pH elevato nelle prime settimane e fino a 2 anni:assorbimento di ac nalidissico,paracetamolo o fenitoina ridotto; assorbimento di penicilline acido labili potenziato. Bassa concentrazione di proteine plasmatiche distribuzione e legame FP ridotto, e sono inoltre più frequenti i fenomeni di piazzamento. PAZIENTI GERIATRICI Alterazioni farmacocinetiche Riduzione della massa magra e di acqua corporea riduzione VdD Riduzione della concentrazione plasmatica di albumina riduzione legame FP Incremento tessuto adiposo aumento emivita e accumulo Riduzione clearence renale aumento emivita e accumulo Riduzione attività di isoforme P450 aumento emivita e accumulo Alterazioni della sensibilità dei sistemi recettoriale (variazioni farmacodinamiche)
Maggiore sensibilità ai farmaci attivi su SNC (barbiturici,antidepressivi triciclici, BDZ,analgesici oppioidi,litio,antipsicotici) maggior rischio di reazioni avverse Maggiore attività di antistaminici e glucosidi cardioattivi possono indurre confusione e disorientamento Minore sensibilità dei recettori beta a farmaci agonisti e antagonisti Maggiore sensibilità a antiipertensivi,diuretici,antidepressivi,antipsicotici aumento rischio ipotensione ortostatica Aumento iperpotassiemia in pz trattati con diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone,amiloride),ACE‐inibitori e FANS per ridotta funzione renale rischio aritmie aumentato SESSO
Attività del CYP 3A4 più elevata nella donna riduzione effetto di ansiolitici ed ipnotici Periodo mestruale,menopausa,trattamento con contraccettivi orali e gravidanza possono determinare variazioni significative alla risposta ai farmaci.. Le donne trattate con contraccettivi sono più sensibili alle reazioni avverse derivanti da interazioni tra farmaci Le donne sono più suscettibili alle discrasie ematiche indotte da farmaci. GRAVIDANZA
Velocità di eliminazione di antiepilettici quali fenitoina,fenobarbital o CBZ aumentata maggior incidenza di crisi epilettiche Velocità di eliminazione di alcuni beta‐lattamici aumentata riduzione efficacia antibiotici Scaricato da sunhope.it
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Ridotta capacità di legame FP dell’albumina potenziato effetto di FANS,fenitoina e warfarin Ridotta funzione renale ed epatica ridotto metabolismo ed eliminazione di ampicillina,composti cefemici,aminoglucosidi,oxazepam FARMACI DA NON SOMMINISTRARE IN GRAVIDANZA
Anticoagulanti orali dicumarolici (warfarin) in 1 trimestre: sindrome fetale (ipoplasia nasale,disturbi respiratori neonatali,condrodistrofia calcificante congenita e ipoplasia degli arti con accorciamento delle dita); in 2 o 3 trimestre : difetti sviluppo SNC Preferire eparina che non passa barriera placentare. Farmaci antitumorali (in primo trimestre) malformazioni fetali Analgesici oppioidi : depressione respiratoria BDZ : ritardi nello sviluppo del SNC (ma non molto gravi) STATI PATOLOGICI Insufficienza epatica :
riduzione del metabolismo di primo passaggio epatico (anche dell’attivazione di pro‐farmaci in metaboliti attivi diminuita efficacia del farmaco) riduzione della clearence epatica accumulo e reazioni avverse di verifica compromissione del metabolismo ossidativo dei farmaci,ma non della coniugazione con ac.glucuronico Insufficienza renale:
riduzione della clearence renale accumulo e reazioni avverse ipoalbuminemia da sindrome nefrosica (con minore legame FP e maggiori fenomeni di spiazzamento) aumento quota libera e reazioni avverse variazioni del pH sistemico che influisce sulle pKa dei farmaci riduzione o aumento dissociazione ed assorbimento dei farmaci con variazione del VdD Patologie gastrointestinali
aumento della velocità di svuotamento gastrico o della motilità intestinale aumento della velocità di assorbimento riduzione secrezioni pancreatiche rallentamento nell’ assorbimento di formulazioni farmaceutiche (capsule,compresse)che non vengono disgregate INTERAZIONI TRA FARMACI L’interazione tra farmaci è quella combinazione che produce una risposta farmacologia diversa da quella ottenibile dalla semplice somma degli effetti dei due farmaci associati. INTERAZIONI IN FASE DI ASSORBIMENTO Farmaci elevano il pH a livelli più basici modificano il grado di ionizzazione e solubilità dei farmaci.(ricorda che i farmaci meno ionizzati,quindi indissociati sono più lipofili e assorbiti meglio) Antiacidi (sodio bicarbonato,magnesio,idrossido ) anti H2 (ranitidina,cimetidina,famotidina IPP (omeoprazolo,esomeprazolo,pantoprazolo) Riducono l’assorbimento di farmaci acidi: salicilati,digossina,alcuni antibiotici e alcuni antimicotici Favoriscono l’assorbimento di farmaci basici: antidiabetici orali Scaricato da sunhope.it
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Sostanze che ritardano lo svuotamento gastrico
Antagonisti muscarinici (atropina) farmaci ad attività anticolinergica(antidepressivi triciclici,antipsicotici fenotiazinici,alcuni antistaminici) analgesici oppioidi (morfina,meperidina,buprenorfina,pentazocina) Riducono l’assorbimento di paracetamolo e dicumarolo. Facilitano la metabolizzazione gastrica della L‐dopa quota efficace assorbita ridotta Aumentano esposizione ad ambiente acido di penicilline e digossina aumento degradazione Farmaci che accelerano l’assorbimento gastrico. Procinetici (metoclopramide,domperidone) Aumentano velocità di assorbimento e picco delle concentrazioni plasmatiche di: paracetamolo,diazepam,propranololo e alcool Farmaci che alterano la mucosa GI Anti‐neoplastici Diminuiscono biodisponibilità di : fenitoina,digossina e verapamil Farmaci che bloccano i meccanismi di trasporto attivo attraverso la mucosa Colchicina Farmaci che riducono la normale flora batterica intestinale Antibiotici a largo spettro Riducono circolazione enteroepatica (e quindi emivita ed effetto terapeutico) di : anticoncezionali (etinilestradiolo), lassativi glucosidi antrachinonici. Riducono metabolizzazione da flora batterica (quindi aumentano Cmax) di: digossina e L‐dopa INTERAZIONI IN FASE DI DISTRIBUZIONE Fenomeni di spiazzamento da legame FP:
I FANS spiazzano anticoagulanti orali(warfarin) e antidiabetici orali (sulfanilurea,biguanidi) Agenti spiazzanti vari spiazzano la digossina (ha indice terapeutico bassotossica anche a lievi incrementi della concentrazione sierica) INTERAZIONI IN FASE DI BIOTRASFORMAZIONE INDUZIONE ENZIMATICA Aumento di una determinata attività enzimatica conseguente alla somministrazione cronica di alcuni farmaci definiti induttori.Si manifesta dopo tempi relativamente lunghi (2‐3 settimane) poiché necessita della biosintesi ex novo degli enzimi. Determina riduzione dell’efficacia degli altri farmaci che vengono più attivamente trasformati dalla via enzimatica indotta. Scaricato da sunhope.it
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Induttori del CYP 2C9 Fenobarbital (Barbiturici) Desametasone (GC) Rifampicina (chemioterapico) Fluconazolo (antibiotico) Inducono metabolismo degli anticoagulanti orali (warfarin) e della fenitoina Induttori di CYP 3A4 Rifampicina Carbamazepina Fenobarbital Inducono metabolismo di simvastatina e fluvastatina (inibitori di HMG‐CoA‐reduttasi), warfarin, ciclosporina ,contraccettivi orali. INIBIZIONE ENZIMATICA Blocco dell’attività dell’enzima o di una via enzimatica. Si manifesta in tempi brevi. Determina minore metabolizzazione con conseguente accumulo,tossicità e maggiore durata dell’effetto. Inibitore di vari CYP Cimetidina (antiulcera GI) Inibisce metabolismo di : warfarin,fenitoina,diazepam,nitrazepam e teofillina Inibitori di CYP 3A4 Ketoconazolo e itraconazolo Eritromicina e Claritromicina Calcioantagonisti inibiscono metabolismo di terfenadina e astemizolo (antistaminici) e ciclosporina Pompelmo (contiene naringenina)inibitore CYP 3A4: inibisce metabolismo di : ca antagonisti,antistaminici,contraccettivi orali Inibizione di CYP 2E1 Alcol Inibisce metabolismo di paracetamolo (epatotossicità) Inibitori delle proteasi (usati in HIV): inibiscono vari CYP Inibiscono metabolismo di indinavir e saquinavir INIBIZIONI ENZIMATICHE FAVOREVOLI Uso di inibitori della dopa‐A‐decarbossilasi (carbidoba e benserazide) per favorire la biodisponibilità di L‐
dopa nel SNC. Scaricato da sunhope.it
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Somministrazione di dosi elevate di PAS in terapia antitubercolare che compete per l’acetilazione epatica con l’isoniazide (potenziando l’effetto di quest’ultimo) INTERAZIONI IN FASE DI ESCREZIONE Aumento dell’eliminazione urinaria Diuretici potenti (furosemide,mannitolo) Competizione sui carriers di secrezione tubulare FANS: inibiscono secrezione di metotrexato tossicità da metotrexato Probenecid: inibisce escrezione di penicilline e cefalosporine interazione favorevole Modificazioni del riassorbimento tubulare per modificazione del pH urinario Bicarbonato di sodio (rende pH urinario basico) Facilita eliminazione di acidi deboli quali sulfamidici,barbiturici,salicilati Cloruro di ammonio (rende pH urinario acido) Facilita eliminazione di basi deboli quali amfetamine,trimtoprim,chinidina Competizione sulla glicoproteina P (carriers su epitelio tubulare renale) Chinidina amiodarone verapamil Inibiscono secrezione tubulare di: digossina Inoltre inibiscono anche la clearence biliare di digossina Competizione nell’escrezione biliare Probenecid Riduce escrezione biliare di :rifampicina e indometacina Inibizione della circolazione enteroepatica Antibiotici ad ampio spettro (inibiscono metabolismo dei batteri intestinali) Colestiramina (resina a scambio ionico) Riducono ricircolazione di estrogeni e lassativi antrachinonici INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Fenomeni che nascono dalla combinazione dei meccanismi di azione dei farmaci a livello dei loro siti bersaglio. Anticolinergici(atropina) + antistaminici o antidepressivi tricicliciaumento effetto anticolinergico Beta bloccanti(ipertensione) + beta stimolanti(antiasmatici) ridotto effetto broncodilatanti Adrenalina + istamina antagonismo fisiologico: il broncospasmo indotto da istamina du H1 può essere antagonizzato da adrenalina su beta2 Antiasmatici beta 2 agonisti + teofillina (inibitore fosfodiesterasi) aumento livelli di AMPc e quindi effetti Scaricato da sunhope.it
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Diuretici + digossina aumento tossicità digossina per ipopotassiemia da diuretici Amfotericina B + Digossina aumento tossicità digossina per ipopotassiemia da amfotericina B Digossina + Ca antagonisti riduzione di attività cardiotonica della digossina da blocco dei canali del Ca Spironolattone + ACE inibitori pericolosa iperpotassiemia FANS + anticoagulanti o altri antiaggreganti aumento rischio emorragie FANS + ACEinibitori o beta bloccanti inibizione della sintesi di prostaglandine da parte dei FANS riduzione dell’effetto antiipertensivo FANS + GC effetto tossico additivo sulla mucosa gastrica RISPOSTE ABNORMI ALLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI REAZIONI IDIOSINCRASICHE Sono divise in : 1. reazioni idiosincrasiche con comparsa di effetti tossici da ridotta sintesi di enzimi da reazioni indotte da sintesi di enzimi alterati reazioni indotte da proteine trasportatrici alterate 2. reazioni idiosincrasiche con mancata comparsa dell’effetto atteso da alterazione della sintesi enzimatica da alterazione dei recettori da alterazione dell’assorbimento Scaricato da sunhope.it
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* La G6PD è un enzima che mantiene costante nelle emazie i livelli di glutatione ridotto (GSH) alcuni farmaci riducono i livelli di GSH nelle emazie normali causando emolisi nelle cellule deficitarie di G6DP * La NADH‐metemoglobina reduttasi è in grado di mantenere lo ione ferrico dell’eme in forma ferrosa ridotta * Le pseudocolinesterasi plasmatiche degradano la succinilcolina: se alterate hanno ridotta affinità per il substrato N‐ACETILTRANSFERASI (NAT 2)
Acetilatori lenti maggior rischio di neuropatia periferica da isoniazide e LES da idralazina,procainamide ed isoniazide Acetilatori rapidi maggior rischio di epatotossicità da isoniazide per maggiore e più rapida formazione di metaboliti acetilati tossici Scaricato da sunhope.it
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Nelle popolazioni europee i due fenotipi sono ugualmente distribuiti POLIMORFISMO CYP2D6 Metabolizzatori rapidi: soggetti normali Metabolizzatori lenti: sono omozigoti per un carattere autosomico recessivo e non esprimono l’enzima a livello epatico. Minore metabolismo(con maggiore tossicità) di: Antiaritmici (propafenone,encainide,flecainide) Beta bloccanti (timololo,metoprololo,propranololo) Ca antagonisti (perexelina Antidepressivi (nortriptilina,desipiramina) Antipsicotici (perfenazina,tioridazina,aloperidolo,risperidone) Ipoglicemizzanti (fenformina) REAZIONI ALLERGICHE Farmacoallergia è una reazioni abnorme che si verifica dopo una precedente esposizione ad un farmaco cha ha indotto sensibilizzazione dell’individuo al farmaco o a una parte della sua struttura. 4 tipi di reazioni allergiche secondo Gell e Coombs REAZIONI TIPO I (ANAFILATTICHE O IMMEDIATE) Gli allergeni legano le IgE sulle mast cellule o sui basofili inducendo il rilascio di mediatori dell’infiammazione (istamina,leucotrieni,prostaglandine) che causano vasodilatazione,edemi e risposte infiammatorie.
Orticaria e angioedema Allergia alimentare Rinite allergica Asma bronchiale Shock anafilattico TERAPIA 1.
2.
3.
4.
mantenimento della pervietà delle vie aeree (anche intubazione) massaggio cardiaco se vi è arresto somministrazione di adrenalina sottocute antistaminici H1 (ciclizina,difenidramina,idrossizina,prometazina per im,ev o os) o di corticosteroidi (betametasone,idrocortisone,metilprednisolone per ev) 5. beta2 stimolanti : salbutamolo in caso di broncospasmo ; dopamina in caso di grave ipotensione REAZIONI TIPO II (CITOLITICHE O CITOSOSSICHE) L’anticorpo IgG o IgM si fissano ai determinanti antigenici di molecole e di membrane cellulari,attivando il complemento e innescando la citolisi.
Anemie emolitiche (ex da penicilline,alfa‐metil dopa) Granulocitopenia (ex da alcuni FANS) Porpora trombocitopenica (ex. Da diuretici,sulfamidici) Nefropatie interstiziali acute (ex da penicilline,tetracicline,rifampicina,FANS) Scaricato da sunhope.it
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TERAPIA 1. glucocorticoidi 2. in caso di anemia,granulocitopenia o piastrinopenia marcate si associano trasfusioni REAZIONI TIPO III (MEDIATE DA IMMUNOCOMPLESSI) Immuncomplessi costituiti da antigeni e anticorpi (prevalentemente IgG) fissano il complemento e si depositano nell’endotelio vascolare provocando una risposta infiammatoria distruttiva.
Malattia da siero (ex da ormoni polipeptidici,chemioterapici) Polmoniti o alveoliti allergiche (ex da antineoplastici,cortisonici) Vasculiti (periartrite nodosa,granulomatosi allergica,granulomatosi di Wegener,vasculite da ipersensibilità) LES (ex da anticonvulsivanti,alfa bloccanti,alfa‐metildopa) TERAPIA Glucocorticoidi (azione immunosoppressiva) Terapia sintomatica vasodilatatrice per vasculiti REAZIONI TIPO IV (CELLULO‐MEDIATE O RITARDATE) Sono mediate da linfociti T sensibilizzati e dai macrofagi. Il contatto delle cellule sensibilizzate con l’antigene genera una risposta infiammatoria in seguito a produzione di linfochine e al richiamo di neutrofili e macrofagi. Dermatite da contatto (ex vari farmaci,veicolanti,emulsionanti,preservanti e profumi) Febbre da farmaci (ex da antibiotici,alfa‐metildopa,antiaritmici) Stomatite allergica REAZIONI PSEUDOALLERGICHE Incidenza notevole 80‐85% delle reazioni da ipersensibilità Reazioni abnormi che mimano i sintomi clinici delle forme a patogenesi immunologia di cui spesso hanno meccanismi patogenetici in comune,ma si verificano per un evento iniziale scatenante che è sempre non immunologico come:
azione degranulante diretta su mastociti e basofili attivazione della via alternativa del complemento (indotta da liberazione di anafilotossine C3a,C4a,C5a) squilibrio del sistema della sintesi degli eicosanoidi a favore della via delle lipossigenasi con aumento dei leucotrieni ad azione proinfiammatoria (ex. FANS in pz sensibili) presenza di sostanze contenenti istamina o precursori causate da: analgesici, FANS,mezzi di contrasto iodati,sulfamidici,anestetici locali e plasma expanders Scaricato da sunhope.it
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2. FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE 2.1 RECETTORI RECETTORI 1.
2.
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4.
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accoppiati a proteine G canale per i fattori di crescita per l’adesione cellulare per le citochine con attività guanilato‐ciclasica intrinseca RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G Singola catena polipeptidica (N‐terminale extracellullare ; C‐terminale intracit.)
Siti di riconoscimento per il ligando: o sulla porzione N‐term o in tasche formate dal raggruppamento delle porzioni transmembrana Sito di legame per le proteine G: 3° ansa citoplasmatica con un dominio della regione C‐terminale Siti di fosforilazione per la modulazione della rsp recettoriale: anse citoplasmatiche e C‐terminale PROTEINE G Cosi definite perché legano il GTP Tre subunità alfa,beta,gamma 1. in condizioni di riposo alfa è legata ad una molecola di GDP,non associata ne a un recettore,ne a molecole effettrici intracellulari 2. l’interazione ligando‐recettore induce una modificazione conformazionale del recettore stesso,aumentando l’affinità per specifiche proteine G (la specificità è data da differenti sequenze aminoacidiche nella terza ansa intracellulare e nella porzione C‐term) 3. l’associazione recettore‐proteina G altera la struttura della sub alfa che rilascia GDP e lega il GTP 4. contemporaneamente l’eterotrimero si scinde in sub alfa legata al GTP e sub beta‐gamma 5. il sistema ritorna allo stato di riposo quando la sub alfa,grazie alla sua attività GTPasica intrinseca,idrolizza il GTP in GDP e permette la sua riassociazione con la sub beta‐gamma riformando l’eterodimero inattivo Si conoscono: circa 20 subunità alfa 5 sub beta 10 sub gamma Scaricato da sunhope.it
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La classificazione delle G‐protein si basa sull’attività della sub alfa
Gs e Gi : controllano rispettivamente attivazione e inibizione dell’adenilato ciclasi(enzima di membrana) che catalizza la formazione di AMPciclico a partire da ATP L’AMPc è un secondo messaggero che ha come substrato la PKA(protein‐chinasi cAMP‐dipendente): l’interazione dell’AMPc con la PKA determina la dissociazione delle subunità regolatorie da quelle catalitiche della PKA stessa,che libere nel citosol fosforilano substrati o traslocano nel nucleo dove controllano la trascrizione genica mediante l’attivazione di fattori trascrizionaliIl sistema è poi rapidamente spento in seguito alla conversione dell’AMPc in 5‐AMP ad opera di specifiche fosfodiesterasi Gq: attivano l’enzima fosfolipasi C (PLC) che scinde il fosfolipide di membrana fosfatidil‐inositolo bifosfato (PIP2) in inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). L’IP3 libero nel citosol attiva specifici recettori posti sulla membrana del reticolo endoplasmatico che determinano il rilascio del Ca2+ dal reticolo stesso il Ca2+ induce l’apertura di altri canali per il calcio sulla membrana cell rapido aumento della concentrazione citosolica di ioni calcio. Il DAG invece rimane adeso alla membrana cell dove in presenza di Ca2+ attiva la protein‐chinasi calcio‐fosfolipidi dipendente (PKC) che a sua volta regola l’attività di chinasi e numerosi altri enzimi. Il sistema viene inattivato quando l’IP3 viene defosforilato ad inositolo e reinserito in membrana dove viene fosforilato per rigenerare PIP2. Gs :modulano in senso positivo l’attività dei canali per il Ca (attivatrici) G0: modulano in senso negativo l’attività dei canali per il Ca (inibitorie); aumentano conduttanza di membrana per gli ioni potassio effetto totale iperpolarizzante (riduce la responsività della cellula) RECETTORI CANALE Singole catene polipeptidiche da 2 a 6 domini TRSM L’apertura del canale,causata dal legame del ligando,produce un rapido e selettivo flusso ionico in entrata o in uscita questo passaggio di cariche induce una serie di eventi quali la modificazione del potenziale transmembrana e/o l’attivazione di cascate enzimatiche. 4 classi di recettore canale: 1. CLASSE: Recettore nicotinici GABAa 5‐HT3 GLY‐R della glicina Eteropentameri (5 subunità diverse) tra alfa,beta,gamma,delta e eta aventi ciascuna 4 domini TRSM (M 1‐4) Recettore nicotinico: 2 alfa,1beta,1 delta e/o 1 eta (1 gamma in muscolo embrionale) Recettore GABAa: 2alfa ,2beta, 1 gamma Subunità alfa: posseggono i siti di legame per il ligando endogeno recettori con 2 sub alfa necessitano di due molecole di nrt perché siano attivate. Scaricato da sunhope.it
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Le varie sub si assemblano a formare un canale ad imbuto con selettività ionica. Segmenti M2: formano il poro e sono responsabili della selettività ionica Canali a carica negativa permeabili ai cationi (es.recettore nicotinico) Canali a carica positiva permeabili agli anioni (es.recettore GABAa) Le varie isoforme della sub alfa(ve ne sono 9 isoforme) indirizzano la permeabilità verso i diversi ioni.Ad esempio: Recettore nicotinico neuronale (sub alfa7) preferenza per il Ca2+ Recettore nicotinico muscolare (sub alfa1) preferenza per il Na+ Anse intracitoplasmatiche tra M3 e M4: siti di fosforilazione da parte di PKA e C modulatori del recettore 2. CLASSE: Glutammato NMDA,AMPA,kainato Omo o eterotetrameri (4 subunità uguali o diverse) aventi ciascuna 4 domini TRSM 3. CLASSE: recettori per cAMP e cGMP eterotetrameri (4 sub diverse) con sub alfa a 6 TRSM estremità N‐ e C‐ terminali intracellulare 4. CLASSE Recettori ionotropi dell’ATP (P2X) Omotrimeri (3 sub uguali) a 2 segmenti TRSM 7 differenti tipi (PSX1‐7) MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI Desensitizzazione: riduzione di sensibilità di un recettore ad un nrt o un ormone Ipersensibilità: aumento di sensibilità di un recettore ad un nrt o un ormone Scaricato da sunhope.it
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Tolleranza: perdita di effetto farmacologico in seguito a trattamento farmacologico con farmaci agonisti recettoriali Bradifilassi: tolleranza che si instaura dopo periodi di trattamento prolungati Tachifilassi: tolleranza che si instaura in maniera molto rapida (minuti o ore) Desensitizzazione omologa: causata dall’esposizione al suo agonista specifico Desensitizzazione eterologa: causata da modificazioni della via di trasduzione indotte non dall’agonista del recettore desensitizzato (di solito sono vie comuni ad altri farmaci) Desensitizzazione propriamente detta: variazione nell’affinità recettoriale e nell’efficienza della trasduzione del segnare. Avviene in maniera rapida Desensitizzazione da up o down regulation: variazione del numero dei recettori attribuibili a fenomeni di internalizzazione o degradazione . Richiedono tempo maggiore. RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE Gs Regolazione sia omologa che eterologa Desentizzate per: riduzione dell’affinità per l’agonista disaccoppiamento recettore proteina G internalizzazione del recettore ex. Recettore beta adrenergico. 3 modalità: 1. interazione ligando‐recettore aumento AMPc attivazione PKA fosforilazione della serina nella 3 ansa citoplasmatica del recettore beta che impedisce il legame con la proteina G desensitizzazione 2. interazione ligando‐recettore la chinasi beta‐ARK viene traslocata da citosol a membrana interagisce con la sub beta‐gamma delle proteine G favorendone l’attività enzimatica la sub beta‐gamma fosforila il recettore beta adren. il recettore fosforilato lega la beta‐arrestina che ne riduce affinità per l’agonista, impedisce stericamente l’interazione recettore‐proteine G e provoca internalizzazione del recettore. (processo estremamente rapido) Effetto neurotrofico su recettori beta: interazione ligando‐recettore aumento AMPc attivazione PKA fosforila fattori di trascrizione CREB che trascrivono per sequenze CREs aumento del numero di recettori RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE Gq Solo regolazione omologa (Ex. Auto‐desensitizzazione del recettore muscarinico M2 ) Interazione ligando‐recettore attivazione PLC con idrolisi di PIP2 in IP3 e DAG la riduzione dei livelli di PIP 2 di membrana rimuove l’inibizione della PLC che attiva l’attività GTPasica intrinseca della sub alfa della proteina Gq l’idrolisi di GTP in GDP inibisce l’attività della proteina G blocco dell’attività recettoriale Scaricato da sunhope.it
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RECETTORI CANALE Desensitizzazione del canale per modificazione della conformazione causata da: il proprio nrt (transizione isosterica) altri neuromodulatori (transizione allosterico) fosforilazione di siti specifici intracellulare RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA La PKC fosforila residui di serina o di treonina sul recettore riduzione di affinità per il fattore di crescita,inibizione dell’attività tirosin‐chinasica,internalizzazione e degradazione del recettore RECETTORI INTRACELLULARI Modulazione dell’attività di fattori di trascrizione che:
controllano i geni per la trascrizione dei recettori controllano l’aumento o la diminuzione della velocità di degradazione del recettore TRASPORTO IONICO CANALI IONICI Complessi multiproteici che formano pori idrofilici Canali attivati da ligando(recettori canale) canali attivati dal voltaggio canali sodio,calcio sub alfa: forma il poro per gli ioni; singolo polipeptide formato da 4 domini (I,II,III,IV) assemblati in modo da formare un tetrametro. Ciascun dominio contiene 6 segmenti transmembrana (S1‐S6) canali potassio 4 proteine con 2 o 6 domini transmembrana assemblati in modo da formare un tetrametro congiunzione tra i segmenti S5 e S6: zona di selettività ionica e struttura del poro segmenti S4: sensori del voltaggio: regolano l’apertura del canale in base al voltaggio di membrana La positivizzazione delle cariche intracellulari,indotta dalla depolarizzazione,determina uno sganciamento del segmento S4 dall’interno della membrana,con scivolamento e rotazione verso l’esternoalterazione conformazionale della struttura canale con apertura del poro Ansa tra III e IV: cancello di inattivazione: struttura che ostruisce il poro durante il processo di in attivazione CANALI AL SODIO Rapido e massiccio ingresso di ioni Na+ responsabile dell’inizio del potenziale d’azione Si trovano in:
cono d’emergenza dell’assone e a livello dei nodi di Ranvier Scaricato da sunhope.it
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sistema di conduzione cardiaco farmaci che provocano chiusura canali per il sodio (interagiscono con un sito interno situato nel segmento S6 del 4° dominio della sub alfa del canale. anticonvulsivanti: fenitoina,CBZ anestetici locali antiaritimici classe I : chinidina,procainamide,lidocaina CANALI AL CALCIO Rapido aumento della concentrazioni intracellulare di calcio in seguito ad apertura Struttura simile ai canali per il sodio Due classi: 1. canali T(transienti) a basso voltaggio (si aprono in seguito a piccole depolarizzazioni); cinetica di attivazione e inattivazione rapida 2. canali L;N;P;Q;R ad alto voltaggio(si aprono in seguito ad ampie depolarizzazioni);cinetica di inattivazione lenta canali T: neuroni centrali e sensoriali canali L: corpi cellule della muscolatura cardiaca e liscia; neuroni; cell. Endocrine bloccati da calcio‐antagonisti (attività antiipertensiva,antianginosi,antiaritmici) o
o
o
diidropiridinici(nimodipina; nifedipina) fenilalchilamine (verapamil) benzotiazepine (diltiazem) canali N: terminali presinaptici (controllano il rilascio di neurotrasmettitore) bloccati dalla w‐conotossina canali P: cellule del Purkinje cerebellari (controlla rilascio di neurotr) canali Q: cellule granulari del cervelletto (controllano rilascio di neurotr) canali R: neuronali CANALI AL POTASSIO 4 proteine con 2 o 6 domini transmembrana assemblati in modo da formare un tetrametro La loro apertura determina fuoriuscita di potassio dalla cellulaStabilizzano il potenziale di riposo della membrana determinando riduzione della durata del potenziale d’azione e delimitando gli intervalli tra i vari periodi di attività elettrica. Cinque sottotipi: 1. canali rettificati ritardati (delayed rectifier): (cuore)attivati in seguito ad depolarizzazione della membrana (voltaggio dipendenti) bloccati da antiaritmici di gruppo III (bretilio,sotalolo,ibutilide,dofetilide) prolungano la durata del potenziale d’azione cardiaco ed il periodo refrattario 2. canali A (transient outward)(neurone) si aprono in modo transiente quando una cellula si depolarizza dopo un periodo di iperpolarizzazione stabilizzano il potenziale di riposo delle cellule nervose (voltaggio dipendenti) 3. canali al potassio calcio‐dipendenti: (neurone)attivati dal legame a ioni Ca2+ Scaricato da sunhope.it
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4. canali rettificanti anomali (inward rectifiers): (cuore,neurone,gh.endocrine) aperti in condizioni di iperpolarizzazione della membrana e si chiudono quando questa si depolarizza (voltaggio dipendenti) a. canali del potassio attivati da proteine G (G protein inward rectifier K GIRK) accoppiati a proteine Gi iperpolarizzazione con blocco dell’attività elettrica in SNC,cuore e ghiandole endocrine 5. canali al potassio ATP‐dipendenti: (neurone,gh.endocrine,miocellule) attivo in assenza di ATP riduzione della frequenza di depolarizzazione neuronale quando le riserve energetiche sono ridotte (riduzione del danno neuronale in corso di ischemia) cellule pancreatiche: si chiude in presenza di ATP(iperglicemia) favorisce depolarizzazione cellula si aprono i canali al calcio voltaggio dipendenti tipo L viene rilasciata insulina agiscono su questi canali le sufaniluree(ipoglicemizzanti orali per diabete tipo II) CANALI AL CLORO apertura determina ingresso dello ione Cl‐ che induce iperpolarizzazione o ripolarizzazione della membrana in seguito a depolarizzazione Mantenimento del potenziale di riposo in cellule muscolari scheletriche e regolazione volume cellulare in cell epiteliali Due famiglie:
CIC : 12 domini transmembrana (cell.muscolari scheletriche) CFTR: (detti anche della fibrosi cistica) a livello degli epiteli secretori 2.2 NEUROTRASMISSIONI SISTEMA CATECOLAMINERGICO BIOSINTESI Tirosina tirosina idrosillasi (TH) DOPA (tappa limitante) DOPA DOPA decabossilasi Dopamina trasporto nelle vescicole Dopamina dopamina beta‐idrossilasi (nelle vescicole) Noradrenalina Noradrenalina feniletanolamina N‐metiltransferasi (in citoplasma neurone) Adrenalina RICAPTAZIONE Meccanismo attivo,saturabile , sodio‐dipendente, operato da trasportatore specifico Antidepressivi e cocaina inibizione del trasportatore CATABOLISMO MAO (monoaminoossidasi): MAO A(ubiquitarie) , MAO B (neuronali) Selegilina : inibitore selettivo per MAO B (utilizzata in Parkinson) Scaricato da sunhope.it
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COMT (catecol‐O‐metiltransferasi) RECETTORI Tutti 7TRMS accoppiati a G protein RECETTORI ADRENERGICI ALFA 1 (sottotipi A,B,C) (Gq) Post sinaptici Contrazione muscolo radiale dell’iride (midriasi) Contrazione muscolatura liscia dei vasi Contrazione muscolatura liscia degli organi (sfinteri) Glicogenolisi e gluconeogenesi Stato di veglia ALFA 2 (sottotipi A,B,C) (Gi) Pre e post sinaptici
Riducono il rilascio di NA e ACh (presinaptici) Stimolazione nucleo tratto solitario(da tachicardia)Inibizione centri vasomotoririduzione tono simpatico periferico prevalenza tono vagale parasimpatico riduzione reistenze periferiche,bradicardia,riduzione gittata e contrattilità cardiaca Riduzione secrezione di insulina Inibizione lipasi Aumento aggregazione piastrinica BETA 1 (Gs) Effetto inotropo,cronotropo,batmotropo,dromotropo positivo Rilascio di renina BETA 2 (Gs) Rilassano muscolatura liscia vasale Rilassano muscolatura liscia bronchiale,tratto genito urinario e GI Glicogenolisi e gluconeogenesi BETA 3 Attiva lipasi SIMPATICOMIMETICI AGONISTI ALFA1 Indicazioni: shock cardiogeno Effetto: stimolano la muscolatura liscia vasale,aumentano le resistenze periferiche con conseguente innalzamento della pressione arteriosa Fenilefrina Mefentermina Imidazoline (decongestionanti nasali) AGONISTI ALFA 2 Scaricato da sunhope.it
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indicazioni: ipertensione arteriosa Effetti: stimolano nucleo del tratto solitario che inibisce attività delle fibre simpatiche efferenti; attivano i recettori presinaptici alfa2 che inibiscono il rilascio di NA dai terminali nervosi del sistema simpatico
clonidina guanfacina guanabenz metildopa AGONISTI BETA ASPECIFICI (beta 1 e beta 2 ) Indicazioni: arresto cardiaco Effetti: cardiostimolante e broncodilatatore isoprenalina AGONISTI BETA 2 Indicazioni: asma bronchiale Effetto: broncodilatazione (senza causare le reazioni avverse sul cuore e vasi di beta1 e alfa) Terbutalina Metaproterenolo Salbutamolo SIMPATICO MIMETICI INDIRETTI Indicazioni: sostanze dopanti;trattamento incontinenza;trattamento narcolessia e DDIA Effetti:penetrano nella terminazione nervosa simpatica utilizzando il trasportatore della NA e spiazza la NA delle vescicole di deposito promuovendo quindi una rapida e breve liberazione di NA dal terminale.
Amfetamina Metamfetamina Metilfenidato Efenedrina ANTAGONISTI ALFA 1 Indicazioni: antiipertensivi Effetti : vasodilatazione e riduzione della pressione arteriosa (senza tachicardia riflessa)
Prazosina Terazosina,doxazosina e trimazosina Indoramina Labetalolo Urapidil Scaricato da sunhope.it
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ANTAGONISTI ALFA 2 Indicazioni: impotenza psicogena Effetto: blocca l’inibizione presinaptica determinando aumento scarica NA e quindi aumento della pressione e frequenza cardiaca Yohimbina ANTAGONISTI BETA ASPECIFICI Indicazioni: ipertensione,cardiopatica ischemica,alcune aritmie,prevenzione secondaria infarto miocardio. Attenzione: i beta non selettivi bloccano i recettori beta2 nella muscolatura liscia bronchiale e possono determinare broncocostrizione letale in soggetti asmatici o con pneumopatia cronica. Effetti: riduzione del consumo di O2 del cuore per diminuzione degli effetti (inotropismo,dromotropismo,batmotropismo e cronotropismo) ; blocco della liberazione di renina Propanololo (ISA‐) Nadololo Timololo Pindololo (ISA+) Labetalolo (ISA+) ANTAGONISTI BETA 1 Non hanno effetto broncocostrittivo su beta 2 Metoprololo (ISA ‐) Atenololo (ISA‐) Acebutololo (ISA+) SISTEMA COLINERGICO Colina + acetil‐Co A acetilcolina Reazione catalizzata da: colino‐acetiltransferasi (ChAt) Vesamicolo: inibitore del trasportatore vescicolare VAChT blocco della trasmissione colinergica Tossina botulinica e beta‐bungarotossina: bloccano il rilascio di Ach Due tipi di colinesterasi: AChE (acetilcolinesterasi): SN centrale e periferico su membrane pre e post‐sinaptiche BuChE (butilcolinesterasi): plasma,glia e neuroni e tessuti non nervosi ACh + colisterasi colina(riutilizzata) + acetato + colisterasi acetilati Scaricato da sunhope.it
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L’idrolisi spontanea rimuove in pochi microsecondi il gr.acetilico ripristinando l’attività enzimatica INIBITORI DELLE COLINESTERASI (ChEI) (o colinomimetici indiretti) Aumentano la trasmissione colinergica inibendo Reversibili Irreversibili REVERSIBILI Aumentano la trasmissione colinergica riducendo la degradazione di ACh nella sinapsi Fisostigmina (o eserina) Neostigmina Piridostigmina Sono esteri del metilcarbamato. Legano le colinesterasi in maniera analoga all’ACh, tuttavia l’idrolisi dell’enzima carbamilato richiede secondi inibizione prolungata,ma reversibile Non selettivi,ma hanno maggiore affinità per la butilcolinesterasi FISOSTIGMINA (o ESERINA) Penetra BEE Utilizzata in: colliri come miotico per terapia del glaucoma antidoto nelle intossicazioni acute da anticolinergici (atropina,antidepressivi triciclici) NEOSTIGMINA E PIRIDOSTIGMINA Trattamento sintomatico miastenia grave Trattamento dell’ileo paralitico e dell’atonia vescicale post operatori Reazioni avverse (da attivazione muscarinica): Bradicardia Nausea,vomito e diarrea EDROFONIO Azione periferica Usato in somministrazione ev per diagnosticare la miastenia grave in pz con miastenia induce un transitorio aumento della forza muscolare DONEPEZIL, RIVASTIGMINA E GALANTAMINA Passano BEE ed hanno limitati effetti periferici Trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer (in cui abbiamo degenerazione dei neuroni colinergici del nucleo del Maynert) ritardano l’evoluzione del deficit cognitivo (non efficaci in fase avanzata quando l’ACh è troppo bassa) IRREVERSIBILI Scaricato da sunhope.it
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Composti del fosforo pentavalente Legano le colinesterasi in maniera analoga all’ACh, tuttavia l’idrolisi dell’enzima fosforilato è irreversibile la ripresa dell’attività enzimatica dipende dalla formazione di nuovo enzima,cosa che richiede settimane Non hanno impieghi terapeutici PRALIDOSSIMA Riattiva la colinesterasi,staccando il gruppo fosfato MALATHION E PARATHION Insetticidi SARIN E TABUN Gas nervini INTOSSICAZIONE DA INIBITORI IRREVERSIBILI (ChEI) Attivazione colinergica intensa:
Aumento di tutte le secrezioni Diarrea Bradicardia Miosi Scosse muscolari seguite da paralisi muscolare (per protratta depolarizzazione) Eccitazione seguita da depressione convulsioni Perdita della coscienza Morte per paralisi respiratoria TERAPIA Atropina a forti dosi + pralidossima PREVENZIONE INTOSSICAZIONE Piridostigmina (impedisce il formarsi del legame irreversibile) RECETTORI
Nicotinici Muscarinici NICOTINICI Recettori canale. Aperto dal legame con 2 molecole di ACh su 2 siti posti su sub alfa 3 tipi: Scaricato da sunhope.it
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Muscolari Gangliari Neuronale Eteropentameri.Hanno diversa associazione di subunità alfa (9 sottotipi),beta (4 sottotipi), gamma,delta e eta (ognuna un solo sottotipo) MUSCOLARI (Alfa 1)2 beta1 delta eta postsinaptico su giunzione neuro muscolare aumentano la permeabilità ai cationi (Na+,K+) contrazione muscolare GANGLIARI (alfa 4)2 (beta 4)3 Postsinaptico su gangli autonomi Stimolano il sistema autonomo Liberazione di adrenalina da surrenali NEURONALI (Alfa 4)2 (beta 2) 3 Pre e post sinaptici in neuroni SNC Aumentano l’attenzione (alfa7)5 pre e post sinaptici in neuroni SNC liberazione dei neurotrasmettitori neuronali AGONISTI NICOTINICI Non hanno interesse terapeutico
Nicotina Epibatidina (da pelle di un anfibio) Carbacolo (attivo sia su muscarinici che nicotinici) ANTAGONISTI NICOTINICI
Bloccanti neuromuscolare o miorilassanti o curari Bloccanti gangliari o ganglioplegici Scaricato da sunhope.it
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BLOCCANTI MUSCOLARI o MIORILASSANTI o CURARI Utilizzati in anestesia generale per facilitare intubazione e interventi chirurgici Non passano la BEE, effetti solo periferici Bloccano muscoli respiratori il pz deve avere respirazione assistita Aminoglucosidi e Ca‐antagonisti riducono la liberazione di ACh dalle terminazioni per competizione con il Ca2+ potenziano l’azione dei bloccanti muscolari Non depolarizzanti o competitivi: antagonisti dei recettori nicotinici della giunzione neuromuscolare Durata blocco: in media 1‐2 ore Tubocurarina Atracurio Mivacurio Vecuronio Pancuronio La paralisi può essere interrotta dalla neostigmina (utilizzata per ripristinare il tono muscolare e la respirazione spontanea alla fine dell’intervento chirurgico) Depolarizzanti : agonisti che inducono una paralisi muscolare per depolarizzazione prolungata dei recettori (mimano l’azione dell’ACh,ma non sono rimossi rapidamente dal recettore) Succinilcolina Reazioni avverse: bradicardia,scialorrea trattare con atropina BLOCCANTI GANGLIARI o GANGLIOPLEGICI Riducono l’attività del sistema autonomo simpatico e parasimpatico Trimetofano camsilato Unico utilizzato Usato per:
Indurre ipotensione controllata per ridurre flusso ematico e quindi le emorragie in interventi chirurgici di particolare gravità Gravi crisi ipertensive acute Iper‐riflessia del SNA in pz con traumi spinali INIBITORI COLINESTERASI (COLINOMIMETICI INDIRETTI) REVERSIBILI Effetti: potenziano la trasmissione colinergica inibendo le colinesterasi Scaricato da sunhope.it
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Indicazioni:
Fisostigmina (eserina):miotico nella terapia del glaucoma; antidoto nelle intossicazioni acute da anticolinergici (atropina o antidepressivi triciclici); Edrofonio,neostigmina,piridostigmina: trattamento sintomatico miastenia grave; atonia post‐
operatoria della vescica;ileo paralitico postoperatorio donepezil,rivastigmina e galantamina: (attraversano la barriera EE) : trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer IRREVERSIBILI Effetti: iperfunzione del vago(diarrea,bradicardia,aumento di tutte le secrezioni) e paralisi muscolare con morte per paralisi respiratoria Indicazioni: nessuna terapeutica
Malathion e parathion : insetticida Esteri organici del fosforo (sarin,tabun): gas nervini Trattamento intossicazione da inibitori irreversibili: atropina a forti dosi e pralidossima AGONISTI NICOTINICI Non hanno interesse terapeutico
Nicotina Epibatidina Carbacolo (attivo anche su muscarinici) ANTAGONISTI NICOTINICI Effetti: bloccanti neuromuscolari o miorilassanti o curari; bloccanti gangliari o ganglioplegici Indicazioni: coadiuvanti in anestesia generale (inducono rilasciamento muscolare) BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Non depolarizzanti o competitivi: agiscono come antagonisti bloccando i recettori nicotinici della giunzione neuromuscolare Tubocurarina Atracurio,vecuronio,pancuronio (più usati) La paralisi indotta con tali farmaci può essere interrotta con: neostigmina Bloccanti depolarizzanti: agonisti che inducono una paralisi muscolare da prolungata depolarizzazione dei recettori poiché mimano l’azione dell’Ach,ma a differenza di questa non sono rapidamente rimossi
Succinilcolina (usata per interventi di curarizzazione di breve durata) BLOCCANTI GANGLIARI Scaricato da sunhope.it
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Effetto: riducono l’attività di SNA simpatico e parasimpatico vasodilatazione,ipotensione,tachicardia riflessa,riduzione tono e motilità gastrointestinale,blocco secrezione,ritenzione urinaria,midriasi e cicloplegia. Trimetofano camsilato(unico usato): riduce flusso ematico e quindi emorragie AGONISTI MUSCARINICI (COLINOMIMETICI DIRETTI) Indicazioni : poche
Muscarina (avvelenamento) somministra atropina Pilocarpina : trattamento secchezza oculare e orale in Sjogren; miotico in glaucoma Carbacolo: miotico in glaucoma Betanecolo: trattamento ritenzione urinaria e ileo paralitico Metacolina: test di stimolazione bronchiale ANTAGONISTI MUSCARINICI Effetti: parasimpaticolitici (vagolitici)
Atropina: inibisce in maniera dose dipendente tutte le funzioni del sistema parasimpatico: midriasi e cicloplegia prolungata; trattamento iperidrosi; intossicazione da colinesterasici; controllo delle bradicardie sinusali e prevenzione dell’arresto cardiaco da iperriflessia del seno carotideo; riduzione secrezioni e sollievo in rinite acuta Pirenzepina: (agonista selettivo M1): antispastico per coliche addominali e biliari;trattamento ulcera gastrica e duodenale Scopolamina,benztropina,orfenadrina: agisce sul SNC come profilassi delle cinetosi (nel Parkinson e Parkinsonismo) Tolderodin,oxibutinina: tratto genito‐urinario: antispastici in coliche renali,dismenorrea spastica,controllo dell’incontinenza urinaria Atropina e scopolamina : prevenzione riflessi vagali in anestesia SEROTONINA Serotonina o 5‐idrossitriptamina (5HT) Sintetizzato da triptofano in neuroni e cellule enterocromaffini Degradate dalle MAO‐A Nucleo del rafe Effetti generali di tipo inibitorio su:
Attività sessuale Sensibilità al dolore Appetito Migliora umore Facilita il sonno Scaricato da sunhope.it
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EFFETTI Progressione della peristalsi Processo emostatico e vasocostrizione locale mediata da piastrine Stimolazione del rilascio di renina(5HT2) Ipotensione per:inibizione rilascio NA e attivazione produzione NO Aumentano la concentrazione plasmatica di ACHT e cortisolo Spiccata azione vasocostrittrice RECETTORI 7TMS accoppiati a proteine G o eteropentameri accoppiati a canali ionici(solo 5HT3) 14 diversi sottotipi divisi in sette sottofamiglie (5HT1‐7) 5HT 1 comprende 5HT1 A,B,D,E,F Gi con riduzione AMPc 5HT 1 A autorecettori somato dentritici inibitori nel nucleo del rafe riduzione di frequenza di scarica e depressione dei sistemi serotoninergici agonisti: ansiolitici come buspirone 5HT 1 B in terminali nervosi fibre sensitive del trigemino associate a vasi meningei diminuiscono la secrezione di sostanze vasodilatanti agonisti: contro emicrania come sumatriptan 5HT 2 comprende 5HT 2 A,B,C accoppiato a proteine Gq pre e postsinaptico agonista parziale non selettivo: LSD (potente allucinogeno) 5HT 2 A in nuclei vasomotori dei centri bulbari (effetto antiipertensivo) antagonisti : in terapia dell’ipertensione Ketanserina e Ritanserina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Su 5HT 2 A e C agisce anche la clozapina e risperidone(antagonista dopaminergico)causano effetti collaterali 5HT 3 canale ionico non selettivo (Na+,K+ e Ca2+) controllo del riflesso del vomito nel nucleo del tratto solitario e nell’area postrema(la sua attivazione scatena vomito) antagonisti : controllo dell’emesi da chemioterapici antineoplastici come Ondansetron e Granisetron 5HT 4‐5‐6‐7 proteine Gs mediano la peristalsi intestinale GABA Trasmissione inibitoria Da acido L‐glutammico Substantia nigra RECETTORI GABAa Mediano azione inibitoria veloce Recettore canale permeabile al Cl‐ (iperpolarizzanti) Attivati da due molecole di GABA
Presinaptici: interneuroni GABAergici in midollo spinale su terminazioni eccitatorie che modulano attività dei motoneuroni Postsinaptici: inibizione della cellula postsinaptica STRUTTURA Eteropentamero (5 subunità) Subunità proteiche alfa(6 isoforme),beta,gamma,delta e eta Ogni subunità 4 domini transmembrana ad alfa elica TM1‐TM4 I domini transmembrana TM2 di ciascuna unità formano la parete interna del canale Più frequente: combinazione di subunità alfa e beta con una o più subunità gamma,delta e eta L’affinità e l’effetto dei diversi farmaci è legato al tipo di subunità alfa (1‐6) SITI DI LEGAME (6 siti) Scaricato da sunhope.it
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1. sito per il GABA: 2 siti tra sub alfa e beta lega anche: agonisti (muscimolo) e antagonisti (bicucullina) 2. sito per le BDZ: tra alfa e gamma aumenta la frequenza di apertura del canale (facilitano la trasmissione inibitoria) agiscono solo in presenza di GABA (modulatori allosterici positivi) ansiolitiche,sedative,ipnotiche,anticonvulsivanti e miorilassanti lega anche altre BDZ‐mimetiche(effetti ansiolitici e anticonvulsivanti): beta‐carboline (agonisti inversi) ansiolitiche (abecarnil) e ansiogene imidazopiridine (l’ipnotico zolpidem) pirazolopirimidine (l’ipnotico zaleplon) ciclopirroloni (l’ipnotico/ansiolitico zopiclone) Flumazenil: agonista sito BDZ:previene e abolisce gli effetti di tutti gli agonisti(BDZ) e antagonisti 3. sito per i barbiturici: il sito d’azione si trova all’interno del canale,il sito di legame non è stato ancora identificato di aumentano il flusso di ioni Cl‐ anche in assenza di GABA attraverso un aumento del tempo apertura del canale Usati in anestesia e controllo delle epilessie 4. sito per la picrotossina e derivati organofosforici (TBPS):all’interno del canale diminuiscono il tempo medio di apertura del canale (sostanze convulsivanti) 5. anestetici generali ed etanolo: siti non identificati modulano positivamente il recettore GABAa (azione sinergica con barbiturici e BDZ) 6. siti per steroidi nervosi: all’interno del canale modulatori positivi con effetti simili ai barbiturici lega steroidi endogeni come il pregnenolone solfato prodotto da cell.gliali RECETTORI GABAb Mediano componente inibitoria tardiva e più lenta (meccanismo aggiuntivo di trasduzione del segnale inibitorio oltre quello mediato da GABAa) Recettori metabotropici accoppiati a proteine Gi / G0 (diminuzione AMPc,aumento permeabilità K+ e diminuzione Ca2+) effetto iperpolarizzante
Presinaptico: su terminali GABAergici (autorecettore) Postsinaptico: su dentriti e corpi cellulari non GABAergici STRUTTURA Eterodimero formato dalle subunità GABAbR1 e GABAbR2 (entrambi a 7 alfa‐eliche transmembrana) che interagiscono mediante i rispettivi domini carbossi terminale (struttura coiled‐coil) Il GABA e gli agonisti si legano alla regione amino terminale della subunità GABAbR1,mentre la subunità GABAbR2 interagisce con una proteina Gi/G0 Scaricato da sunhope.it
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Agonista : baclofen Miorilassante Antinocicettivo (trattamento emicrania,dolore muscolare,dolore da nevralgia del trigemino) Riduzione del crawing e l’assunzione di cocaina,eroina,alcol e nicotina Effetto antitosse,rilassamento bronchiolare Rilassamento vescica urinaria Aumento motilità gastrointestinale Antagonisti: poco studiati
Antiepilettici nelle assenza Miglioramento performance cognitive Protezione contro la neurotossicità da aminoacidi eccitatori GLUTAMMATO Neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso in SNC Trasmissione implicata in: apprendimento,memoria,percezione sensoriale,dolorifica,controllo funzione motoria) Alterazione trasmissione: convulsioni,morte neuronale ischemica o ipoglicemica,malattie degenerative,invecchiamento cerebrale.psicosi,schizofrenia Sia in cell.gliali che neuronali Non attraversa la barriera emato‐liquorale (sintetizzato nel tessuto nervoso) da glucosio nel ciclo di Krebs o da glutammica Trasportatori vescicolari molto selettivi; il glutammato è bloccato nelle vescicole per gradiente di potenziale e di pH con l’ambiente citoplasmatico le vescicole perdono la propria capacità di trattenere GLUT in caso di stress metabolico (ipossia,ipoglicemia) diffusione extra‐cellulare del GLUT con eccitossicità Trasportatori di membrana EAAT (excitatory amino acir transporter)1‐5 Cotrasporto di 2 Na+ e controtrasporto 1 K+ (a differenza di altri carriers non si utilizza cloro!) Il sistema è quindi elettrogenico e determina modificazione del pH della cellula Assorbono e concentrano attivamente il GLUT all’interno della cellula(meccanismo di ricaptazione) Alterazioni funzionali degli EAAT sono alla base della patogenesi delle lesioni eccitotossiche delle malattie cerebrovascolari e neurodegenerative. Eccitossicità:La stimolazione eccessiva dei recettori per gli aminoacidi eccitatori determina incremento patologico della concetrazione di Ca2+ intracellulare induzione delle vie del nitrossido,della fosfolipasi A2 e della xantina ossidasi danno cellulare Scaricato da sunhope.it
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RECETTORI PER IL GLUTAMMATO RECETTORI IONOTROPI AMPA,KAINATO,NMDA Tetramerico :4‐5 subunità N‐terminale extracellulare; C‐terminale intracellulare 3 segmenti transmembrana (M1‐M2‐M3) M2 lume del canale Sito di legame (SIS2): tra M2 e M3 Recettore AMPA 4 subunità (almeno due tra iGluR1‐2‐3‐4) permeabili al Na+ cinetiche di att/inatt e desensitizzazione rapide postsinaptici: responsabili della risposta eccitatoria rapida(EPSP) delle sinapsi a GLUT agonisti selettivi: GLUT,AMPA e analoghi antagonisti compertitivi: derivati chinoxalinici e alcuni barbiturici modulatori allosterici negativi : 2,3 benzodiazepine (agiscono su sito differente da AMPA) modulatori allosterici positivi: ciclotiazide: sopprime la desensitizzazione dei recettori e potenzia le risposte Recettore Kainato 5 subunità (tra iGluR5‐6‐7 che si combinano con KA1 e KA2) permeabili al Na+ evoca corrente ionica maggiore di AMPA postsinaptici: EPSP (come AMPA) ma a distribuzione più limitata presinaptici: inibizione presinaptica liberazione nrt agonisti selettivi: GLUT,Kainato,quisqualato antagonisti competitivi: CNQX e DNQX Recettori NMDA Due tipi di subunità NR1 e NR2 (con varie isoforme e varianti) Permeabili al Na+ ,alta permeabilità al Ca2+ Scaricato da sunhope.it
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Postsinaptici: EPSP lento, plasticità sinaptica,eccitotossicità,sensibilità dolorifica Cinetiche di att/inatt lente Vari siti di legame: 1. sito per NMDA e glutammato 2. Sito di legame al Mg2+:all’interno del canale. Il Mg2+ si lega al suo sito solo quando il neurone è già parzialmente eccitato (voltaggio‐
dipendente)determina il completamento della depolarizzazione 3. sito coattivatore per la glicina (modulatore allosterico positivo),anche D‐serina 4. sito per la fenciclidina(PCP): all’interno del canale(funzionano solo se il recettore è attivato)lega anche antagonisti NMDA non competitivi ed anestetici dissociativi (ketamina) 5. legame per lo Zn2+: blocco del canale voltaggio dipendente 6. sito per le poliamine(composti endogeni e l’ifenprodil): lega i composti endogeni con attività neuroprotettive 7. sito di legame per i protoni H+ : provoca blocco allosterico del recettore L’attivazione del recettore NMDA avviene solo se sia glicina che glutammato interagiscono sul recettore. RECETTORI METABOTROPICI (mGlu) Accoppiati a proteine G Recettori 7 DTM 8 sottotipi recettoriali divisi in 3 gruppi: gruppo I: (postsinaptici) mGlut 1 e mGlut5(gliale) gruppo II: (presinaptici) mGlut 2 e 3(gliale) gruppo III: (presinaptici)mGlut 4‐6‐7‐8 Regione N‐terminale con struttura globulare bilobata : sito di legame per agonisti o antagonisti competitivi tra i due lobi Gruppo I:Eccitatori associati a Gq(fosfolipasiIP3 e diacilgliceroloaumento Ca2 intracellulare) Vengono reclutati solo in condizioni di intensa attività sinaptica.Ruolo nella long term potentiation e plasticità sinaptica Gruppo II e III: inibitori associati a proteine Gi/G0 (diminuzione Ca2+,aumento K+ intracellulare) Collocati in zone preterminali dell’assone presinaptico e periferiche della sinapsi e vengono raggiunte dal glutammato solo in condizioni di “spillover”,cioè solo quando le concentrazioni di neurotrasmettitore sono tali da diffondere fuori dal terminale sinaptico durante i processi di ipereccitabilità neuronale.(non intervengono in condizioni di trasmissione sinaptica normale) mGlu7 è l’unico collocato al centro del terminale presinaptico: funge da autorecettore che regola il rilascio di glutammato in condizioni fisiologiche. Desensitizzazione recettore: desensitizzazione omologa dopo prolungata esposizione all’agonista,mediante processo di fosforilazione indotto dalla PKC che fosforila siti in C‐terminale provocando il disaccoppiamento del recettore con la proteina G.(la calmodulina può prevenirla legandosi al sito di fosforilazione della PKC) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
SISTEMA OPPIOIDE OPPIACEI : Alcaloidi derivati dal Papaverum somniferum .
OPPIOIDI : Composti esogeni ad azione analgesica antagonizzati da NALOXONE .
PEPTIDI OPPIOIDI : Sostanze normalmente presenti nell’ organismo con azione simile alla morfina.
- Peptidi oppioidi :
3 Famiglie :
1) ENDORFINE
2) ENCEFALINE
3) DINORFINE
4) Altre : CASOMORFINA, KITORFINA, DERMORFINA (esorfine)
3 Proormoni :
1) PROOPPIOMELANOCORTINA (POMC)
Endorfine: ( dalla -lipotropina)
ACTH
MSH e
CLIP (corticotropin like intermediate lobe prot.)
2) PROENCEFALINA A
6 Met-encefalina
1 Leu-encefalina
3) PRODINORFINA (proencefalina B)
Dinorfine A e dinorfina B (rimorfina)
e neodinorfina (o neoendorfina)
2 Enzimi che scindono i proormoni :
1) ENDOPEPTIDASI (tripsinosimile)
2) CARBOSSIPEPTIDASI
I peptidi oppioidi una volta sintetizzati vengono deposti in vescicole dalle quali vengono rilasciati in seguito
allo stimolo neuronale .
Inibitori della sintesi :
- CICLOESIMIDE
- PUROMICINA
- CORTISONICI
- STRESS (provoca la diminuzione delle encefaline nell’ ipotalamo)
LITIO E ANTIPSCOTICI : provocano aumento delle encefaline nel SNC (tranne ipotalamo)
K+ , Ca2+ e VERATRADINA stimolano il rilascio dei mediatori.
Metabolizzazione :
E’ rapida.
Ad opera di un sistema postsinaptico extraneuronale o della glia .
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Appunti di Xam3
4 enzimi che metabolizzano :
AMINOPEPTIDASI
PEPTIDIL-AMINOPEPTIDASI
PEPTIDIL-DIPEPTIDE-IDROLASI
PEPTIDIL-CARBOSSILASI (Encefalinasi)
Inibitori degli enzimi :
TIORFANO
ACETORFANO
CHELATORFANO
BESTATINA
PUROMICINA
BACITRACINA
1) Endorfine :
Ipofisi [anteriore e intermedia, nelle cellule corticotrope (ACTH +
Ipotalamo medio basale
Corteccia olfattoria
Amigdala e ippocampo
N. arcuato e N.T.S.
Sostanza grigia periacqueduttale
-lipotropina)]
2) Encefaline :
Ubiquitarie SNC
- Mediatori di sinapsi asso-assoniche (interneuroni)
- Sistema : striato – pallido (dolore)
Altrove :
- Ipofisi posteriore
- Gangli viscerali (soprattutto celiaco e viscerale)
- Cuore e vasi
- Ghiandole salivari
- Surrene (midollare)
(Si trovano in genere nelle aree ricche di neuroni noradrenergici e serotoninergici di cui modulano la
funzione)
3) Dinorfine :
Post-ipofisi (assenti nell’ intermedia)
SNC :
- Ipotalamo (sp. n. magnocellulare, coesistono con vasopressina)
- Striato e via nigrostriatale
- Mesencefalo
- Ippocampo
- Midollo spinale etc. etc.
Tessuti periferici:
- Gastroenterico
- Pancreas
- Polmoni
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50
Appunti di Xam3
-
Cuore
Muscolatura
Fegato e reni etc. etc.
Recettori post-sinaptici :
1.1.1.1 TIPO
AGONISTA PROTOTIPO
1.1.1.2 AZIONE
(vedi anche altro schema)
Analgesia sopraspinale (s. gelatinosa
periacqueduttale, locus coeruleus)
1.1.1.2.1
OPPIOIDI
Release PRL
Ipotermia
Turnover Ach
Depressione respiratoria
Release GH (?)
MORFINA
Inibizione motilità intestinale
Turnover DA
Effetti cardiovascolari
Analgesia spinale
ENCEFALINE
Release GH (?)
Turnover DA
Analgesia spinale
DINORFINA
KETOCICLAZOLINA
BREMAZOCINA
Release AVP
Sedazione
Inibizione motilità intestinale
Disforia
-ENDORFINA
Effetti psicosomimetici
1.1.1.2.2 N-ALLILNORMETAZOCINA
1.1.1.2.3 FENCICLIDINA
Legato ai
glutammico)
recettori
NMDA
(del
Secondo alcuni autori da non considerarsi
più recettore oppioide perché il
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Appunti di Xam3
benzomorfano
antagonizzato
dal
Naloxone non è l’ agonista specifico del
recettore bensì il suo enantiomero
Katzung : controverso , forse collegato
agli effetti disforici allucinogeni e
cardiaci .
1.1.1.2.4
1.1.1.2.5
Tali recettori sono pressoché ubiquitari nel SNC. In particolare essi sono collocati lungo l’ intera via paleospino-talamica del dolore.
Quelli presinaptici sono stati finora solo ipotizzati ma mai isolati e studiati.
ZONE ED EFFETTI :
1. Amigdala , corpo striato, ipotalamo (sis. Limbico)
2. Corteccia frontale
comportamento emotivo
dell’ esperienza dolorosa .
3. Talamo mediale(dolore profondo, non localizzato) e laterale (d. localizzato e somatotropico)
4. Sost. gelatinosa di Rolando nel corno dorsale del midollo spinale (vie dolore )
5. Sost. gelatinosa nucleo trigeminale caudale (vie del dolore faccia e arti)
6. Nucleo del Tratto Solitario : afferenze dolorose dal vago e dal glossofaringeo (gli oppioidi qui
deprimono tosse e secrezione gastrica e favoriscono ipotensione ortostatica ).
7. Area postrema : vomito mediato da oppioidi (da apomorfina ad es. )
8. Centri bulbari del respiro : depressione respiratoria
9. S. grigia periacqueduttale : contrazione della diuresi (per azione sull’ AVP)
10. N. Edinger-Westphal : inibizione del tono inibitorio e quindi stimolo (miosi)
11. Gastroenterico :
-
Plesso mienterico
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Appunti di Xam3
-
Ghiandole
Stomaco (antro) (riduzione secrezione cloridrica e motilità)
Duodeno e colon (aumento tono m. longitudinale e rallentamento transito)
Pancreas
Vie biliari e colecisti (aumento motilità e spasmo sfintere di Oddi)
Meccanismo recettoriale :
L’ attivazione recettoriale consiste in una riduzione del flusso depolarizzante del Na+ attraverso la
membrana: il mediatore si lega al recettore facendo aumentare la conduttanza del Na+ attraverso la
membrana depolarizzandola parzialmente. In tal modo uno stimolo depolarizzante che raggiungesse la
cellula in questo stato genererebbe una depolarizzazione ridotta .
Tale azione è probabilmente mediata dalla inibizione dell’ adenilciclasi da un proteina Ni GTP-asica.
Il meccanismo d azione sarebbe anche indiretto tramite inibizione del release di altri mediatori (Ach, LGlu ).
Gli effetti eccitatori (euforia, miosi) si spiegano col fatto che essi derivano dall’ inibizione di un tono
inibitorio e in tal senso devono essere considerati una disinibizione piuttosto che un eccitazione.
I recettori e mediano anche l’ aumento della conduttanza di efflusso del K+ e ciò provoca una
riduzione della durata del potenziale d’ azione .
I recettori , invece, riducono la conduttanza del Ca2+ dei canali voltaggio dipendenti di determinati
neuroni con diminuzione del pot. d' azione.
ANALGESIA
Meccanismo del dolore : la nocicezione è un meccanismo attraverso il quale uno stimolo doloroso
(proveniente dai recettori del dolore cutanei o muscolari) viene trasmesso dalla periferia al SNC. Il dolore è
un esperienza soggettiva associata alla nocicezione .Nocicettori PoliModali (PMN) sono localizzati negli
organi di senso e rispondono agli stimoli dolorosi, sono in massima parte fibre amieliniche che rispondo a
stimoli termici, meccanici e chimici ( bradichinina, serotonina, prostaglandine stimolano i PMN) .Le fibre
nocicettive giungono fino alle corna dorsali del midollo spinale formando sinapsi che arrivano fino al talamo
(via paleo-spino-talamica del dolore ). I neurotrasmettitori dei neuroni PMN includono : glutammato , forse
ATP e vari peptidi (cGRP).
L’ analgesia generata dai recettori per gli oppioidi ha le seguenti caratteristiche :
-
Sopraspinale (talamo, ipotalamo etc.) con :
Euforia
Dipendenza fisica
Depressione respiratoria
-
Spinale e sopraspinale in parte (sistema limbico) con:
Disforia
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Appunti di Xam3
Allucinazioni
Stimolazione respiratoria
Stim. vasomotoria
-
Spinale con:
Miosi
Sedazione
Depressione respiratoria
Forse e cooperano nell’ analgesia :
Leu-enk facilita il legame di morfina a rec.
pur agendo sul recettore
Met-enk inibisce .
2
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
Sono molto complessi :
e
:
BRADICARDIA + VASODILATAZIONE
IPOTENSIONE
(lo shock circolatorio appare mediato da rec. e quindi è possibile migliorare lo stato del pz. in stato di
shock circolatorio grazie alla somm. di NALOXONE).
Ipotalamo (anteroventrale) e N.T.S. :
TACHICARDIA
IPERTENSIONE
Nucleo ambiguo :
IPOTENSIONE
:
DIM. RIFLESSI BARORECETTORIALI
2.1.1 Oppioidi in generale :
Su sup. VENTRALE T. ENCEFALICO e DORSALE BULBO :
IPOTENSIONE
BRADICARDIA
DEPRESSIONE RESPIRATORIA
3
PROBABILI EFFETTI SUL SISTEMA IMMUNITARIO
Diretti :
Attivazione cell NK
Chemiotassi leucociti e monociti
Produzione : -interferone e IL-2
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Appunti di Xam3
Liberazione di istamina
Indiretti :
Modulazione proliferazione (fitoemoagglutinina)
Produzione anione superossido
Interazione -endorfina col complemento (complessi terminali)
4
EFFETTI ENDOCRINI
Gli oppioidi agiscono sulla liberazione di ormoni ipofisari :
: LH
e
: GH
: PRL (inibizione della dopamina) e ACTH , AVP, TSH , Ossitocina
e
5
Esorfine
5.1 Peptidi ad attività simile ad alcuni oppioidi
CASOMORFINE (nel latte di mucca e nel glutine di frumento)
DERMORFINE (nella pelle di anfibi del Sud America [Phyllomedusa sauvagei] e nel cervello di ratto e
maiale)
TRASMISSIONE PURINERGICA Adenosina 5‐monofosfato(AMP) costituente degli acidi nucleici Adenosina 5‐trifosfato (ATP) fonte più rapida di energia cellulare RECETTORI 2 classi P1 agonista principale adenosina P2 agonista principale ATP e ADP ADENOSINA E RECETTORI P1 È un neuromodulatore: non considerato neurotrasmettitori poiché non viene immagazzinata o rilasciata da specifici nervi purinergici. 4 sottotipi: A1 Gi/0 riduzione AMPc, aumento K+ e riduzione Ca2+ A2a Gs Aumento AMPc A2b Gs Gq/11 aumento AMPc e fosfolipasi C Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
A3 Gi Gq riduzione AMPc e aumento fosfolipasi C Tutti aumentano le MAP‐chinasi: ruolo nei processi di proliferazione,differenziamento e morte cell. Funzioni: un aumento della domanda di ossigeno(esercizio fisico,ischemia,ipossia)comporta un calo della concentr. di ATP intracellulare con conseguente aumento di ADP e AMPuna parte dell’AMP viene idrolizzata in adenosina che diffonde fuori dalla cellula dove attiva recettori A1 e A2a A1 cellule di lavoro (neuroni e cardiomiociti) mediano calo della domanda di O2 A2a elementi vascolari aumentano l’apporto di O2 L’effetto totale è un aumento di ATP intracellulare A2b azione nei processi infiammatori causati da reazioni allergiche,specie asma A3 funzione in ischemia cerebrale e cardiaca,nell’asma,infiammazione e nella cancerogenesi A1 (pre e post sinaptici)
A2a
Inibizione rilascio di nrt riduce l’attività neuronale e quindi il consumo di O2neuroprotettivo Attività ansiolitica,anticonvulsivante Effetti antinocicettivi a livello spinale Effetti inotropi,cronotropi e dromotropi negativi ritardo della conduzione cardiaca Inibizione secrezione di renina,riduzione VdF e vasocostrizione arteriose afferenti effetti finali antidiuretici Inibizione lipolisi e secrezione insulina Su pareti arterie: aumenta apporto sanguigno alla aree ischemiche,riduce danno ossidativo inibisce l’aggregazione piastrinica vasodilatazione su muscolatura liscia coronaria (per contrastare ischemia) vasodilatazione arterie renali stimolazione gluconeogenesi effetti antinfiammatori: inibizione produzione radicali liberi dell’O2 monociti e macrofagi:inibizione rilascio TNF‐alfa e citochine infiammatorie inibizione proliferazione linfocitaria inibizione adesione all’endotelio vascolare A2b
stimolazione degranulazione mastociti e eosinofili broncocostrizione da mediatori(istamina,prostaglandine,leucotrieni) rilasciati da mastociti A3 effetti antinfiammatori come A2a effetti sulla degranulazione mastocitaria e broncocostrittivi come A2b ATP E RECETTORI P2 L’ATP è sottoposto da un rilascio controllato nello spazio extracellulare in seguito all’insulto prodotto da agenti infiammatoriviene poi degradato da enzimi in ADP,AMD e adenosina che viene poi trasportata all’interno della cellula Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
2 gruppi
P2X (8 sottotipi) accoppiati a canali ionici permeabili ai cationi(K,Na,Ca)dopo legame con ATP 2 domini transmembrana (omo o eterodimeri) P2Y (8 sottotipi) Accoppiati a proteine Gq e stimolazione fosfolipasi C P2X Sistema nervoso: attivazione canali cationici Rilascio di aminoacidi eccitatori Trasmissione segnali nocicettivi in neuroni sensitivi gangli delle radici dorsali (P2X3) Morte neuronale apoptotica(ad alte dosi) (P2X7) Apparato cardiovascolare Effetti inotropi positivi Vasocostrizione Rene Vasocostrizione arteriose afferenti Sistema immunitario
Effetti pro‐infiammatori e rilascio mediatori citotossici P2Y Sistema nervoso Attivazione canali cationici Apparato cardiovascolare Effetti inotropi positivi Produzione di NO da cell.endoteliali vasodilatazione Stimola aggregazione piastrinica Rene Vasodilatazione su cell.endoteliali Apparato respiratorio
Aumento rilascio di muco e cloro Aumento clearence mucociliare Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
SISTEMA ISTAMINERGICO Da aminoacido L‐istidina ad opera di istidina decarbossilasi Catabolismo MAO B Immagazzinata in granuli secretori di mastociti e basofili circolanti complessata con molecole di eparina Breve emivita: azione solo in vicinanza del sito di rilascio Fattori che provocano degranulazione: reazioni allergiche IgE mediate neuropeptidi e chemochine veleni e tossine batteriche mezzi di contrasto alcuni farmaci RECETTORI 4 tipi (H1‐2‐3‐4) tutti metabotropi accoppiati a proteine G H1 Legati a proteine Gq; aumentano fosfolipasi C
1.
2.
3.
endotelio(di piccoli vasi e venule post‐capillari): triplice risposta di Lewis arrossamento localizzato e circoscritto da vasodilatazione per aumento produzione di NO formazione pomfo edematoso da stravaso plasmatico per aumento permeabilità comparsa eritema più diffuso legato a riflesso assonico locale
azione su CTZ e apparato vestibolare che stimolano il riflesso del vomito controllo dello stato di veglia su ipotalamo termoregolazione contrazione della muscolatura liscia bronchiale e intestinale effetto inotropo negativo H2 Legati a proteine Gs: aumento AMPc
cellule parietali gastriche: secrezione acida,di pepsina e fattore intrinseco favoriscono la traslocazione della pompa PKA sulla membrana con aumento della secrezione H+ e quindi aumento acidità gastrica effetto inotropo e cronotropo positivo sul cuore controllo emozioni e processi cognitivi su ipotalamo regolazione apporto di cibo e peso corporeo aumento contrazioni utero Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
H3 Legati a proteine Gi/0: riduzione AMPcriduzione influsso ioni Ca2+ attraverso canali tipo N
SNC (presinaptici): inibizione rilascio di nrt compreso la stessa istamina Diminuzione secrezione acida H4 Legati a proteine Gi/0 : riduzione AMPc
Cell sistema immunitario: stimolazione della chemiotassi AGONISTI ISTAMINERGICI NON USATI ANTAGONISTI H1 Uso in terapia: allergie varie(rinite allergica e orticaria) antiemetici da antiblastici (solo anti‐H1 prima generazione) Prima generazione Difenidramina,prometazina Non mostrano selettività assoluta per H1 Antagonizzano anche recettori muscarinici reazioni avverse atropino‐simili (secchezza delle fauci e ritenzione urinaria) recettori per la serotonina disturbi GI tipo nausea,vomito e diarrea molto lipofili; penetrano BEE sedazione e sonnolenza (maggiore reazione avversa); ma possono essere sfruttati come blandi induttori del sonno o ansiolitici possono causare anche affaticabilità ,tremori e disturbi della visione Seconda generazione terfenadina maggiore selettività per H1 e minore penetrabilità nel SNC (meno reazioni avverse) ritirata dal commercio per aritmie ventricolari a dosi terapeutiche in pz con fattori predisponesti rallenta il metabolismo epatico loratadina e cetirizina non associati a tossicità cardiaca Terza generazione Isomeri specifici di molecole disponibili
Fexofenadina,levocetirizina e desloratadina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Elevata affinità recettoriale Long acting (unica somministrazione) ANTAGONISTI H2 Ranitidina Prevengono la secrezione acida (antiacido) Prima scelta: ulcera peptica (comprese le secondarie da stress o FANS) Seconda scelta: eradicazione Helicobacter pilori,sindrome di Zollinger‐Ellison, RGE ANTAGONISTI H3 e H4 In fase di studio SISTEMA NO Deriva dalla metabolizzazione della L‐arginina da parte delle NOS nNOS (neuronale) Stimolo glutammatergico su NMDA o altroAumento della concentrazione citosolica di Ca2+ il Ca2+ attiva la calmodulina (CaM) che interagisce con la nNOS traslocazione di nNOS dalla membrana plasmatica(dove era ancorata ad una proteina) al citoplasma la calcineurina defosforila nNOS attivandolo produzione di NO La nNOS è inattivata ad opera della fosforilazione da PKA o PKC Maggiori implicazioni:
Stimolazione guanilato ciclasi long term potentiation neurotrasmissione Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
iNOS (macrofagi) stimolazione del recettore per IFNgamma da IFNgamma dimerizzazione del recettore che fosforila proteine STAT che dimerizzano a loro volta traslocazione di STAT nel nucleo dove aumenta espressione del fattore di trascrizione IRF‐1 IRF‐1 lega DNA promuovendo espressione iNOS (è un enzima solubile che non richiede aumento della concentrazione di Ca2+ per l’attivazione produzione NO Maggiori implicazioni:
azione anti‐infettiva Shock settico eNOS (endoteliale) stimolazione recettore per Ach accoppiato a Gq attivazione della PLC che catalizza la produzione di IP3 e DAG aumento del Ca2+ indotto da IP3(per liberazione da reticolo sarcoplasmatico) il Ca2+ attiva la calmodulina (CaM) che interagisce con la eNOS traslocazione di eNOS dalla membrana plasmatica(dove era ancorata ad una caveolina) al citoplasma Maggiori implicazioni:
Inibizione piastrinica Vasodilatazione Stimolazione guanilato ciclasi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
FUNZIONI DELL’NO eNOS 1. Attivazione della Guanilato Ciclasi con aumento del cGMP attivazione a cascata di enzimi GMPc‐
dipendenti tra cui inibizione delle PLC diminuzione del metabolismo degli inositoli con diminuzione concentrazione di Ca2+ vasodilatazione in cellule muscolari. 2. inibizione della citocromo ossidasi C ultimo enzima della respirazione cellulare:compete con l’O2 su questo enzima quando la concentrazione di O2 è bassa (ipossia,ischemia ecc.) ritardo della respirazione e diminuzione dell’attività metabolica cellulare. 3. interazione con superossido(O2) per formare nitrato (NO3) importante nei processi di nitrosazione delle proteine,tra cui il glutatione diminuzione del potere riducente della cellula 4. pressione arteriosa: mantenimento del tono vasodilatante stabile 5. circolo coronarico: in corso di ischemia si ha liberazione di adenosina con aumento della sintesi di eNOS vasodilatazione iNOS 6. formazione di nitrosamine rilasciate dai macrofagi dopo stimolazione con linfochine o endotossineprovocano deaminazione dei nucleotidi costituenti il DNA e RNA con danni al DNA e RNA dei batteri e cellule tumorali.. 7. aterosclerosi: ostacola l’adesione di monociti circolanti che nel muscolo liscio determinano la formazione delle foam cells alla base del processo aterosclerotico ; inoltre ha attività antiaggregante e inibisce proliferazione di cellule muscolari liscie. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
8. shock tossico: da massiva liberazione di NO dalle cellule immunocompetenti con iNOS,scatenata da LPS batterico e altre linfochine vasodilatazione periferica severacaduta della pressione arteriosasofferenza ipossica di molti organi nNOS 9. sistema respiratorio: prodotto da nNOS del sistema NANC broncodilatazione ; inoltre prodotto da eNOS in epitelio delle vie aeree in risposta alla stimolazione da bradichinina (su B2) o Sostanza P (su NK1) broncodilatazione durante infiammazione (risposta ridotta in asmatici) 10. SNC: modulatore della trasmissione sul terminale pre‐sinaptico ed attività paracrina su astrociti e microglia 11. mediatore endogeno delle risposte rapide dei neuroni corticali a stimoli sensoriali 12. vasodilatazione dei vasi subdurali ed epidurali implicato nella genesi dell’emicrania 13. sistema NANC: regolazione dello svuotamento gastrico e progressione della peristalsi; erezione del pene 14. morte neuronale: da eccesso di livelli di NO. Il rilascio di Glu in ischemia focale stimola NMDA che aumenta Ca2+ intracellulareattivazione di nNOS e quindi aumento concentrazioni di NO. 15. Prevenzione dell’apoptosi :a basse concentrazioni di NO, durante infiammazione e aterosclerosi. 3. SISTEMA NERVOSO
3.1 ANTIPSICOTICI
ANTIPSICOTICI Schizofrenia: sintomi positivi: deliri,allucinazioni sintomi negativi: demenza,impoverimento o perdita delle risposte emozionali,autoesclusione dal contesto socio‐ambientale alterazione neurotrasmissione dopaminergica:
riduzione dell’attività delle proiezioni dopaminergiche mesocorticali alla corteccia prefrontale(sintomi negativi) diminuzione del controllo inibitorio a feed‐back negativo corticale sul sistema mesolimbico iperattività del sistema mesolimbico(sintomi positivi) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Antipsicotici Tipici: fenotiazine,tioxanteni e butiferroni Atipici: benzamidi,dibenzodiapepine,difenilbutilpiperazinici ANTIPSICOTICI TIPICI Blocco recettoriale D2‐like (D2,3,4) che inibisce la trasmissione dopaminergica con ridotto rilascio di dopamina nell’amigdala,striato,accumbens e corteccia prefrontale Affinità anche per recettori H1,istaminico,muscarinici,alfa 1 e 2 adrenergici e serotoninergici. FENOTIAZINICI :Clorpromazina,tioridazina,perfenazina,flufenazina TIOXANTENI: clorprotixene, tiotixene,flupentixolo BUTIFERRONI: aloperidolo,meperidina,moperone Gli antipsicotici tipici non presentano sostanziali differenze in efficacia Somministrazioni orali (anche depot) e intramuscolo Migliorano la gran parte dei disturbi positivi Indicati in : schizofrenia e sindromi schizofreniche fase maniacale dei disturbi affettivi bipolari psicosi senili Non migliorano i sintomi negativi e i disturbi cognitivi Reazioni avverse Sindromi extrapiramidali acute
Acatisia da alterazioni della trasmissione dopaminergica nei gangli della base può comparire in qualunque momento della terapia disagio interiore o irrequietezza che spinge a movimenti degli arti e cambi di posizione Distonie acute Da ipertono della trasmissione dopaminergico nei gangli della base si presentano in concomitanza della riduzione delle concentrazioni del farmaco nei primi giorni di trattamento Contrazioni intermittenti o prolungate dei muscoli del tronco,del collo,della mandibola,della lingua e crisi oculogire Parkinsonismo Da blocco della trasmissione dopaminergica nigro striatale. Comparsa di rigidità e bradicinesia Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Sindrome maligna da neurolettici (MNS) Da alte dosi di antipsicotici tipici ad alta potenza e con rapida riduzione delle dosi Ipertermia Segni extrapiramidali Alterato stato di coscienza Disfunzioni del sistema autonomo (fluttuazioni pressorie, aritmie, dispnea, diaforesi,incontinenza) Discinesie tardive Movimenti involontari di tipo coreo‐atetosici di muscolatura oro‐facciale,assiale e estremità Associati a trattamento protratto con neurolettici Alterazioni della trasmissione dopaminergica nei gangli della base (up‐regulation dei recettori D2) , provocate dal protrarsi della condizione di antagonismo recettoriale Effetti cardiaci Neurolettici a bassa potenza sono più cardiotossici Effetto inotropo negativo Alterazioni enzimatiche delle cellule cardiache Incremento delle catecolamine circolanti Prolungamento dei tempi di conduzione atriale e ventricolare Prolungamento dei periodi di refrattarietà Ipotensione ortostatica da blocco alfa 2 ( va incontro a tolleranza nel corso del trattamento) Effetti endocrini Il blocco D2 incrementa i livelli di prolattina Donne: turgore mammario,galattorrea,irregolarità mestruali e del ciclo Uomini: ginecomastia,perdita libido e impotenza (per soppressione del rilascio di testosterone) Effetti sessuali Da blocco recettori alfa 1 Disfunzione erettile nell’uomo e anorgasmia e riduzione della libido nelle donne Effetto diabetogeno fino al quadro conclamato di diabete Effetti anti‐colinergici periferici (muscarinici) Secchezza delle fauci visione indistinta,midriasi,aumento della pressione endo oculare stipsi,ritenzione urinaria,ipetrofia prostatica Inoltre alterazioni della crasi ematica ANTIPSICOTICI ATIPICI Farmaci di scelta nel trattamento della schizofrenia,della depressione con tratti psicotici,dei disturbi schizofrenici e della maniacalità. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Meno reazioni avverse Minore e transitorio rialzo della PRL Maggiore efficacia nei confronti dei sintomi negativi e disturbi cognitivi Efficaci nelle psicosi refrattarie ai tipici Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidone Meccanismi di azione:
blocco selettivo D1 Occupazione recettoriale D2 minore(50%) che antipsicotici tipici (70%) blocco D2 minoremeno reazioni avverse extrapiramidali Blocco del recettore serotoninico tipo 5HT2a corticale disinibizione dal blocco serotoninergici su neuroni dopaminergici incremento del rilascio di DA in corteccia prefrontale Incremento del rilascio di Glut in corteccia prefrontale miglioramento disturbi negativi e deficit cognitivi Antagonismo sulla riduzione dell’espressione di neurotrofina (BDNF) CLOZAPINA Non è farmaco di prima scelta a causa di rischio agranulocitosi (un’alterazione metabolica potrebbe condurre alla produzione di metaboliti tossici per i granulocitieffettuare controllo ematochimico) Indicata in pz che non risponde a neurolettici tipici e almeno uno degli atipici
provoca ipotensione ortostatica a causa di effetto alfa adrenolitico scialorrea
abbassamento soglia alle convulsioni rischio crisi epilettiche RISPERIDONE Effetti extrapiramidali e prolattinemia dose‐dipendente utilizzare sempre a più basse dosi efficaci L’iperprolatinemia è identica che in antipsicotici classici OLANZAPINA Prima scelta nel trattamento di tutte le forme cliniche di psicosi Monosomministrazione quotidiana Aumenta tratto QT all’ECG QUETIAPINA meno effetti extrapiramidali degli altri indicata specie in anziani REAZIONI AVVERSE Effetti extrapiramidali: la discinesia e la distonia tardiva sono migliorati dall’uso di clozapina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
gli altri sono privi di effetti extrapiramidali a dosi terapeutiche effetti metabolici : clozapina e olanzapina incrementano la leptina circolante influenza sul rilascio di insulina dalle beta‐
cellule pancreatiche e resistenza periferica all’insulina rischio insorgenza di diabete tutti gli antipsicotici:
frequenti disturbi sessuali proprietà sedative 3.2 ANSIA ANSIA Risposta adattativi di intensità ingiustificata o non associata con un rischio reale Alterazione dei livelli sinaptici di GABA BENZODIAZEPINE (tranquillanti minori) Farmacodinamica Modulazione positiva recettore GABAa (nrt a carattere inibitorio) nel locus coeruleus La modulazione avviene solo in presenza di GABA (aumento conduttanza ionica) Scarse differenze in efficacia e potenza Differenze maggiori in farmacocinetica Farmacocinetica Assorbimento: orale, ben assorbite in tratto GI Assorbite più rapidamente (picco 1‐2 ore): diazepam e midazolam Assorbite più lentamente (picco 3 ore o più): prazepam,oxaxepam e alazepam intramuscolo (solo per emergenze,stato di male epilettico e anestesiologia) Distribuzione: legame a proteine plasmatiche elevato alta liposolubilità (attraversano le membrane biologiche,distribuzione rapida nei tessuti) immediata diffusione nei tessuti ad alta perfusione (cervello) Metabolismo CYP2C19 e CYP3A4 Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Fase I: modificazione e rimozione di vari gruppi funzionali della molecola Fase II: coniugazione con ac.glucuronico Tenere conto della metabolizzazione a metaboliti attivi (diazepamnordiazepam) che prolungano l’emivita del farmaco Eliminazione Per via renale Emivita breve (< 8 ore) e senza metabolici attivi: triazolam e midazolam Indicate come ipnoinducenti in insonnie da addormentamento e come premeditazione nelle procedure terapeutiche e diagnostiche (estrazioni dentarie,gastroscopia) Emivita intermedia (8‐24 ore): lorazepam,bromazepam e alprazolam Indicate come ipnoinducenti per risvegli mattutini precoci e trattamento ansia Emivita lunga (> 24 ore,fino a 60 ore)o con metabolici attivi: diazepam e quazepam Terapia degli stati ansiosi,trattamento spasticità,epilessie,ipnotici Accumulo: Quando le BDZ vengono somministrate cronicamente attenzione agli effetti causati dall’accumulo specie in BDZ a lunga emivita USO CLINICO 6 gruppi pronodiazepam simili :danno origine a metabolici che possiedono attività metabolica simile a quella della sostanza madre; emivita lunga
diazepam(Valium) (più ampio spettro d’azione: stati ansiosi,ipnotico, sedativo, anticonvulsivante, miorilassante,emergenze in stati convulsivi) clordesmetildiazepam (stati ansiosi) flurazepam (ipnotico long acting:insonnie ti qualsiasi tipo) clobazam (anticonvulsivante per distrurbi epilettici) bromazepam (ansiolitico in distrurbi ossessivi compulsivi) quazepam (ipnotico) oxazepam simili: direttamente coniugati con ac.glucuronico(non hanno fase I),emivita inferiore alle 24 ore,non si accumulano e non danno origine a metaboliti attivi (indicati in anziani ed epatopatici)
oxaxepam (Serpax) (ansia nell’anziano) lorazepam (Tavor) (farmaco di scelta in disturbi d’ansia anziano e epatopatico) nitrobenzodiazepine : destino metabolico diverso dalle altre BDZ (dealchilazione,riduzione del nitrogruppo e acetilazione) (emivita tra 20 e 40 ore)
nitrazepam (ipnoinducente,anticomiziale in spasmi infantili) flunitrazepam (ipnoinducente e usato in anestesiologia) clonazepam (agonista parziale; terapia dell’epilessia specie assenze e mioclono infantile) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
triazolobenzodiazepine : emivita breve (2‐16 ore)
alprazolam (Xanax) (disturbi d’ansia associati a depressione e disturbi da attacchi di panico) triazolam (brevissima emivita 2‐5 ore)(potenze azione ipnotica:insonnie da addormentamento) imidazobenzodiazepine (emivita 2‐3 ore)
midazolam (BDZ più utilizzata in anestesiologia,premedicazione,sedazione per procedure diagnostiche,anestesia locale,terapia intensiva e induzione anestesia generale) somministrazione e.v. tienobenzodiazepine clotiazepam FLUMAZENIL Antagonista competitivo del recettore BDZ sul recettore GABAa (incapacità di attivare il canale allo ione cloro GABA‐dipendente) Usato per risveglio dall’anestesia indotta da BDZ e terapia emergenza da intossicazione da BDZ Reazioni avverse: vomito e agitazione psicomotoria Via di somministrazione e.v. INDICAZIONI ANSIA A causa della tolleranza non sono più il farmaco di prima scelta per il trattamento a lungo termine dei disturbi d’ansia dove sono state sostituite dagli antidepressivi. Utilizzate in trattamenti sub‐cronici (2‐4 settimane)migliorano la sintomatologia ansiosa fin dalla prima somministrazione. INSONNIA Difficoltà ad addormentarsi(BDZ a breve emivita): triazolam Risvegli mattutini precoci (BDZ a emivita intermedia): nitrazepam e flunitrazepam Insonnia e ansia diurna (BDZ a emivita lunga): Flurazepam e Quazepam EPILESSIA E CONVULSIONI Diazepam: per stato di male epilettico e controllo e prevenzione delle convulsioni di natura febbrile dell’età pediatrica (via rettale) Anche impiegate: clonazepam,lorazepam,clobazma,nitrazepam e midazolam Non utilizzate in trattamento cronico epilessia a causa di tolleranza. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ANESTESIA Inducono sedazione nel periodo perioperatorio e in corso di procedure diagnostiche a bassa invasitivà Riducono il disagio ambientale e fisico dei pz in terapia intensiva Più usato midazolam ALCOLISMO Farmaci di scelta nel trattamento della sindrome da astinenza alcolica (non nel mantenimento dell’astinenza a lungo termine) BDZ a emivita intermedia (lorazepam,oxazepam) dal momento che di solito gli alcolisti hanno alta funzionalità epatica (dove quelle a emivita breve non avrebbero effetto) DISTURBI NEUROLOGICI Controllo dell’ipertonia o della spasticità muscolare REAZIONI AVVERSE Scarse. Per lo più sono accentuazioni delle proprietà farmacologiche (sedazione diurna,incordinazione motoria,confusione,alterazione dello stato di vigilanza) Non inducono effetti teratogeni,tuttavia non sono consigliati poiché superano la placenta e possono alterare la sinaptogensi del feto. DIPENDENZA E TOLLERANZA Modificazione nell’espressione genica delle subunità recettoriali del GABAa in terapie prolungate. In alcolisti e tossicodipendenti (che spesso utilizzano le BDZ come sostitutivi) si può sviluppare tolleranza di tipo farmacocinetico in quanto l’etanolo induce il CYP3A4. La tolleranza richiede aumento del dosaggio che si traduce in dipendenza fisica e quindi sintomi di astinenza in seguito a brusca sospensione del farmaco o somministrazione di flumazenil. Sintomi astinenza: ansia turbe del sonno irritabilità tremori episodi convulsivi sintomi neurovegetativi (aumento ritmo cardiaco e respiratorio,pressione,temperatura e fotofobia) La comparsa dei sintomi si manifesta quando la concentrazione plasmatici scende al di sotto del 50% della concentrazione terapeutica. BDZ a lunga emivita(diazepam): 4‐8 gg dopo la sospensione e durano più di un mese BDZ a breve emivita: 24‐48 ore dopo sospensione Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Abbastanza sicuri sotto il profilo delle interazioni Alcool:
potenzia la funzione del recettore GABAa (azione sinergica positiva con BDZ) marcata amplificazione degli effetti deprimenti sul SNC l’ingestione acuta di alcool riduce la velocità di assorbimento delle BDZ,ma non l’assorbimento totale inibisce il metabolismo delle BDZ con aumento delle concentrazioni plasmatiche e dell’emivita di eliminazione barbiturici (ma anche analgesici oppiacei,neurolettici,antidepressivi): aumento effetto deprimente sul SNC cimetidina (antagonista H2 per trattamento ulcera peptica):
inibisce il sistema ossidativo del cit P450 aumento livelli plasmatici BDZ non interferisce con gli oxazepam simili dato che questi vengono direttamente coniugati con ac.glucuronico contraccettivi orali:
inibiscono i processi di ossidazione delle BDZ aumentandone la concentrazione plasmatici ANSIOLITICI NON BDZ Antidepressivi Elettivi nella terapia a lungo termine (le BDZ vanno incontro a tolleranza) specie per il disturbo d’ansia generalizzato(GAD) e il disturbo da attacchi di panico(DAP) Farmaci ad azione serotoninergica Paroxetina : SSRI (potenzia selettivamente il sistema serotonin.) Venlafaxina e Mirtazapina: SNRI (potenzia sia il sistema serotonin. che noradren.) Nei primi giorni di terapia i farmaci antidepressivi possono esacerbare la sintomatologia ansiosa: si consiglia quindi o un dosaggio ridotto o la sua associazione con una BDZ per una o due settimane. Buspirone Agonista parziale 5HT 1A Utile nel DAP Non ha interazioni con alcool e altri farmaci deprimenti il SN Non induce tolleranza,dipendenza e astinenza Non induce sedazione e deficit cognitivi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
IPNOTICI NON BDZ Maggiore affinità per i recettori GABAa contenenti la sub alfa1 Zopiclone (difficoltà ad addormentarsi) Zolpiden (tutte le insonnie) Zaleplon BARBITURICI: surclassati dalle BDZ;oggi usati come anticonvulsivanti in alcune crisi epilettiche e in anestesia 3.3 SINDROMI AFFETTIVE DEPRESSIONE MAGGIORE SINTOMI Area emotivo affettiva: sentimenti di colpa Area vegetativa : disturbi del sonno Attività psicomotoria: eloquio alterato e senso di vuoto mentale Sfera cognitiva: alterata memoria e capacità di concentrazione I sintomi devono osservarsi per più di 2 settimane e impedire al pz di svolgere le normali funzioni sociali e occupazionali Ridotto funzionamento della neurotrasmissione delle monoamine: serotoninergica(nucleo del rafe) noradrenergica (locus coeruleus) dopaminergica Ridotta espressione di BDNF (brain derived neurotrophic factor) a livello ippocampale Neuroni ippocampali atrofizzati Inoltre la noradrenalina inibisce il rilascio di serotonina tramite recettori alfa 2si mira quindi con il trattamento alla down regulation dei recettori alfa 2 per aumentare rilascio serotonina ANTIDEPRESSIVI Inducono modificazioni recettoriali nella terapia cronica (non in quella acuta!) Vi è quindi dissociazione temporale tra l’inizio del trattamento e la comparsa dell’effetto (2‐3 sett) CLASSIFICAZIONE ANTIDEPRESSIVI 1.
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Inibitori MAO RIMA antidepressivi triciclici SSRI SNRI NRI NASSA farmaci serotoninergici Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
9. farmaci dopaminergici INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (IMAO E RIMA) Inibiscono le MAO aumentando la concentrazione di monoamine nello spazio sinaptico Uso limitato poiché interagiscono sia con le amine cerebrali che con quelle periferiche Inibitori irreversibili (IMAO) Iproniazide Fenelzina Tranilcipromina Pargilina deprenil Reazioni avverse: epatotossicità aumento pressione arteriosa. Interazioni farmacologiche
Inibiscono anche P450 prolungata emivita di barbiturici,oppioidi, aspirina, cocaina,atropina Non si possono consumare formaggi stagionati e salumi ricchi di tiramina (amina della dieta), poiché questa non viene deaminata e quindi va ad aumentare il pool di nrt disponibile per il rilascio crisi ipertensiva Inibitori reversibili (RIMA) Moclobemide Reazioni avverse Nausea,stipsi,impotenza,cefalee e insonnia Interazioni farmacologiche
Non richiede restrizioni dietetiche come IMAO e non produce crisi ipertensive data la bassa affinità per MAO A Prolunga emivita di L‐DOPA,morfina,cocaina,alcool,barbiturici,ipoglicemizzanti orali,insulina, antiepilettici, antidepressivi triciclici e SSRI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Inibiscono la ricaptazione di serotonina e noradrenalina aumentandone la concentrazione nello spazio sinaptico Imipramina Desipramina Amitriptilina Nortriptilina Clomipramina Simile efficacia terapeutica e reazioni avverse Farmacocinetica
Via orale‐Buon assorbimento GI Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Effetto di primo passaggio ( i loro metaboliti possono presentare diversa selettività della molecola iniziale) 90% legame proteine plasmatiche eliminazione renale producono metaboliti attivi (prolungamento dell’emivita) inibiscono diverse isoforme del P450 Reazioni avverse Blocco di: recettori muscarinici: secchezza fauci,stipsi,ritenzione urinaria,visione offuscata recettori istaminergici H1: sedazione,sudorazione,aumento peso recettori adrenergici alfa 1: ipotensione posturale,vertigini,tachicardia riflessa Perciò non utilizzati per anziani Controindicazioni: glaucoma malattie cardiovascolari (cardiotossici per blocco muscarinico) diabete epilessia ipertensione arteriosa ipertrofia prostatica INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRI) Inibizione selettiva del reuptake di serotonina Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Setralina Citalopram Farmacocinetica Orale Metabolismo epatico: controindicati: pz epatopatici Eliminazione renale Emivita 15‐48 ore (tranne fluoxetina che da luogo a metabolita attivo norfluoxetina) Interazioni Inibisce isoenzimi cit P450
Antiaritmici Antidepressivi Antipsicotici Beta‐bloccanti Oppioidi Barbiturici Calcio antagonisti Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Reazioni avverse Sono più selettivi dei triciclici quindi mancano delle loro reazioni avverse Gastrointestinali (nausea,diarrea) Disturbi sessuali,ansia,tremore,insonnia Sindrome serotoninergica (se associati ad IMAO irreversibili): tremore,rigidità,cambiamenti repentini dello stato mentale FARMACI CHE INTERAGISOCNO CON LA TRASMISSIONE SEROTONINERGICA E NORADRENERGICA (SNRI)
Inibizione selettiva del reuptake della serotonina e noradrenalina Venlafaxina Orale Elevato metabolismo di primo passaggio‐eliminazione renale Basso legame con proteine plasmatiche poche interazioni con altri farmaci Non interagiscono con altri recettori Reazioni avverse da stimolazione sistema serotoninergico (nausea,cefalea,disturbi del sonno,disturbi sfera sessuale e irritabilità) ANTIDEPRESSIVI SEROTONINERGICI SPECIFICI E NORADRENERGICI (NASSA) Blocco di: autorecettori alfa2 presinaptici noradrenergici aumenta disponibilità di noradrenalina eterorecettori alfa2 su terminazioni serotoninergicheaumenta serotonina 5HT2(ipertensione) e 5HT3(nausea)postsinaptici evita reazioni avverse mediare da questi L’unica trasmissione serotoninergica permessa e quella mediata da 5HT1(regolazione secrezione serotonina e quindi non da reazioni avverse da iperstimolazione serotoninergica) mirtazapina Reazioni avverse: da blocco recettori H1: sedazione,secchezza fauci,aumento ponderale Effetto di primo passaggio Emivita: 40 ore Elevato legame a proteine plasmatiche (interazione con BDZ) INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DI NORADRENALINA (NARI) Inibizione selettiva del reuptake della noradrenalina reboxetina non interagisce con altri recettori scarse reazioni avverse metabolizzata da CYP3A4 : antifungini (ketoconazolo ne aumenta i livelli inibendo questo enzima) controindicata in pz. che assumono inibitori MAOsindrome serotoninergica Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON LA TRASMISSIONE SEROTONINERGICA Blocco del reuptake di serotonina(potenzia la trasmissione)e del recettore 5HT2A(non dà ipertensione) Nefazodone Trazodone Inibisce CYP3A4 : interazione con BDZ,aloperidolo,alcool ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON LA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA Blocco dei recettori dopaminergici D2 presinaptici (a basse dosi) Ad alte dosi bloccano anche i recettori dopa post sinaptici con comparsa di effetti extrapiramidali e iperprolattinemia
Amisulpride DISTURBO BIPOLARE Oscillazioni di episodi ciclici di depressione (fase depressivo) o mania (fase maniacale) che possono durare da alcune settimane ad alcuni mesi. Umore predominante in mania: irritabilità,belligeranza,impazienza,euforia,estrema iperattività,aumentata attività sessuale. LITIO Terapia d’elezione In forma di litio carbonato
Altera il trasporto delle ione sodio e interferisce con i meccanismi dello scambio ionico e di conduzione dell’impulso nervoso Aumenta la ricaptazione di serotonina e noradrenalina,mentre riduce il rilascio di NA dalle vescicole sinaptiche e inibisce la produzione di AMPc Regola il ciclo dei fosfatidilinositolo (secondo messaggero) Aumenta l’espressione di neurotrofina BDNF (protezione da eccitotossicità da glut) Produce l’effetto dopo somministrazione ripetuta nel tempo Assorbimento buono GI Emivita 24 ore (50 in anziani) Escrezione renale Reazioni avverse
Disturbi GI (nausea,vomito,diarrea,sete,secchezza fauci) Vertigini e stato di intontimento Disturbi neurologici (debolezza muscolare,atassia,tremore) Aritmi e ipotensione Albuminuria e glicosuria Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
STABILIZZANTI DEL TONO DELL’UMORE CARBAMAZEPINA Prolunga la fase di attivazione dei canali per il sodio voltaggio dipendente Indicato in
pz non responsivi alla terapia con il litio rapidi ciclatori (che passano rapidamente da strato depresso a maniacale) reazioni avverse: sedazione,atassia,nausea,tremori,aumento di peso Assorbita da GI. Emivita 30 ore Potente induttore enzimatico (anche del proprio metabolismo) e numerose interazioni Preferibile Oxcarbazepina per minori interazioni e profilo tollerabilità superiore ACIDO VALPROICO Aumenta attività nrt inibitorio GABA e inibisce i canali del Na,K+ e Ca2+ Utilizzato in pz con componente organica della mania (tipo trauma cranico) Effetto di primo passaggio epatico Reazioni avverse trascurabili: disturbi GI,sedazione,tremore alle mani,perdita di capelli Teratogeno in gravidanza LAMOTRIGINA Inibizione canali del Na+ e Ca+ presinaptici con conseguente stabilizzazione di membrana Indicato in terapia di mantenimento in pz adulti Reazioni avverse: mal di testa,nausea e insonnia 3.4 EPILESSIE EPILESSIE Anomala scarica parossistica di neuroni situati prevalentemente a livello della corteccia Deficit inibizione GABA mediata Iper eccitabilità Glutammato mediata
Crisi parziale(o focale) e secondariamente generalizzate Scaricato da sunhope.it
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Crisi generalizzate primarie Alterazione dei meccanismi regolatori ed eccitatori che modulano lo stato di polarizzazione della membrana neuronale FARMACODINAMICA Tre principali modalità d’azione dei farmaci antiepilettici: blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendente: CBZ Felbamato Fenitoina Lamotrigina Oxcarbazepina Topiramato Zonisamide Blocco dei canali Ca2+ voltaggio dipendente Ac.Valproico (T) CBZ (L) Etosuccimide (T) Gabapentin Lamotrigina (L,N,P) Levitiracetam (N) Oxcarbazepina (N,P) Pregabalin Topiramato (L) Zonisamide (T) Potenziamento dei sistemi inibitori GABA‐mediati (aumento della conduttanza al cloro) Ac.valproico BDZ Felbamato Fenobarbital Gabapentin Primidone Tiagabina Topiramato Vigabatrin Antagonismo dei recettori di aminoacidi eccitatori Felbamato Topiramato VECCHIA GENERAZIONE:etosuccimide,BDZ,fenobarbital,fenitoina,valproato,CBZ NUOVA GENERAZIONE: vigabatrin,lamotrigina,gabapentin,felbamato CARBAMAZEPINA Farmaco di scelta in crisi parziali (con o senza generalizzazione secondaria) e crisi generalizzate tonico‐
cloniche Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Blocco dei canali del sodio voltaggio‐dipendenti inibizione della trasmissione dell’impulso nervoso con conseguente blocco della liberazione di trasmettitori eccitatori quali glutammato L’entità del blocco è direttamente proporzionale alla frequenza di scarica del neurone:pertanto la normale trasmissione nervosa non è limitata,mentre vengono prevenute le scariche parossistiche. Farmacocinetica Assorbimento GI variabile biodisponibilità 80% Legame proteine alto Emivita 20‐25 ore autoinduzione enzimatica riduce a 5‐25 ore (2‐4 dosi al giorno) Metabolizzata da CYP3A4 I bambini la metabolizzano più rapidamente (necessari dosaggi più alti in rapporto al peso) Utilizzata anche in : nevralgia trigemino,glossofaringeo e trattamento profilattico del disturbo bipolare(stabilizzatore dell’umore) Reazioni avverse SN: Vertigini,atassia,affaticamento,diplopia,cefalea,sonnolenza e disturbi coordinazione Insorgono in maniera transitoria all’inizio del trattamento o presentano un andamento intermittente in base alle fluttuazioni plasmatiche del farmaco ridurre o suddividere le dosi o usare formulazioni a rilascio protratto. Sintomi GI Iponatriemia Iposessualità e irregolarità mestruali Ridotto assorbimento vit D Disturbi conduzione cardiaca Effetti allergici o idiosincrasici Esantema cutaneo Reazioni gravi (sindrome di Stevens‐Johnson,di Lyell,epatotossicità,discrasie ematiche) Monitorare esame emocromocitometrico e funzionalità epatica Gravidanza: può dare difetti del tubo neurale ed emorragie neonatali Interazione con altri farmaci Riducono concentrazioni plasmatiche CBZ (induttori metabolici CYP450): fenobarbital,primidone e fenitoina aumentano concentrazioni plasmatiche CBZ (inibitori metabolici): antibiotici macrolidi (eritromicina), antidepressivi, verapamil, cimetidina, propossifene La CBZ è un potente induttore enzimatico: riduce le concetrazioni plasmatiche di:
antiepilettici: ac.valproico, etosuccimide,lamotrigina,topiramato,tiagabina,felbamato Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
clonazepam antidepressivi triciclici antipsicotici contraccettivi orali steroidei glucocorticoidi anticoagulanti orali chemioterapici (ciclosporina,teofillina) farmaci cardiovascolari Controindicazioni
Può aggravare le assenze,le crisi atoniche e le crisi miocloniche in pz con epilessie generalizzate Pz. con porfiria acuta ed intermittente Pz con difetti di conduzione cardiaca Pz che abbiano presentato reazioni idiosincrasiche ad altri anticonvulsivanti a struttura aromatica (rischio di sensibilizzazione crociata) ANALOGHI CBZ Oxcarbazepina Profarmaco : metabolita attivo monoidrossiderivato (MHD) Alternativa alla CBZ Minore potenziale allergenico e interazione con altri farmaci Effetto antidiuretico maggiore FENITOINA Simile a CBZ per profilo di azione e induzione enzimatica Indicata in crisi parziali e crisi generalizzate tonico‐cloniche Per e.v trattamento dello stato di male epilettico Blocco dei canali del sodio voltaggio dipendenti (come CBZ) Via orale Legame plasmatico 90% (l’ac.valproico spiazza la fenitoinaaumento quota libera) Metabolizzata da CYP2C9 e 2C19 Emivita 18‐22 ore. I bambini la metabolizzano ad una velocità maggiore aumento dosi Reazioni avverse Vertigini,atassia,affaticamento,diplopia,cefalea,sonnolenza e disturbi cognitivi,torpore Irsutismo Iperplasia gengivale Malformazioni fetali e emorragie neonatali Interazioni Ne diminuiscono i livelli (induttori enzimatici): Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
antiacidi,antineoplastici,vigabatrin Ne aumentano i livelli (inibitori enzimatici) Isoniazide,cloramfenicolo,sulfamidici,miconazolo,fluconazolo,cimetidina,anticoagulanti Induttore enzimatico Riduce concentrazioni di: (vedi CBZ) Aumenta concentrazioni di fenobarbital; al contrario il fenobarbital riduce le concentrazioni di fenitoina AC.VALPROICO Farmaco di scelta in epilessie generalizzate Aumento inibizione GABA mediata (aumento conduttanza al cloro) Inibizione del rilascio di gamma‐idrossibutirrato Facilitazione del reuptake del glutammato a livello gliale Modulazione conduttanza calcio e potassio Farmacocinetica Assorbimento GI Formulazioni a rilascio protratto riducono le fluttuazioni dei livelli plasmatici nell’intervallo tra le dosi Alto legame proteine plasma Emivita 15 ore Efficace anche in : trattamentoprofilattico disturbo bipolare e emicrania Reazioni avverse Nausea,vomito,dispepsia,sintomi neurologici (tremore,affaticamento,sedazione,vertigini) Perdita capelli Aumento peso Epatotossicità Malformazioni fetali in gravide (spina bifida) Interazioni Riducono concentrazioni plasmatiche di ac.valproico (induttori enzimatici): CBZ,fenitoina e barbiturici Aumentano le concentrazioni plasmatiche: felbamato e isoniazide potente inibitore metabolico aumenta le concentrazioni di : fenobarbitale,lamotrigina,CBZ diazepam,lorazepam nimodipina zidovudina controindicato: donne gravide e bambini sotto i 2 anni (epatotossico) Scaricato da sunhope.it
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FENOBARBITAL Potenzia inibizione GABAergica (aumento conduttanza al cloro) Seconda scelta in epilessie parziali e generalizzate (tranne le assenze) Legame proteine 50% Ottima biodisponibilità ed emivita lunghissima (72‐120 ore) Eliminazione: metà immodificata,metà metabolizzata Reazioni avverse (già a range terapeutico)
Sedazione molto marcata Interferenza con funzioni cognitive Malformazioni fetali Interazioni Aumento dei livelli plasmatici di fenobarbital (inibitori enzimatici)
Fenitoina,valproato,felbamato e propossifene Potente induttore enzimatico su: (come CBZ) antiepilettici: ac.valproico, etosuccimide,lamotrigina,topiramato,tiagabina,felbamato clonazepam antidepressivi triciclici antipsicotici contraccettivi orali steroidei glucocorticoidi anticoagulanti orali chemioterapici (ciclosporina,teofillina) farmaci cardiovascolari Controindicazioni: Porfiria acuta intermittente Reazioni idiosincrasiche gravi ad anticonvulsivanti aromatici (reazioni crociate) Analoghi fenobarbital Primidone Metilfenobarbitale Entrambi hanno come metabolita attivo il fenobarbital Non vi sono evidenze che siano più vantaggio del fenobarbital Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ETOSUCCIMIDE Prima scelta nel trattamento delle epilessie tipo assenza (prevalenti in età pediatrica) Inibisce i canali del calcio T a livello talamico Biodisponibilità orale completa Legame proteine trascurabile Metabolizzato da CYP3A4 Emivita molto lunga: 60 ore adulti ; 40 bambini Reazioni avverse Solite sul SN degli antiepilettici Discrasie ematiche Rash cutanei Sindome di Stevens Johnson e reazioni autoimmunitarie Interazioni Ne aumenta i livelli : ac valproico Ne riduce i livelli : fenitoina,fenobarbital,primidone e CBZ LAMOTRIGINA Terapia aggiuntiva in pz che non abbiano risposto ai farmaci di prima scelta Blocca i canali del sodio voltaggio‐dipendenti Blocca i canali del calcio (L,N,P) Legame proteine 55% Emivita 25 ore. Clearence aumentata nel bambino e in pz trattati con induttori enzimatici ; prolungata a 50 ore in pz trattati con ac.valproico Utile anche per : recidive di depressione bipolare Reazioni avverse Esantema cutanei Solite degli antiepilettici Malformazioni fetali Interazioni Ne riducono i livelli: Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
farmaci antiepilettici ad azione inducente (CBZ,fenitoina,fenobarbital) contraccettivi orali Ne aumenta i livelli : Ac. Valproico TOPIRAMATO Terapia aggiuntiva delle epilessie sia parziali che generalizzate resistenti ai farmaci di prima scelta Blocco dei canali Na+ Blocco dei canali Ca2+ Potenziamento inibizione GABAergica su GABAa Blocco recettori ionotropi AMPA/Kainato Legame proteine plasmatiche trascurabile Emivita 24 ore (diminuita in bambini e pz trattati con antiepilettici induttori) Reazioni avverse: solite degli antiepilettici Interazioni Induttori enzimatici ne diminuiscono i livelli Non modifica le concentrazioni plasmatiche degli altri antiepilettici LEVETIRACETAM Terapia aggiuntiva delle crisi parziali resistenti a farmaci prima scelta Meccanismo d’azione non chiaro Non legato a proteine plasmatiche Emivita breve (6‐7 ore) Reazioni avverse solite Interazioni con altri farmaci non significative GABAPENTIN Utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico In epilessie parziali come trattamento di seconda scelta in pz resistenti ai tradizionali antiepilettici Analogo del GABA,ma non agisce da agonista sui recettori GABA
Interazione con 3 enzimi citosolici coninvolti nel metabolismo del GABA aumento concentrazioni GABA in compartimenti neuronali e gliali Modulazione dei canali Ca2+ neuronali Farmacocinetica Assorbito in GI in modo incompleto attraverso meccanismo di trasporto attivo saturabile a dosi terapeutiche l’incremento del livello plasmatico è quindi proporzionalmente inferiore all’aumento posologico Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Non legato a proteine plasmatiche Non metabolizzato Eliminazione renale con emivita breve (5‐7 ore) Reazioni avverse: solite degli antiepilettici Interazioni: non riportate Analoghi del gabapentin: Pregalin Migliore biodisponibilità orale Relazione lineare tra dose somministrata e concentrazione plasmatica Per il resto simile al gabapentin TIAGABINA Terapia aggiuntiva in pz affetti da epilessia parziale farmacoresistente Inibisce in maniera reversibile il trasportatore GABA tipo 1 (GAT‐1) localizzato in prevalenza a livello gliale aumento concentrazioni di GABA disponibile Alto legame proteico Emivita breve (4‐13 ore) ridotta in pz trattati con induttori enzimatici Reazioni avverse solite Interazioni con farmaci induttori enzimatici (diminuiscono i livelli) La tiagabina non ha effetto sui livelli plasmatici dei farmaci ad essa associati BENZODIAZEPINE Agiscono su un sito di riconoscimento specifico di GABAa potenziando il flusso di Cl‐ e quindi la trasmissione GABAergica Non usate in trattamento cronico epilessie (a causa di tolleranza e manifestazioni di astinenza) Trattamento di scelta in stato di male epilettico lorazepam(o diazepam,clonazepam) e.v. 20‐30mg Prevenzione dello stato di male clonazepam via orale Profilassi delle recidive delle convulsioni febbrili diazepam per via rettale Reazioni avverse
Sonnolenza,disturbi cognitivi,astenia,atassia,disturbi visivi,disartria Ipersecrezione salivare e bronchiale (specie clonazepam e nitrazepam) Riduzione libido Depressione Depressione respiratoria dopo somministrazione parenterale (attenzione ad arresto respiro!) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Interazioni Riduzione livelli plasmatici da antiepilettici ad azione inducente Potenziamento farmacodinamico da alcool e altri psicofarmaci effetti depressivi sul SNC Controindicazioni Insufficienza respiratoria Abuso di altri farmaci e droghe Utilizzare FLUNAZEMIL per intossicazione da BDZ ALTRI FARMACI ANTIEPILETTICI VIGABATRIN Spasmi infantili (sindrome di West) Inibitore irreversibile GABA‐transaminasi (principale enzima responsabile della degradazione del GABA)potenziamento trasmissione GABAergica Reazioni avverse: alterazioni irreversibili del campo visivo (ne limitano l’uso) FELBAMATO Sindrome di Lennox‐Gastaut resistente ad altri farmaci Diverse azioni: blocco canali Na+ blocco canali Ca2+ potenziamento GABAa inibizione NMDA per modulazione su sito glicina antagonismo recettori ionotropi AMPA/Kainato del glutammato Reazioni avverse: rischio elevato di anemia aplastica ed epatotossicità Effettua il trattamento sotto stretto controllo ematochimico! Numerose interazioni e reazioni avverse STATO DI MALE EPILETTICO (terapia) 1.
2.
3.
4.
Misure generali di supporto Trattamento cause sottostanti e condizioni facilitanti (es. ipoglicemia o carenza di tiramina) Lorazepam e.v. 20‐30 mg (0,05 mg/kg) Se le crisi persistono dopo 30 minuti: fenitoina in infusione continua sotto monitoraggio elettrocardiografico e pressione arteriosa 5. Se non risponde: ricorso ad anestesia generale sotto monitoraggio continuo INDUTTORI ENZIMATICI Carbamazepina Fenitoina Fenobarbital Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INIBITORE ENZIMATICO Ac. Valproico 3.5 PARKINSON PARKINSON Almeno 2 dei seguenti sintomi Bradicinesia Tremore a riposo Rigidità Perdita dei riflessi posturali Perdita del numero e dell’attività dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra(pars compacta) della via nigrostriatale riduzione del segnale dopaminergico striatale mancata attivazione della via diretta(D1) e mancata riduzione dell’attività della via indiretta(D2) riduzione della trasmissione eccitatoria talamo‐
corticali perdita dell’attivazione delle aree corticali coinvolte in programmazione e regolazione del movimentodifficoltà motoria Via diretta(riduce gli input eccitatori talamo‐corticali): sost.nigrastriatoglobo pallido internotalamo corteccia Via indiretta(aumenta gli input eccitatori talamo‐corticali): sost.nigrastriatoglobo pallido esternoglobo pallido internotalamocortex LEVODOPA Farmaco cardine della terapia del Parkinson Precursore fisiologico della dopamina convertita dalle decarbossilasi presenti nelle terminazioni presinaptiche dei neuroni dopaminergici dello striato. La dopamina non può essere somministrata come tale poiché non passa la barriera emato‐encefalica e provoca solo reazioni avverse a livello periferico Farmacocinetica
Rapidamente assorbita nel tratto GI(piccolo intestino) attraverso un sistema attivo di trasporto degli aminoacidi aromatici; l’assorbimento dipende dalla velocità di svuotamento gastrico e dal pH del contenuto gastrico. Emivita breve: 1‐3 ore Somministrata in associazione con inibitore periferico della L‐aminoacido‐decarbossilasi (carbidopa e benserazide) per evitare che venga metabolizzata a livello periferico(intestino, fegato,reni) : se cosi non fosse solo l’1% del farmaco raggiungerebbe il SNC. Questa associazione permette inoltre di ridurre il dosaggio di levodopa con conseguente riduzione delle reazioni avverse periferiche. Escrezione urinaria e fecale Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
L’effetto terapeutico si riduce negli anni e le reazioni avverse iniziano a comparire a dosi prima tollerate iniziare la terapia a basse dosi e poi aumentare gradualmente (minima dose capace di controllare la mobilità in assenza di reazioni avverse) Dose iniziale:25mg di carbidopa e 100 mg di levodopa o.s. Reazioni avverse
Periferiche(per produzione periferica di dopamina): nausea,vomito,aritmie cardiache e ipotensione ortostatica In terapia a lungo termine: fluttuazioni motorie discinesie disturbi psichiatrici(mania,depressione,allucinazione,agitazione,psicosi) correlate ad attivazione dei recettori dopaminergici non striatali apparato GI : nausea,vomito e anoressia AGONISTI DOPAMINERGICI
Agiscono sui recettori dopaminergici postsinaptici striatali Non richiedono conversione enzimaticanon necessitano della capacità funzionante dei neuroni nigro‐striatali,molto ridotta nelle fasi avanzate della malattia Sono selettivi per alcuni sottotipi recettoriali minori reazioni avverse di levodopa Bromocriptina e Pergolide Derivati semisintetici della segale cornuta Bromocriptina: agonista D2 e antagonista parziale D1 Assorbito a livello GI Picco plasmatici in 1 ora Metabolismo epatico Emivita breve: 6‐8 ore Raggiungimento graduale della dose terapeutica Pergolide: agonista D2 e D1
Assorbito a livello GI Metabolismo di primo passaggio ampio
Elevato legame con proteine plasma Reazioni avverse ( di entrambi) Ipotensione ortostatica (a inizio terapia) Nausea Cefalea e discinesie Illusioni e allucinazioni Pramipexolo e Ropinirolo Pramipexolo: agonista selettivo dei D2‐like con affinità specifica per D3 Orale Lega poco proteine plasmatiche In monoterapia indicato in stadio iniziale Parkinson Scaricato da sunhope.it
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Reazioni avverse: improvvisi attacchi di sonno Ropinirolo: agonista delettivo dei D2‐like con affinità specifica per D2 Ampio metabolismo epatico CYP1A2 Indicazione terapeutica e reazioni avverse come pramipexolo INIBITORI DELLA CATECOL‐O‐METIL‐TRANSFERASI (COMT) Bloccano la COMT riducendo la trasformazione di levodopa in 3‐O‐metildopa (via alternativa al metabolismo della levodopa,quando la via della decarbossilazione è inibita da inibitori periferici della L‐
aminoacido‐decarbossilasi quale carbidopa e benserazide) Di conseguenza aumentano l’emivita e la biodisponibilità di levodopa in grado di raggiungere il SN Tolcapone e Entacapone Somministrati in associazione con levodopa/carbidopa Aumentano di circa due volte la biodisponibilità di levodopa Tolcapone ritirato dal commercio perché causava insufficienza epatica acuta Reazioni avverse: simili a quelle osservate alla sola somministrazione di levodopa/carbidopa INIBITORI MONOAMINOSSIDASI MAO A : presenti in periferia MAO B : presenti in periferia e anche nello striato Contribuiscono al metabolismo ossidativo della dopamina Selegilina A basse dosi: inibitore MAO‐B Ad alte dosi: perde selettività e inibisce anche MAO‐A Somministrata in associazione con levodopa/carbidopa negli stadi avanzati ed in pz.con fluttuazioni motorie. Metabolizzata dal fegato a: amfetamina e metamfetaminapuò dare ansia e disturbi del sonno ANTICOLINERGICI Antagonisti dei recettori muscarinici dell’acetilcolina Benzotropina Orfenedrina Prociclidina Biperidene Scaricato da sunhope.it
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Utilizzati negli stati iniziali della malattia,quando il tremore è il sintomo predominante Migliorano la scialorrea Numerose reazioni avverse: sedazione,confusione,allucinazioni,deliri,disturbi dell’umore,stipsi, ritenzione urinaria,nausea,vomito,tachicardia. AMANTADINA antivirale Attività antimuscarinica Modifica il rilascio e la ricaptazione della dopamina Antagonista non competitivo dei recettori NMDA del glutammato 3.6 ALZHEIMER ALZHEIMER Origine sconosciuta Caratterizzata da:
perdita neuronale per fenomeni apoptotici: più colpite sono cortecci frontale,rostrale,temporale e parietale, ippocampo(ridotto a circa la metà del suo normale spessore),nucleo basale del Meynert, locus coeruleus. Placche neuritiche: ampie lesioni extracellulari formate da deposizione di aggregati di beta‐
amiloide,un peptide altamente fibrillogenico e neurotossico Agglomerati neurofibrillari: depositi intracellulari di proteina tau (proteina del citoscheletro,ma abnormemente fosforilata) Amiloidosi nei vasi : depositi di beta amiloide in vasi meningei Alterazione sinaptica: predita di sinapsi accentuta Infiammazione con attivazione gliale: la glia produce in loco le proteine della fase acuta Esordio subdolo dopo i 65 anni Decorso 8‐15 anni in progressione inesorabile Declino delle capacità cognitive e della memoria TERAPIA Un target terapeuti importante per rallentare la progressione della demenza è la regolazione del tono colinergico (particolarmente compromesso in Alzheimer) INIBITORI DELLE COLINESTERASI Migliorano le performance cognitive,il comportamento e la qualità della vita Tacrina: Attualmente non più utilizzato epatotossico
Donepezil Scaricato da sunhope.it
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rivastigmina galantamina Inibitori reversibili Metabolizzati da P450 Farmacodinamica variabile (specie emivita e biodisponibilità orale) Reazioni avverse:da aumento del tono colinergico centrale e periferico: nausea,diarrea, vomito, insonnia, fatica e anoressia Mostrare particolare attenzione all’uso di colinomimetici in:
Pz.sotto anestesia:l’associazione con succinilcolino‐simili porta ad accentuazione marcata del rilassamento muscolare pz con alterazioni del ritmo e di conduzione Effetto vagotonico (induce bradicardia) pz. in terapia con farmaci ulcerogeni (FANS) e con ulcera gastrica Aumentano la secrezione acida e possono aggravare il quadro Pz.a rischio epilessia Potenziali induttori di episodi di tipo epilettico Pz. asmatici o con sindromi polmonari ostruttive possono aggravare Interazioni Ketoconazolo e chinidina : inibiscono cit P450 aumento dei livelli di anticolinesterasico Fenitoina,CBZ,desametasone,rifampicina e fenobarbital (induttori enzimatici) diminuiscono i livelli plasmatici di anticolinesterasico ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ACIDO GLUTAMMICO Memantina Blocco dell’attività patologica dei recettori NMDA,mantenendo intatta la normale funzionalità del recettore in seguito a stimolazione fisiologica. Associabile a donepezil Migliora significativamente le performances cognitive Sconsigliato in pz nefropatici 3.7 ANTIDOLORIFICI ANTIDOLORIFICI Dolore Acuto
Post operatorio Trauma Viscerale (colica) Muscolare Parto Scaricato da sunhope.it
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Manovra diagnostica o terapeutica Cronico
Da neoplasia Benigno: Articolare (di origine infiammatoria) Neuropatico (post‐erpetico,ischemico,diabetico,traumatico) Centrale Emicranico Via paleospinotalamica Media il dolore sordo,non discriminato,sia superficiale che viscerale, e le reazioni neurovegetative ed emotive al dolore Fibre C di piccolo diametro amieliniche,a bassa velocità di conduzione Rispondono a stimoli termici,meccanici e chimici Via polisinaptica: nocicettorigangli delle radici dorsali(corpo 1° neurone)neuroni lamina Vformazione reticolare ascendente e grigio periacqueduttale(modulazione del dolore)nuclei intralaminari talamiciipotalamo,strutture limbiche,striato e corteccia prefrontale Via neospinotalamica (o spino‐talamo‐corticale diretta) Media il dolore definito,discriminato Fibre A‐delta mieliniche ad alta velocità Rispondono a meccanocettori a soglia elevata Via decussata somatotopica: Nocicettorigangli delle radici dorsali(1° neurone) lamina Icordone antero‐laterale controlateralenucleo ventro‐postero‐laterale controlaterale del talamo corteccia somato‐sensitiva parietale DOLORE PATOLOGICO Caratterizzato da: 1. sensitizzazione neuronale 2. attivazione gliale (gliosi reattiva) 3. riorganizzazione fibre C e A‐delta 4. morte cellulare spinale FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE
antipiretici analgesici non oppiacei(FANS inibitori COX1 e COX2)dolore infiammatorio analgesici oppioidi FAS inibitori del reuptake delle monoamine (antidepressivi) sodio bloccanti (anestetici locali e antiepilettici) per dolore neuropatico GABA agonisti Cannabinoidi Scaricato da sunhope.it
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DOLORE NEUROPATICO SODIO‐BLOCCANTI (ANTIEPILETTICI/ANTIARITMICI) Utili soprattutto in profilassi per evitare sensitizzazione neuronale a stimolo doloroso Lidocaina e.v.(più usata) attività anti‐allodinica e anti‐iperalgesica Altri farmaci per o.s.: CBZ Fenitoina Lamotrigina Valproato di sodio (legano anche canali Ca2+) Gabapentina (legano anche canali Ca2+) Azione a 2 livelli: 1. fibre nervose periferiche danneggiate: riduzione della genesi degli impulsi nocicettivi ectopici per blocco dei canali per il sodio evita la sensitizzazione neuronale centrale 2. sistema nervoso centrale:il blocco dei canali per il Na modula negativamente il relase di glutammato sia a livello spinale che sovraspinale (azione antineuropatica) ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Indicati in dolore neuropatico di tipo continuo,sordo o lancinante Efficaci solo quelli di vecchia generazione (blocco anche su altri recettori) Amitriptilina,nortriptilina e imipramina Blocco della ricaptazione di noradrenalina e serotoninapotenziamento della trasmissione Modulazione negativa del tono glutammatergico su recettori NMDA ANALGESICI NON OPPIACEI Antinfiammatori non steroidei (FANS) 4 attività principali: Antinfiammatoria Antipiretica Analgesica Anti‐aggregante piastrinica I FANS sono farmaci di prima scelta nel dolore lieve o moderato di diversa origine (infiammatorio, post chirurgico, cefalico) (non nel neuropatico!)
Dolore lieve o moderato(più usati) ac.acetilsalicilico e diflunisal Dolore infiammatorio di lieve o media intensità ibuprofene Dolori acuti muscolo‐scheletrici,artrite e osteoartrite diclofenac Dolori acuti muscolo‐scheletrici ac.mefenamico Poliartrite,anche da metastasi meloxicam,tenoxicam e piroxicam Analgesici‐antipiretici non antinfiammatori (maggiore selettività per le COX1 e COX2 cerebrali)riducono solo il dolore,non l’infiammazione paracetamolo,noramidopirina,ketarolac,nimesulide Scaricato da sunhope.it
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Associazione oppioidi e FANS Codeina + paracetamolo (emivite di entrambi: 2 ore) Tramadolo + paracetamolo Aumentano potenza analgesica degli oppiacei (incremento sintesi 12‐HPETE) Riducono dosi ed effetti collaterali (nausea e vomito; epatotossicità da paracetamolo) Gli aspetti farmacocinetici di farmaci associati devono essere simili,mentre il meccanismo d’azione diverso. Farmacodinamica (vari meccanismi) 1. Inibizione delle ciclossigenasi e quindi della biosintesi endogena di prostaglandine,trombossani e prostaciclina. Le prostaglandine sono implicate nella genesi di allodinia e iperalgesia: la stimolazione dei recettori delle prostaglandine e della prostaciclina induce attivazione di alcune kinasi che fosforilano canali per il sodio,calcio e potassio causando aumento a lungo termine della eccitabilità (sensitizzazione) neuronale 2. potenziamento delle vie antinocicettive endogene (grigio periacqueduttale PAG) La stimolazione dei recettori mu/delta degli oppiacei sugli interneuroni GABAergici presenti a livello dell’area PAG determina attivazione della fosfolipasi A2 (PLA2) con incremento della sintesi di derivati dell’ac.arachidonico (PGH2 e PGG2) questi sono a loro volta substrato di 3 diversi sistemi enzimatici(ciclossigenasi,le 5‐lipossigenasi e le 12‐lipossigenasi) tra i derivati della 12‐lipossigenasi vi è 12HPETE che attiva alcuni canali per il potassio sui neuroni GABAergici determinando iperpolarizzazione (inibizione) di tali neuroniriduzione del rilascio di GABA a livello della PAGdisinibizione dei neuroni output dal PAG con potenziamento della risposta antinocicettiva I FANS,mediante il blocco delle COX,spostano verso le 12‐lipossigenasi una quota maggiore di precursori prostanoidiincremento sintesi 12HPETE 3. il blocco delle COX rende disponibile una più elevata quantità di ac.arachidonico per alcuni enzimi preposti alla sintesi di due endocannabinoidi (anandamide e 2‐arachidoniliglicerolo o 2‐AG) ANALGESICI OPPIOIDI
oppio e derivati naturali (codeina,morfina,tebaina) oppiati : derivati semisintetici (buprenorfina e diacetilmorfina) oppioidi propriamente detti: farmaci di sintesi (metadone e petidina) attivano specifici recettori metabotropi accoppiati a proteine G0/Gi sono recettori:
mu (OP3): mu1 in PAG e sost gelatinosa Rolando maggiormente coinvolti in modulazione del dolore; mu2 coinvolti in depressione respiratoria e bradicardia recettori delta (OP1) recettori kappa (OP2) OPPIOIDI DEBOLI O DEL DOLORE MODERATO Potenza simile tra loro (10 volte inferiore a quella della morfina) Scaricato da sunhope.it
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Reazioni avverse di grado minore rispetto a morfina Spesso associati a paracetamolo Metabolismo epatico di primo passaggio Somministrazione per via orale a parenterale
Codeina: Profarmaco della morfina Destropropossifene:Derivato del metadone; Azione su recettori mu e modesta azione antagonista su recettori NMDA del glut Tramadolo: Attività oppioidi su recettori mu e inibitore reuptake di serotonina e noradrenalina (effetto antidepressivo triciclico) OPPIOIDI FORTI O DEL DOLORE MOLTO INTENSO
A breve emivita(3 ore): morfina e derivati, fentanil e congeri,buprenorfina e meperidina A lunga emivita: metadone e levorfanolo MORFINAFarmaco ad azione analgesica centrale (corticale e sottocorticale) di prima scelta nel dolore molto intenso.( si ricorre agli altri se non vi è disponibilità immediata di morfina o in caso di tolleranza nei suoi confronti:ipereccitabilità,deliri,allucinazioni,confusione,mioclono) Stimolazione selettiva dei recettori per gli oppioidi presenti a tutti i livelli del nevrasse Riduce dolore somatico associato a componente affettiva Attenua reazioni riflesse innescate da dolore somatico Farmacocinetica Poco lipofila (passa lentamente la barriera emato‐encefalica) Assorbimento via orale massimo in 2‐3 ore Emivita 3 ore Azione analgesica massima in 1 ora dalla somministrazione Importante metabolizzazione epatica (biodisponibilità bassa intorno al 25%) Il suo metabolita morfina‐6‐glucuronide risulta più attiva della morfina Escreta per via renale (attenzione a pz con insufficienza renale) Reazioni avverse: sedazione,costipazione,prurito(liberazione di istamina),nausea e vomito,depressione respiratoria e coma Derivati della morfina: idromorfone ossimorfone più liposolubili minore latenza e maggiore potere analgesico EROINA Diacetilmorfina Non si lega a recettori oppioidi a causa della doppia acetilazione (ingombro sterico notevole) Passa rapidamente la barriera EEC e viene deacetilata a morfina nel SNC dove esplica la sua azione Scaricato da sunhope.it
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Non utilizzata nella terapia del dolore a causa della sua rapidità e intensità d’azione FENTANIL e congeneri Derivato sintetico della meperidina Agonista preferenziale di mu (OP3) come morfina,ma 100 volte più potente Emivita 20‐30 min Utilizzo: per via sistemica durante interventi chirurgici (neuroleptoanalgesia/anestesia) analgesia controllata dal pz via transdermica (cerotto nel dolore da cancro): lento assorbimento,latenza media 12 ore reazioni avverse tipiche degli altri oppioidi (sedazione,costipazione,prurito(liberazione di istamina),nausea e vomito,depressione respiratoria e coma) BUPRENORFINA Alternativa alla morfina per via sublinguale
a bassi dosaggi mostra attività agonista parziale oppiode ad alti dosaggi si comporta come un antagonista dal momento che,avendo scarsa potenza,impedisce agli agonisti pieni(sia naturali che di sintesi) di legarsi ai recettori oppioidi METADONE Oppioidi con lunga emivita (16‐20 ore) Indicato in pz in cui il trattamento con morfina sia inadeguato o con reazioni avverse
Stimola recettori oppioidi mu (OP3) Antagonista non competitivo dei recettori NMDA (efficace in sindromi dolorose di natura neuropatica in cui gli oppioidi di solito risultano inefficaci) Bloccante del reuptake della serotonina (effetto antidepressivo) Per via orale mostra metà della potenza analgesica che intramuscolare Rapido e buon assorbimento Ampio volume apparente di distribuzione (1% solo resta nel plasma) ,elevato legame a proteine plasmatiche (90%) ed tendenza all’accumulo nei tessuti in seguito a somministrazioni ripetute lunga emivita,potenziamento graduale dell’attività antidolorifica,migliore compliance Privo di reazioni avverse significative OPPIOIDI E DOLORE NEOPLASTICO Terapia preventiva del dolore neoplastico (che è un dolore cronico) Varie componenti (neuroimmunitaria,infiammatoria,neuropatica) Oppioidi in combinazione con altri farmaci (cortisonici,FANS,antidepressivi, sodio‐bloccanti, GABA mimetici,miorilassanti) Scaricato da sunhope.it
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La dose appropriata di oppioide e quella in grado di alleviare per almeno 4 ore la sofferenza senza indurre reazioni avverse inaccetabili. REAZIONI AVVERSE DA OPPIOIDI Stipsi: da incremento del tono degli sfinteri e della muscolatura gastroenterica,riduzione della motilità e ridotta secrezione di HCL‐ a livello gastrico Va incontro a tolleranza Stipsi leggera: dieta con fibre e blandi lassativi Stipsi severa: glucagone o lassativi più potenti (lattulosio o sorbitolo) Nausea e vomito: in seguito alle prime somministrazioni Da attivazione dei recettori oppioidi a livello GI e in area postrema e apparato vestibolare Sedazione: si presenta in modo transitorio con l’incremento dei dosaggi Negli anziani si può giungere a stato confusionale Va incontro a tolleranza Ridurre le dosi Depressione respiratoria Azione antitussigena: più utilizzata è la codeina Utile anche per migliorare la compliace durante manovre chirurgiche (tubo endotracheale) Effetti endocrini: aumento produzione ormone antidiuretico (attenzione a pz con insuff.renale) 3.8 ANESTETICI ANESTETICI GENERALI Stato reversibile di incoscienza prodotta dagli agenti anestetici Componenti fondamentali:
Incoscienza (aspetto fondamentale) Amnesia (assenza di memoria della fase intraoperatoria) Analgesia (abolizione percezione dolore) Acinesia,areflessia e atonia Anestesia bilanciata: prodotta da più farmaci ognuno dei quali è in grado di garantire una singola componente dell’anestesia stessa Scaricato da sunhope.it
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STADI Azione cranio‐caudale: corteccia saltano i centri bulbari(controllo respiratorio e cardiaco)midollo Questi stadi non si vedono poiché l’anestesia è rapida (nell’ordine di secondi) 1. analgesia (inibizione corteccia) 2. eccitazione (inibizione sottocorticale) 3. anestesia chirurgica (depressione del sistema reticolare attivante)(respirazione regolare) 4. paralisi bulbare fino a collasso cardio‐circolatorio (da dosi tossiche o reazione idiosincrasia) NARCOSI
PREANESTESIA Prenarcosi (farmaci che preparano il pz) Induzione dell’anestesia Inizio e mantenimento del rilassamento muscolare Mantenimento dell’anestesia Analgesia Risveglio
Analgesici (derivati morfino sintetici,fentanil,miperidone) BDZ per potenziamento GABA (diazepam,lorazepam,midazolam) Anticolinergico(antimuscarinici per inibire riflesso colinergico vagale) (atropina,scopolamina) Neurolettico (in alternativa a BDZ) (agisce su dopaminergico) (aloperidolo,clorpromazina,deidropenzoperidolo) CLASSIFICAZIONE Inalatori Liquidi volatili(vaporizzati) Gas (protossido di azoto N2O) unico inalatore inorganico utilizzato Parenterali
Intramuscolo (solo ketamina) Endovena ANESTETICI INALATORI Inorganico: unico utilizzato è N2O Organici : eteri alogenati (alotano,isofluorano,sevofluorano,desfluorano) Meccanismi di azione
Inserimento delle molecole di anestetico nella matrice lipidica in maniera non specifica inducendo modificazione della fluidità del doppio strato fosfolipidico che altera la funzionalità delle proteine transmembrana (canali ionici,pompe ioniche e recettori) Potenziamento della funzione recettoriale per neurotrasmettitori inibitori come GABAa e glicina Inibizione della funzione dei recettori per nrt eccitatori come nicotinici,serotoninergici, AMPA,NMDA e Kainato Solubilità Tutti i gas sono solubili nei liquidi: tale solubilità dipende da: Scaricato da sunhope.it
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Natura del gas e del liquido Temperatura Pressione Coefficiente di ripartizione (CDR): Rapporto tra concentrazione gas nella fase liquida / concentrazione gas nella fase gassosa CDR sangue/gas: rapporto tra le concentrazioni dell’anestetico nel sangue e quella negli alveoli ad equilibrio raggiunto(sarà tanto + elevato quanto maggiore è la solubilità dell’anestetico nel sangue) Parametro correlato con la durata della fase di induzione e di risveglio: tanto più elevato è CDR sangue/gas tanto maggiore è la quantità di anestetico che si scioglie nel sanguetanto più è prolungata la fase di induzione e risveglio tre fasi anestesia inalatoria 1. induzione: anestetico dai polmoni ai tessuti fino a raggiungimento di equilibrio tra concentrazione gas inspirato e la sua concentrazione nel sangue e nei tessuti 2. mantenimento: equilibrio tra la quantità di gas che raggiunge e lascia i tessuti 3. risveglio: interruzione somministrazione anestetico ed esso abbandona i tessuti per raggiungere gli alveoli dove è meno concentrato Il tempo di induzione è più lungo per l’anestetico con solubilità elevata che per uno con solubilità bassa.(dal momento che il sangue deve essere saturato prima che l’anestetico possa passare ai tessuti) Allo stesso modo agenti poco solubili determinano un risveglio più rapido ed un più rapido alleggerimento dell’anestesia. La gittata cardiaca se aumentata determina ritardo nel raggiungimento dell’equilibrio fra le due pressioni parziali (poiché determina maggiore spostamento del gas anestetico dall’alveolo al sangue)e quindi ritardo nell’induzione. Man mano che la saturazione tissutale di completa si assiste all’aumento della concentrazione ematica venosa fino a che questa eguaglia quella arteriosa e la fase di diffusione dell’anestetico cessa. La concentrazione di anestetico tissutale tende ad avvicinarsi a quella alveolare e la velocità con cui lo fa è data dalla solubilità dell’anestetico per quel particolare tessuto e dalla perfusione ematica del tessuto. Perfusione tissutale Alta: cervello,rene,fegato,cuore e ghiandole endocrine 10‐15 min Media: apparato muscolare e distretto cutaneo ore Bassa: tessuto adiposo giorni Scarsa: cartilagini,ossa e legamenti La clearence polmonare di un anestetico volatile (rapporto fra la quantità di anestetico eliminata nell’unità di tempo e la sua concentrazione nel sangue venoso misto polmonare) è molto più elevata per gli agenti poco solubili. Ne consegue che aumentando la ventilazione polmonare durante la fase di risveglio si otterrà un incremento dell’eliminazione e più rapido risveglio dall’anestesia con agenti poco solubili. MAC (minimum alveolar concentration): indice della potenza anestetica: è la concentrazione alveolare minima di anestetico in grado di abolire la risposta motoria ad uno stimolo dolorifico(incisione cute) nel 50% dei pz.DI solito 15 min sono sufficienti per tutti li anestetici a produrre equilibrio della pressione parziale fra alveoli ed encefalo. Scaricato da sunhope.it
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Fattori che condizionano il MAC:
Più elevato nel bambino Ridotto nell’adulto e ulteriormente nell’anziano Ridotto da ipotensione,ipotermia e gravidanza Ridotto dagli analgesici maggiori(morfina e derivati),ketamina,BDZ,barbiturici,depletori di amine piogene (resurpina) e gli a2 agonisti centrali (clonidina e alfa‐metildopa) La combinazione di due anestetici inalatori produce effetto additivo consentendo di ridurre la concentrazione inspirata di entrambi (associazione più usata: anestetici alogenati e N2O) Effetti sul SNC Anestetici alogenati: deprimono il metabolismo cerebrale(CMR) in modo dose‐dipendente fino all’abolizione dell’attività elettrica cerebrale (EEG isoelettrico) hanno azione vasodilatatrice diretta sui vasi cerebrali che contrastano la riduzione del flusso ematico cerebrale(CBF) concomitante alla depressione del metabolismo(CMR) aumento pressione intracranica (PIC) sconsigliati in pz,specie in neurochirurgia con PIC già elevata sevofluorano e desfluorano più efficaci nel ridurre metabolismo cerebrale di alotano. Protossido di azoto Aumenta CMR,CBF e PIC L’entità di queste alterazioni viene ridotta dall’associazione con farmaci iniettabili come barbiturici,BDZ,oppioidi e propofol. Effetti sul cardiocircolatorio Anestetici alogenati:
Effetto calcio antagonista su miocellule cardiache e cell.muscolari lisce vasali diminuzione inotropismo cardiaco e vasodilatazione Effetto depressivo sulla risposta dei barorecettori del seno carotideo (tranne desfluorano che dà tachicardia riflessa in risposta ad ipotensione) Aritmogeni per sensibilizzazione del miocardio a catecolamine endogene (specie alotano) Protossido di azoto Deprime contrattilità cardiaca (ma l’effetto è annullato da ipertono simpatico prodotto dallo stesso N2O) si utilizza insieme ad alotano per ridurre le MAC di entrambi e la soglia aritmogena Effetti sul respiratorio Anestetici alogenati Depressione dei centri bulbo‐pontini Depressione dei chemiocettori (non vi è iperpnea compensatoria da ipossia) Scaricato da sunhope.it
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Dal momento che il pz viene ventilato artificialmente gli effetti depressivi sulla ventilazione rivestono scarsa importanza nel periodo intraoperatorio. Ciò diventa invece rilevante quando il pz viene estubato. Riducono il tono della muscolatura liscia bronchiale (anche nei casi patologici) indicati per l’anestesia di pz con BPCO e asma,ma anche trattamento delle crisi di male asmatico che non rispondano ai trattamenti tradizionali. Sono irritanti sulle vie aeree (specie isofluorano): meno irritante sevofluorano N2O non deprime la respirazione,ma solo i chemiocettori Interazioni farmacologiche
Riduzione del MAC degli alogenati prodotta da contemporanea somministrazione di analgesici maggiori (fontanile,ketamina,BDZ,barbiturici) e alfa2 agonisti centrali (clonidina) Migliore rilasciamento muscolare se associati a farmaci ad azione miorilassante (curarici) dal momento che gli alogenati diminuiscono la sensibilità delle membrane postgiungionali (nella placca neuromuscolare) alla depolarizzazione. Effetti additivi ( e rischiosi) con farmaci antiipertensivi e isotropi negativi come i beta‐bloccanti e i calcio antagonisti utilizzati per la cura di patologie pregresse. LIQUIDI VOLATILI: ALOTANO (importante) E’ un potente anestetico generale. Meriti: non infiammabile (ma è irritante) induzione rapida rapido risveglio Demeriti:
scarsa analgesia scarso miorilassamento (non va bene per gli interventi addominali) ipotensione (inibisce il sistema simpatico) aritmogeno (sensibilizza il miocardio alle catecolamine) depressione respiratoria (va controllata col respiratore) necrosi epatica (reazione di ipersensibilità causata da due metaboliti dell’alotano che si accumulano negli epatociti: a seconda della press parziale dellO2 nel fegato, la degradazione dell’alotano segue due vie metaboliche: se la pO2 è sufficiente si attiva la via ossidativa che porta alla formazione di due intermedi che fungono da apteni; se la pO2 è insufficiente, si attiva la via riduttiva che porta alla formazione di radicali liberi.) contrazione della diuresi (riduce filtrazione glomerulare ed escrezione di acqua) rilasciamento utero Eff. Indesiderati: (sono manifestazioni post‐anestetiche) brividi (per ritorno all’attività fisiologica dei centri termoregolatori) cefalea (modificazioni dell’emodinamica cerebrale) ipertermia maligna (rara, si usa DANTROLENE; è dovuta all’interferenza con il calcio muscolari nei sogg predisposti) Scaricato da sunhope.it
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Indicazioni: La concentrazione alveolare eguaglia velocemente la concentrazione inspirata: rapida induzione e rapido risveglio. E’ indicato negli interventi di chirurgia pediatrica (rapido risveglio e rari nausea e vomito) interventi in cui è richiesta ipotensione controllata. Interventi brevi (rapido risveglio) Nei sogg diabetici (non causa iperglicemia) Sogg con disturbi respiratori Controindicazioni: Allergici Insuff cardiaca Epatopatie In ostetricia Interventi di lunga durata ENFLURANO (importante) non infiammabile poco liposolubile buon miorilassante Farmacodinamica: ipotensione arteriosa deprime contrattilità cardiaca (inibisce la captazione del Ca da parte del RE), NON è aritmogeno depress respiratoria (ma causa broncodilatazione e aumento secrezioni) NON E’ EPATOTOSSICO ritenzione urinaria NON RILASCIA UTERO Indicazioni: stesse dell’alotano Reaz avverse: vomito brividi cefalea Controindicazioni: epilessia diabete METOSSIFLURANO E’ il + potente anestetico volatiche che si conosca, ma presenta numerose reazioni avverse:
depress respiratoria aritmogeno epatotossico nefrotossico Scaricato da sunhope.it
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CICLOPROPANO deriva dal propano infiammabile con aria od O2 forma miscele esplosive buon miorilassante rapida induzione e risveglio Azioni: depress respiratoria (con broncocostrizione) aritmogeno
rilascia utero ISOFLUORANO
isomero dell’enflurano induzione e risveglio + rapido dell’enflurano buon miorilassante deprime metabolismo, consumo di O2 e flusso ematico a livello cerebrale ipotensione arteriosa deprime risposta ventilatoria all’ipossia e all’ipercapnia NON epatotossico Ritenzione urinaria Rilasciamento uterino Va somministrato con vaporizzatori speciali e può essere associato a O2, N2O, narcotici,, analgesici o miorilassanti GASSOSI: PROTOSSIDO DI AZOTO: (gas esilarante) (importante)
Usato in tutti i tipi di anestesia Si trova in cilindri blu in forma liquida (quelli bianchi sono per l’O2) Va sempre usato miscelato all’O2 perché determina IPOSSIA (nega L’O2 all’Hb) Si usa per l’induzione e mantenimento dell’anestesia Alto potere analgesico e minor effetto anestetico (non determina grossa atonia, areflessia, acinesia, si usa + che altro come adiuvante degli altri anestetic)i Non infiammabile e non irritante Rapido risveglio Ideale per procedure dentali e primo stadio del parto Scarse reazioni post‐operatorie (nausea‐vomito) Demeriti: Ipossia Non buon miorilassante Riduce filtrazione glomerulare Costo elevato Necessita di particolari apparecchiature per la somministrazione ETERE ETILICO: (non più usato)
In disuso Infiammabile ed esplosivo Irritante Non è tossico per il cuore Buon miorilassante Scaricato da sunhope.it
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ETERE DIVINLICO: (non più usato) Infiammabile ed esplosivo Ottimo anestetico PICCOLO MARGINE DI SICUREZZA Rapida induzione e risveglio Epatotossico e nefrotossico CLORURO DI ETILE. (non più usato) Infiammabile Anestetico molto potente Molto tossico, se usato oltre un certo tempo, deprime il miocardio. CLOROFORMIO: (importante) Derivato alogenato del metano Non infiammabile Velenoso Grande potere anestetico Scarso margine di sicurezza In disuso perché NEFROTOSSICO, CARDIOTOSSICO , EPATOTOSSICO. ETILENE: (non più usato) In disuso Infiammabile ed esplosivo Anestetico discretamente potente ACETILENE (non più usato) Simile all’etilene (solubile nel sangue e nei grassi) Induzione e risveglio rapidi Scarso miorilassamento TRICLOROETILENE: (non più usato)
Non infiammabile Induzione e risveglio lenti Non determina rilassamento muscolare Aritmogeno Depress respiratoria Non è nefrotossico né epatotossico Deprime motilità uterina Si usa in associazione con O2 e N2O e anestetici endovenosi ANESTETICI ENDOVENA L’anestesia per via extra‐polmonare si effettua prettamente per via parenterale con molto farmaci che condividono proprietà chimico‐fisiche: sono molto lipofili attraversano bene la BEE ed il filtro placentare. Hanno caratteristiche farmacocinetiche che rendono la loro somministrazione meno “regolabile”, si usano quindi per interventi brevi, nell’induzione o nella pre‐narcosi. Tranne poche eccezioni, il recupero è lento dopo la narcosi. La loro attività narcotica dipende dalla quantità di anestetico che si concentra nel SNC, il loro assorbimento è completo ma la loro distribuzione dipende dal flusso ematico regionale. Il loro passaggio dal sangue ai Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
tessuti e viceversa è condizionato dalla loro pressione parziale, ed il loro legame alle proteine plasmatiche è irreversibile.In genere sono somministrati tramite bolo, ma l’infusione continua garantisce una cinetica di assorbimento di tipo esponenziale (mentre la quantità di narcotico somministrabile per via polmonare è condizionata dalla ventilazione alveolare, con la per fusione non esiste limite alla quantità di anestetico assorbito dall’organismo in un determinato tempo).Ad eccezione della PROPANINIDE (degradata dalle esterasi), la metabolizzazione epatica forma prodotti catabolici non attivi come anestetici (ad eccezione del metabolita1 della KETAMINA) La Ketamina è l’unico che può essere somministrato anche per via intramuscolare BARBITURICI: (importanti) Prodotti di sintesi derivati dalla malonilurea Si dividono in tre classi: Derivati dell’acido barbiturico: Monotiobarbiturici Ditiobarbiturici tritiobarbiturici Derivati dell’acido tiobarbiturico (sono gli anestetici) Derivati dell’acido imminobarbiturico Possono essere classificati anche in base alla durata d’azione: Azione lunga (6‐12 ore): Barbital Fenobarbital Azione media (8 ore) Amobarbital Pentobarbital Azione breve 2‐3 ore Secobarbital Ciclobarbital Azione ultra‐breve Tiopentone Esobarbital Farmacodinamica.
Azione sedativa ed ipnotica a piccole dosi Azione narcotica a dosi maggiori Da assuefazione solo con la somministrazione di composti ad azione lunga Innalzano la soglia di eccitabilità neuronale A livello pre‐sinaptico, riducono il rilascio di neuromediatori eccitatori A livello post‐sinaptico, agiscono sui R‐ GABAa aumentando la conduttanza al Cl e iperpolarizzando la membrana A livello cellulare interferiscono con gli enzimi della catena respiratoria riducendo, per dosi tossiche, il consumo di O2 (usati nell’edema cerebrale, infarto cerebrale ed ischemia cerebrale) Farmacocinetica: Molto liposolubili (accumulo a livello cerebrale) (determina,insieme al flusso ematico,sia la rapida induzione poiché la concentrazione plasmatica del farmaco di equilibra rapidamente con quella del SNC,sia il rapido risveglio perché si ridistribuisce in maniera rapida agli altri organi e tessuti portando a rapido declino della concentrazione ematica) Scaricato da sunhope.it
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L’infusione rapida può causare shock, apnea e laringospasmo (aumenta lentamente) Assorbimento buono Fattori che influenzano la distribuzione: liposolubilità, legame farmaco‐proteico, ionizzazione I più liposolubili hanno minor latenza d’azione e durata d’azione L’aspirina spiazza i barbiturici dal legame con le proteine e ne potenza l’azione In caso di meningiti anche i meno liposolubili passano la barriera ematoencefalica L’alcalinizzazione del plasma riduce la frazione non ionizzata provocando la fuoriuscita del farmaco dai tessuti verso il plasma con riduzione dell’effetto ipnotico Gli ossibarbiturici sono metabolizzati dal fegato I tiobarbiturici sono degradati nel rene e nel tessuto cerebrale Non sono epatotossici Sono etero ed auto induttori (aumentano citocromo P450, enzima acido delta‐amminolevulinico sintetasi mitocondriale e aldeide deidrogenasi ciroplasmatica) Sono tutti eliminati con le urine, solo il barbital è eliminato in maniera immodificata La tolleranza si stabilisce per autoinduzione enzimatica ( meccanismo farmacocinetico) e per adattamento del sistema nervoso (meccanismo farmacodinamico) Indicazioni:
Sedativi e ipnotici (azioni brevi o intermedie) Epilessia ( azione lunga) Anestesia (azione ultrabreve) Barbital, fenobarbital, amobarbital si usano contro l’insonnia Azione rapida senza disturbi respiratori cardiovascolari e sensazioni spiacevoli al risveglio Prenarcosi: barbiturici ad azione breve o lunga per via intramuscolare rettale o endovenosa Induzione della narcosi : barbiturici ad azione breve o ultrabreve (pentotal) per via endovenosa induce rapida perdita di coscienza per 15 min periodo, in cui si pratica anestesia generale per inalazione
Narcotici di base : barbiturici ad azione lunga : probarbital, amobarbital, pentobarbital Reazioni avverse Ostruzione delle vie aeree: caduta della mandibola, della lingua, laringospasmo Danneggiamento centri respiratori Alterazioni cardiovascolari Reazioni allergiche Controindicazioni Epatopatie, affezioni infiammatorie dell’apparato respiratorio Intossicazione Compare dopo 20 – 60 min. con bisogno di dormire che si trasforma in coma Si documentano ipo‐areflessia, ipotermia, respiro irregolare, febbre, dopo 24 h. paralisi bulbare Tiopentotal (farmotal)
Rapida induzione della perdita di coscienza Tende ad accumularsi al livello cerebrale (liposolubile) Riduce pressione intracranica Può determinare laringospasmo Non irrita le vie respiratorie Non sensibilizza il miocardio alle catecolamine Effetto di breve durata NARCOTICI ENDOVENOSI STEROIDEI: IDROSSIDIONE SUCCINATO E ALFATESINA Scaricato da sunhope.it
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Attività anestetica generale rapida Azione sul GABAa e aumento dell’affinità della zona di riconoscimento per le BDZ Azione ipnotica potente ma manca attività analgesica Risveglio rapido Alfatesina .: o Riduce pressione endocranica o Tachicardia o Vasodilatazione periferica e vasocostrizione nel circolo polmonare o Depress respiratoria o Miorilassamento o Usato come agente unico in anestesie brevi, induttore anestesia e agente di mantenimento. La narcosi si completa associando N2O, analgesici e miorilassanti PROPANINIDE: narcosi intensa ma breve risveglio rapido e completo determina: o tachicardia o depressione contrattilità miocardia o vasodilatazione periferica o alterazioni respiratorie o effetto vagotonico (in preanestesia va associata ad un antimuscarinico) metabolizzata da colinesterasi plasmatiche ed epatiche metaboliti inattivi eliminato con feci ed urine indicata in: o interventi brevi o mantenimento o induzione anestesia ETOMIDATO: Azione GABAmimetica Rapida induzione e risveglio Effetti deprimenti cardiovascolari e respiratori Proprietà ipnotiche ma non analgesiche Riduce il consumo di ossigeno e il flusso ematico al livello cerebrale Aumenta il tono uterino Ha proprietà antiepilettiche Si lega all’albumina E’degradato dall’esterasi epatiche e plasmatiche con formazione di metaboliti inattivi Induce nausea e vomito KETAMINA (importante)
Oggi poco usata Sia in e.v.. che i.m. Buona analgesia Buona amnesia Induce anestesia dissociativa (abbiamo sensazione che il paziente sia sveglio) perché alcune formazioni nervose (talamocorticale) vengono depresse altre (bulbo e sistema libico) vengono eccitati. A livello reticolare vi e’ stimolazione delle funzioni attivatici e attenuazione di quelle inibitorie Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Il risveglio e’ accompagnato da allucinazioni visive (controindicato in pazienti psichiatrici o epilettici), tali effetti sono ridotti dalla premeditazioni con benzodiazepine Agisce come modulatore allosterico e come antagonista non competitivo dei recettori NMDA (solo quando questi sono attivati) Metabolizzato a livello epatico Induce tachicardia e ipertensione periferica e endocranica Induce ipertonia extrapiramidale
Aumenta il tono dell’utero gravido INDICAZIONI E’ usato dopo premedicazione con atropina +deidrobenzoperidolo o benzodiazepine via i.m. per ottenere un’anestesia di 15 min. la narcosi viene mantenuta con l’infusione continua del farmaco Indicata in preanestesia pediatrica Procedure di breve durata Ipersensibilità di altri anestetici CONTROINDICAZIONI Ipertensione arteriosa ed endocranica Epilessia Disturbi psichiatrici PROPOFOLO (importante) Proprietà sedativo‐ipnotiche Azione attivatoria su GABAa Azione inibitoria su NMDA Potente ipnotico No attività anestetica Usato per via e:v. nell’induzione nel mantenimento e nei brevi interventi (altamente liposolubile) Deve essere associato ad un analgesico narcotico e al N2O Risveglio rapido Causa nausea vomito cefalea ipotensione nervosa bradicardia laringospasmi ANALGESICI OPPIOIDI Sono utilizzati allo scopo di :
Ridurre dolore e ansia preoperatoria Attenuare le risposte somatiche e autonomiche conseguenti alla manipolazione delle vie aeree (intubazione e procedure laringoscopiche) Migliorare e mantenere la stabilità emodinamica (frequenza cardiaca,pressione sanguigna,pressione di occlusione polmonare) Ridurre la dose di altri anestetici generali,come ipnotici e anestetici inalatori Produrre analgesia nell’immediato post‐operatorio Trovano impiego in: Sedazione e analgesia :
impiegati in procedure diagnostiche,terapeutiche e di piccola chirurgia che non richiedono l’anestesia generale impiegati come adiuvante nell’anestesia regionale e locale indotte da anestetici locali 2 protocolli anestesiologici: Scaricato da sunhope.it
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sedazione cosciente : attenuazione del dolore e dell’ansia, alterato stato di coscienza,ma con mantenimento della capacità respiratoria e di rispondere a ordini semplici sedazione profonda: stato controllato di anestesia,ridotta coscienza con difficile risveglio Neuroleptoanalgesia Associazione di: oppioide + antipsicotico (butirrofenone droperidolo) + N2O Determina
analgesia Assenza di attività motoria Soppressione dei riflessi autonomici Mantenimento della stabilità cardiovascolare Amnesia Anestesia bilanciata Procedura che prevede il bilanciamento di varie tecniche anestesiologiche e l’impiego di vari agenti farmacologici per produrre le diverse componenti dell’anestesia Metodologia di somministrazione: devono essere iniettati prima dell’inizio dell’intervento in un intervallo di : 4‐6 min per fentalin e sufentalin 1‐2 min per alfentanil e remifantanil Il mancato rispetto di questi intervalli causa attivazione dell’asse ipofisi surrene ed il rilascio di catecolamine con riduzione dell’efficacia degli oppioidi a mantenere la stabilità emodinamica e nel minimizzare le risposte fisiologiche. MORFINA Non utilizzata in anestesia data la sua bassa liposolubilità e la lenta penetrazione nel SNC FENTANIL Potenti agonisti dei recettori mu Unici oppioidi usati in anestesiologia (rapida penetrazione SNC e rapida induzione anestesia) Utili specie in cardiochirurgia (data la notevole stabilità cardio‐circolatoria) 3.9 EMICRANIA E ANTIEMETICI EMICRANIA disturbo su base neuromuscolare Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
predisposizione genetica decorso parossistico con frequenza di attacchi da 2‐4/anno a 4/mese fino a stato di male emicranico un attacco in genere dura da 12 a 72 ore sintomatologia dolore (spesso unilaterale e pulsante) nausea,vomito foto e fotofobia intolleranza al movimento poliuria,diarrea alterazioni dello stato dell’umore sbadigli nelle forme con aura la sintomatologia algica è preceduta da disturbi neurologici vari Ipotesi patogenetiche emicrania Dilatazione vasi intracranici Attivazione delle terminazioni sensoriali perivascolari del trigemino Sistemi implicati Nuclei del V (trigemino) specie parte caudale Locus coeruleus Nucleo dorsale del rafe Azioni della serotonina Recettori 5HT2b e 5HT7a a livello vascolareaumento livello NOvasodilatazione Recettori 5HT1d riduzione relase di neuropeptidi,neurochinina,Sostanza P e CGRPvasocostrizione arterie durali Fattori scatenanti Alimentari (cioccolato,vino e superalcolici,formaggio,frutta secca,cibi grassi,fritti e insaccati) Farmaci (vasodilatatori tipo nitrati,estroprogestinici orali) Ambientali (variazioni meteorologiche,rumori,freddo e caldo,odori intensi,luce abbagliante) Psicologici (emozioni,stress,rilassamento post‐stress,ansia,depressione) Altri fattori (variazioni ormonali,modificazioni del ritmo sonno‐veglia,affaticamento fisico) TRATTAMENTO EMICRANIA PROFILASSI Indicata quando vi sono 2/3 attacchi al mese o con durata maggiore di 48 ore o molto gravi Scaricato da sunhope.it
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beta‐bloccanti: propranololo antidepressivi: amitriptilina bloccanti canali del calcio: flunarizina agonisti dopaminergico: lisuride anticonvulsivanti: ac.valproico Sali di litio (in cefalea a grappolo) Ergot derivati ERGOT Sono ligandi serotoninergici (agonisti parziali) Costrizione dei vasi mediante attività dopaminergica e 5HT1 Agiscono anche su 5HT2 vasocostrizione periferica Molte reazioni avverse Stimolano la connettivizzazione Oggi scarso utilizzo
Metisergide Lisuride Ciproeptadina
Ergonovina ATTACCO ACUTO Più usati:
FANS (nimesulide) non specifico Analgesici (novalgina) non specifico Triptani specifici,ma costosi 29% 31% 6,4% TRIPTANI Farmaci di prima scelta per attacco emicranico con e senz’aura e della cefalea a grappolo Non utili in trattamento preventivo Agonisti selettivi dei recettori 5HT1‐like (1B‐1D‐1F) Recettori 5HT1(in terminali nervosi fibre sensitive del trigemino associate a vasi meningei) riduzione relase di neuropeptidi,neurochinina,Sostanza P e CGRP ad azione vasodilatante vasocostrizione arterie durali Meccanismo d’azione: azione vasocostrittiva sulle anastomosi artero‐venose del distretto cranico e sulle arterie piali inibizione delle fibre C e deltadiminuzione infiammazione neurogenica attenuazione diretta dell’eccitabilità delle cell.del nucleo trigeminale Meno potenti rispetto agli ERGOT,ma con meno effetti collaterali Scaricato da sunhope.it
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Rispetto agli ERGOT sono più cranio selettivi (gli ERGOT agiscono anche su 5HT2 dando vasocostrizione periferica) Efficaci fino a 4‐5 ore
sumatriptan (emivita 2 ore) rizatriptan zolmitriptan almotriptan (emivita 4 ore) La biodisponibilità varia in base alle vie di somministrazione e in base al composto Via orale Sumatriptan 15% almotriptan 80% Via iniezione sottocute Sumatriptan 97% Reazioni avverse Hanno buona tollerabilità
Rare,ma gravi ADR: vasospasmo delle coronarie,aritmie,ischemia e infarto (di solito in pz che presentano fattori di rischio per coronaropatia)controindicate in tali pazienti ADR comuni (10% soggetti): parestesie,sensazione di caldo o freddo,sensazione di oppressione toracica,sonnolenza e astenia,vertigini,secchezza delle fauci. L’abuso di triplani per oltre 3 somministrazioni al mese può portare a cefalea da abuso di triptani con aumento della frequenza dell’emicrania intraprendere terapia preventiva Interazioni Altri triptani e ergotaminici Inibitori del reuptake di serotonina (SSRI) Litio Inibitori delle MAO Causano sindrome serotoninergica (attenzione soprattutto al vasospasmo) Evitare l’assunzione contemporanea con i triptani Evitare l’assunzione in gravidanza e allattamento (nel latte sono 8 volte più concentrati) SINDROME SEROTONINERGICA
disturbi comportamentali (stati confusionali, ipomania, agitazione) disfunzioni del sistema nervoso autonomo (diarrea, brividi, febbre, sudorazione, alterazioni della pressione arteriosa, nausea, vomito) alterazioni delle funzioni neuromuscolari (mioclono, iperriflessia, tremore, difficoltà nella coordinazione dei movimenti) ANTIEMETICI Centro del vomito nella formazione reticolare laterale del midollo allungato, Riceve fibre da corteccia,cervelletto,da fibre sensitive viscerali del glossofaringeo e vago. Efferenze dirette a nuclei Scaricato da sunhope.it
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deputati ad attività respiratoria,salivare,vasomotoria e di coordinazione della muscolatura liscia e scheletrica coinvolta nell’atto del vomito. Chemoreceptor trigger zone (CTZ) chemocettori posti nell’area postrema nel pavimento del IV ventricolo in vicinanza del centro del vomito risponde a sostanze tossiche presenti nel sangue poiché si trova fuori dalla barriera emato‐encefalica presenta recettori D2,5HT3,istaminici,oppiacei e muscarinici. Vomito Riflesso protettivo finalizzato all’eliminazione dallo stomaco di sostanze dannose Sintomo di varie condizioni come la chinetosi,l’ipermesi in gravidanza,la chemioterapia antitumorale o l’aumento della PIC (in quest’ultimo caso,ma preceduto da nausea) Vomito protratto squilibri elettrolitici (alcalosi ipocloremica) ANTAGONISTI DOPAMINERGICI Metoclopramide Domperidone Effetti:
Antagonismo dei recettori D2 coinvolti nella trasmissione dell’impulso dal CTZ al centro del vomito Blocco dei recettori D2 periferici nel sistema GI determinando facilitazione della motilità da disinibizione dei neuroni postgangliari colinergico. Indicati per: vomito da: chemioterapici,antitumorali e terapia radiante,chientosi,emicrania Reazioni avverse Sonnolenza e stanchezza Metoclopramide: passa la BEE disturbi extrapiramidali e iperprolattinemia Domperidone: non passa la BEEno disturbi extrapiramidali Interazioni
Farmaci anticolinergici ne antagonizzano l’effetto antidispeptico sulla motilità intestinale Antiacidi e antisecretori ne riducono la biodisponibilità Anti MAO e neurolettici aumentano il rischio di sintomi extrapiramidali in metoclopramide Sedativi,ipnotici e tranquillanti hanno azione sinergica sul SNC Per il loro effetto procinetico possono diminuire l’assorbimento di diossina e teofillina e accelerare quello di alcool,aspirina,paracetamolo,tetracicline e levo‐dopa Controindicazioni: ipersensibilità al principio attivo ALTRI ANTAGONISTI DOPAMINERGICI Scaricato da sunhope.it
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Fenotiazine (antipsicotici) Uso limitato dalle reazioni avverse nel SNC ANTAGONISTI SEROTONINERGICI 5HT3 Vomito da chemioterapici e radioterapia (inducono liberazione di serotonina dal sistema GI provocando attivazione dei recettori 5HT3 e inizio del riflesso del vomito) Antagonismo 5HT3 nell’area postrema Ondansetron (T1/2 3 ore) orale Tropisetron (8 ore) orale Granisetron (9 ore) e.v. Più l’emivita è lunga,meno dosi giornaliere sono sufficienti per mantenere effetto antiemetico Reazioni avverse: cefalea Controindicazioni: ipersensibilità ANTISTAMINICI H1 Bloccano sia recettori H1 che recettori colinergico muscarinici a livello dell’area postrema e del nucleo vestibolare Indicati in profilassi e terapia della chinetosi o sindrome da movimento Meclozina Prometazina Ciclizina CANNABINOIDI Stimolano il recettore cannabinoide CB1 in centro del vomito Terapia del vomito indotto da chemioterapici (non in Italia) Dronabinolo Nabilone Reazioni avverse Euforia,sedazione e sonnolenza (aumentano con dose e tempo di utilizzazione) Sindrome di astinenza in caso di brusca sospensione (irritabilità,insonnia,irrequietezza) Scaricato da sunhope.it
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4. FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE 4.1 IPERTENSIONE IPERTENSIONE Classificazione etiologica 1. Primaria o essenziale (95% dei casi) 2. Secondarie A patologia renale A endocrinopatie (malattia di Cushing,feocromocitoma, iperaldosteronismo primario, acromegalia) Vasculopatie (coartazione aortica) Da farmaci (cortisonici,contraccettivi ormonali, antidepressivi (I‐MAO) , simpaticomimetici, corticosteroidi Malattia ipertensiva della gravidanza Emergenze ipertensive Classificazione dei livelli di pressione arteriosa (società europea cardiologia e ipertensione) Sistolica diastolica Ottimale <120 <80 Normale 120‐129 80‐84 Preipertesione 120‐139 80‐89 140‐159 90‐99 Ipertensione grado 2 (moderata) 160‐179 100‐109 Ipertensione grado 3 (grave) >180 >110 Ipertensione sistolica isolata >140 <90 Ipertensione grado 1(lieve) L’ipertensione è un’importante fattore di rischio per: Coronaropatia Stroke REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA Principali fattori: Tono vascolare Gittata cardiaca Resistenze vascolari Volume sanguigno NO Aumenta i livelli di AMPc intracellulari effetto vaso dilatante Scaricato da sunhope.it
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Deriva da L‐argininaL‐citrullina (si valuta per sapere come funziona la via dell’NO NOS: forma NO da arginina 1. nNOS : tessuto nervoso 2. iNOS : cell.infiammazione (inducibile) 3. eNOS : endotelio Funzioni dell’NO vasodilatazione Riduzione dell’aggregazione piastrinica Modulazione dell’infiammazione Regolazione del tono bronchiale Superossido dismutasi stimola liberazione NO Emoglobina e anione superossido inibiscono liberazione NO ENDOTELINE Vasocostrittori a struttura peptidica (più potente di noradrenalina) Tre tipi: ET1‐ET2‐ET3 (in ordine di potenza) Attivazione indiretta dei canali Ca2+ voltaggio dipendenti (VOC) e mobilizzazione del calcio intracellulare. Recettori ET‐A lega endotelina 2 solo su muscolatura liscia vasalevasocostrizione ET‐B lega endotelina 1‐3 su muscolatura liscia vasale(vasocostrizione) e endotelio (controlla liberazione di EDRF e prostaciclinaeffetto rilassante) Liberazione endoteline
Stimolata da sostanze vasoattive (trombina,arginia‐vasopressina,angiotensina II,ormone somatotropo, citochine) stimoli fisici, Ca2+,ionofori e esteri del forbolo Inibita da NO,nitrovasodilatatori e prostaciclina(PGI2) ANTAGONISTI ENDOTELINE BOSENTAN: non selettivo. Approvato per ipertensione polmonare ATRASENTAN: selettivo per ET‐A. In sperimentazione. ALTRI SISTEMI DI REGOLAZIONE DEL TONO VASCOLARE Fattori ipertensivanti Sistema renina angiotensina (angiotensina 2) Mineralcorticoidi (ritenzione di H2O e Na+) Vasopressina (ADH)ritenzione di H2O Endotelina Fattori ipotensivanti
Bradichinina Scaricato da sunhope.it
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NO PGE – PGI2 Peptidi natriuretici cardiaci (PNC) Peptidi natriuretici cardiaci (PNC) ANP(atrial natriuretic peptide),BNP (brain n.p.)e correlati Diminuiscono la pressione arteriosa mediante: Aumentano diuresi Inibiscono secrezione e/o azione di aldosterone,angiotensina II,endoteline,renina e vasopressina Bradichinina (BK) Dilata i vasi sanguigni periferici e aumenta la permeabilità capillare Potente stimolatore produzione NO e PGE Deriva dal chininogeno epatico per azione della callicreina(enzima sintetizzato dal rene) Recettori
B1: contrazione muscolature lisce di bronchi e venule,aumento sintesi del collagene e stimolazione della proliferazione cellulare B2 : vasodilatazione,stimolazione del rilascio di NO e PGE e istamina, effetti sul dolore CONTROLLO NERVOSO Sistemi principali : adrenergico(recettori alfa e beta;simpatico) e colinergico (recettori muscarinici;parasimpatico) Sistemi secondari: serotonina,glutammato,purine e dopamina Nucleo sub‐retrofaciale (parte rostale del bulbo ventrolaterale) Ruolo cruciale nel controllo del simpatico Riceve imput eccitatori e inibitori da baro e chemiorecettori e da aree del SNC Nucleo del tratto solitario Controlla il riflesso barorecettoriale di seno‐carotideo e aortico Inibisce il sub retrofaciale in caso di rialzi pressori riduzione pressione arteriosa Nucleo ambiguo e dorsale del vago Controllo dei neuroni parasimpatici in conseguenza di input da barocettori Regolazione soprattutto a livello cardiaco Area postrema Priva di barriera emato‐encefalica Raggiunta e stimolata da angiotensina II e vasopressina e altri ormoni peptidici Scaricato da sunhope.it
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Collegata al nucleo del tratto solitario e al nucleo sub retrofaciale TERAPIA ANTIIPERTENSIVA Preipertensione: modificare lo stile di vita controllando i fattori di rischio reversibili (fumo di sigaretta, dislipidemia, diabete, stress, consumo di alcool, obesità) FARMACI DI PRIMA SCELTA Basse dosi di uno qualsiasi dei seguenti farmaci (monoterapia) Diuretici Beta bloccanti Ace‐inibitori Calcio antagonisti Antagonisti recettoriale dell’angiotensina II Se non si raggiungono valori pressori desiderati si può decidere se: 1. cambiare farmaco,sempre a bassi dosaggi 2. aumentare la dose del primo farmaco scelto 3. passare ad una terapia combinata TERAPIA DI II SCELTA Associazioni di farmaci diuretici e beta bloccanti diuretici e ace‐inibitori o antagonisti angiotensina calcio antagonisti (solo diidropiridine) e beta bloccanti calcio antagonisti e ace‐inibitori o antagonisti angiotensina calcio antagonisti e diuretici Possono essere utilizzate anche combinazioni di 3‐4 farmaci MAI associare beta bloccanti con calcio antagonisti (le uniche utilizzabili sono le diidropiridine che hanno efFetto periferico) azione sinergica su depressione miocardica DIURETICI In base alla percentuale di sodio escreta:
ad alta intensità di azione(Na+ escreto >10%) furosemide,torasemide,piretanide,etozolina a media intensità d’azione(Na+ escreto tra 5‐10%): idroclorotiazide,butizide, indapamide, clortalidone,metolazone a debole intensità d’azione(Na+ escreto <5%): antagonisti dell’aldosterone:canrenone,canreonato di potassio,spironolattone inibitori dei canali del sodio: amiloride e triamterene Diuretici tiazidici (idroclorotiazide,butizide, indapamide, clortalidone,metolazone) Media intensità d’azione Inibiscono i cotrasportatore Na+/Cl‐ a livello del tubulo contorto distale aumento delle perdite di sodio e acqua e concomitante aumento dell’escrezione di potassio Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Vanno incontro a controregolazione per aumento dell’attività del sistema renina‐angiotensina‐aldosterone utile l’associazione con ace inibitore Acne attività diuretica dopo 3‐4 ore Reazioni avverse:
iponatriemia ipopotassiemia rischio di aritmie iperglicemia (insulino resistenza da ridotta secrezione pancreatica) e iperlipidemia(effetti dose dipendenti,non rilevanti a dosaggi bassi) impotenza sessuale increzione reninica (associare ace‐inibitore) ipotensione posturale da ipovolemia iperuricemia (aumento del riassorbimento di urati) controindicati in gotta ipercalcemia (aumento del riassorbimento di calcio) Indicati in :Ipertensione lieve o moderata (in monosomministrazione/die) ulteriori indicazioni sindromi edemigene associate a patologie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia) patologie epatiche (cirrosi epatica) patologie renali (sindrome nefrosica,insufficienza renale cronica e glomerulonefrite acuta) nefrolitiasi calcica recidivante diabete insipido Controindicati in gotta ipopotassiemia o iponatriemia refrattarie compromissione epatica grave e insufficienza renale gravidanza Diuretici dell’ansa (Furosemide,torasemide,piretanide ed etozolina) Inibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl‐ a livello della porzione ascendente dell’ansa di Henle aumento delle perdite di sodio,acqua,potassio e idrogeno e anche calcio (differenza con tiazinici) Alta intensità di azione: Diuresi molto rapida e drastica possono causare squilibri idroelettrolitici Hanno breve durata d’azione (da 30 min a 2 ore): non utili in terapia ipertensione poiché non forniscono una riduzione stabile del volume di fluidi. Indicati in emergenze ipertensive Ulteriori indicazioni:
insufficienza renale cronica e.v in emergenze (edema polmonare acuto) insufficienza renale acuta oliguria reazioni avverse
ipokaliemia,ipomagnesemia e ipocalcemia (rischio aritmie) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ototossicità (ronzii e lieve perdita udito) ipotensione ortostatica da ipovolemia scarsi effetti metabolici Diuretici risparmiatori di potassio Antagonisti dell’aldosterone (canrenone,canreonato di potassio e spironolattone) Inibiscono gli effetti dell’aldosterone a livello dei tubuli collettori corticali e l’ultima tubulo distale. Spironolattone : trasformato in canrenone (derivato farmacologicamente attivo) Canreonato di potassio : per somministrazione e.v. porzione del Inibitori dei canali del sodio (amiloride e triamterene) Inibizione diretta del trasporto di Na+ a livello del tubulo distale aumentano escrezione di Na+ e riducono quella di K+ e idrogeno Effetto diuretico dopo 48‐72 ore da somministrazione Indicati in ipertensione lieve o moderata Ulteriori indicazioni:
stati di edema esaltata sintesi di aldosterone primitiva (morbo di Conn o iperplasia surrenalica) e secondaria (ipertensione renovascolare, deplezione del volume intravascolare) Reazioni avverse:
iperkaliemia (associare con diuretici tiazinici che provocano escrezione di K+ e bilanciano) evitare in pz con insufficienza renale e in associazione con ace‐inibitori (rischio aritmie) spironolattone da ginecomastia in uomini e tensione mammaria nelle donne Tutti i diuretici hanno Assorbimento GI rapido Forte legame a proteine plasmatiche Lunga durata d’azione dalle 12 alle 72 ore (tranne i diuretici dell’ansa) Eliminazione renale(alcuni via biliare)emivita prolungata in insufficienza epatica e renale Basso volume di distribuzione (li confina ad un’attività limitata allo spazio extracellulare) INDICAZIONI Emergenze ipertensive diuretici dell’ansa a breve durata d’azione Ipertensione lieve o moderatatutti gli altri a lunga durata d’azione (in monosomministrazione/die) ASSOCIAZIONI Diuretici tiazinici o diuretici dell’ansa con diuretici risparmiatori di potassio attenuano l’effetto kaliuretico e danno risultati con dosi ridotte di ciascuno dei due farmaci (effetto sinergico) INTERAZIONI FARMACOLOGICHE L’effetto antiipertensivo dei diuretici è ridotto da FANS (colecoxib,rofecoxib) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Tiazidici Con beta bloccanti : iperglicemia,iperlipidemia e iperuricemia Con digossina: aumento della tossicità da digossina Con steroidi : ipokaliemia Con CBZ : iponatriemia Provocano una eccessiva alcalinizzazione delle urine che può favorire il riassorbimento(e T1/2) di: chinidina amfetamina antidepressivi triciclici riduce inoltre gli effetti degli antibatterici nelle vie urinarie Diuretici dell’ansa Con aminoglucosidi : ototossicità e nefrotossicità Con Sulfaniluree : iperglicemia Risparmiatori di K+
Con ace inibitori: iperkaliemia (rischio aritimie) DIURETICI OSMOTICI Liberamente filtrati dai glomeruli,ma scarsamente riassorbiti dai tubuli esercitano una pressione osmotica intratubulare richiamando acqua dall’interno delle cellule aumento del volume del fluido intratubulare,diluizione degli ioni sodio e diuresi acquosa Indicati in
edema cerebrale riduzione della pressione endoculare del glaucoma Mannitolo (più usato),Sorbitolo,Glicerolo,Urea Via endovenosa (tranne l’urea per o.s): escrezione urinaria rapida in 30‐90 minuti Distribuzione al liquido extracellulare Reazioni avverse: Disidratazione e iponatriemia a dosi eccessive Controindicati in : anuria , insufficienza cardiaca e sindromi edemigene croniche INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA Acetazolamide (più usato) Regolatore dell’equilibrio acido‐base Inibiscono l’attività dell’enzima andrasi carbonica(ruolo importante nel trasporto di H+) In particolare a livello del tubulo contorno prossimale determinano incremento dell’eliminazione di ioni bicarbonato,sodio,acqua e potassio l’eliminazione di bicarbonato di sodio determina acidosi metabolica Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Indicati in:
alcalosi metabolica glaucoma (soprattutto) riducono il trasporto di bicarbonato a livello dei corpi ciliari e di conseguenza la velocità di produzione dell’umor acqueo non usati come diuretici e in terapia dell’edema devono essere impiegati per brevi periodi (3‐5 giorni massimo)sotto monitoraggio emogasanalitico per evitare perdita efficacia e reazioni avverse reazioni avverse: parestesie anoressia sonnolenza e confusione acidosi (da correggere con somministrazione di bicarbonato di sodio) controindicata in
glaucoma cronico non congestizio ad angolo chiuso ipopotassiemia e iponatriemia acidosi ipercloremiche insufficienza epatica e renale conclamate SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA Renina : glicoproteina prodotta dalle cellule mioepiteliali dell’apparato juxtaglomerulare Converte l’angiotensinogeno (origine epatica) in angiotensina I Regolazione della liberazione di renina (sono tutti localizzati vicino ad app.juxta glomerulare):
Barocettori pareti vasali (renali ed extrarenali): ipotensione liberazione di renina Chemocettori lungo il tubulo distale: aumento concentrazione Na+ in preurina liberazione renina Recettori beta adrenergici: agonisti betaliberano renina antagonisti(beta‐
block)inibiscono renina Recettori alfa adrenergici: agonisti diminuiscono liberazione renina Angiotensina I viene trasformata in angiotensina II da ACE abbondante in polmone Angiotensina II lega recettori specifici (AT)
Effetto vasocostrittore diretto su fibrocellule muscolari delle arteriole Stimola increzione di aldosterone da surrenali ritenzione idrosalina e aumento volemia Agisce su recettore adrenergico presinaptico(come antagonista?) aumenta i livelli circolanti di catecolamine Stimola rilascio di renina Stimola il rilascio di endotelina potenziamento attività vasocostrittrice Stimolazione inotropismo cardiaco 4 recettori (AT 1‐4) AT1 ubiquitario Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Gq: Attivazione PLC aumento IP3 e DAG aumento Ca2+
AT2 Vasocostrizione Contrazione miometrio (utero) Produzione e liberazione aldosterone da surrene Rilascio catecolamine Stimola crescita delle cell.muscolari lisce vascolari,cardiomiociti e fibroblasti cardiaci ubiquitario Gi/0: Diminuzione AMPc e Ca2+
AT3 Inibizione crescita cellulare Vasodilatazione diretta e produzione di NO riduzione della pressione Neuronale Gs: aumento AMPc
AT4 Produzione NO Sviluppo neuronale Meccanismo di trasduzione non conosciuto Regolazione flusso ematico Inibizione riassorbimento di sodio Processi di memorizzazione Vasodilatazione Angiotensina II è degradata ad angiotensina III (più debole,ma con stesse azioni) Angiotensina II e III inattivate da angiotensinasi Farmaci utili nel sistema renina angiotensina
Agonisti Alfa2 adrenergici e beta‐bloccanti inibiscono liberazione di renina Inibitori ACE Bloccanti del recettore AT1 ACE INIBITORI Farmaci di elezione per:
ipertensione arteriosa lieve e moderata scompenso cardiaco (rispetto ai vasodilatatori diretti non presentano tolleranza) utili anche in cardiopatia ischemia e disturbi post‐infartuali (antagonizzano la proliferazione e migrazione delle cell.muscolari lisce prevenendo la cardiomiopatia ipertrofica ; riducono l’accumulo ed attivazione di cell infiammatorie nella parete vasale mediato dall’angiotensina II prevenendo il danno endoteliale e la formazione della placca aterosclerotica) rallentano progressione della insuff.renale cronica verso emodialisi (azione vasodilatante renale con aumento della filtrazione,aumento permeabilità selettiva,riduzione proliferazione mesangiale e di produzione di matrice extracellulare) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
rallentano o prevengono la nefropatia e le altre complicanze microvascolari nel diabete Classificazione: gr.sulfidrilico : alacepril, captopril gr.carbossilico: benazepril,enalapril,lisinopril,quinapril,ramipril,moexopril gr.fosfinico: fosinopril legandosi allo Zn+ contenuto nell’ ACE lo inibiscono Effetti degli Ace inibitori (e degli antagonisti recettoriale dell’angiotensina II)
riduzione resistenze vascolari sistemiche e polmonari (azione vasodilatante non associata a tachicardia riflessa) e ritenzione idrosalina (per inibizione dei riflessi adrenergici) riduzione della pressione arteriosa in grande e piccolo circolo effetto venodilatatore (utile in scompenso cardiaco) riduzione rilascio di aldosterone favorita la diuresi e natriuresi; ritenzione di potassio inibizione della chinasi II(identica a ACE) accumulo di bradichinina (vasodilatatore endogeno e stimolatore della secrezione di prostaglandine) FARMACOCINETICA CAPTOPRIL Orale assorbimento GI (unico rallentato da cibo) Azione dopo 2‐4 ore da somministrazione Biodisponibilità 60% Si distribuisce a tutti i tessuti dell’organismo (anche placenta e latte materno) escluso il SNC Emivita 2 ore metabolizzazione epatica eliminazione renale Presenta metaboliti attivi (si accumulano in pz con insufficienza renale aumento emivita) ENALAPRIL Deriva dal captopril Profarmaco : idrolizzato nel fegato ad enalaprilato: gli enzimi non sembrano saturabili quindi la concentrazione plasmatica di enalaprilato aumenta linearmente con l’aumento delle dosi di enalapril Il cibo non influenza l’assorbimento Steady state raggiunto in 3‐4 giorni di trattamento Emivita enalapril 2‐3 ore emivita enalaprilato 30‐35 ore Eliminazione renale (insuff renale aumenta emivita) L’insuff. epatica ritarda la conversione di enalapril in enalaprilato Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
LISINOPRIL Struttura simile ad enalapril Non è un profarmaco non richiede metabolismo epatico Escrezione urinaria come farmaco immodificato Tende ad accumularsi in pz con insuff.renale Non lega proteine plasmatiche l’emodialisi rimuove il farmaco dal plasma QUINAPRIL Metabolita attivo quinaprilato concentrazioni ridotte in pz epatopatici Emivita 1 ora (aumentata in insuff.renale) Alto legame proteico non eliminato dalla dialisi RAMIPRIL Idrolizzato dalle esterasi epatiche nel metabolita attivo ramiprilato La biodisponibilità dopo metabolizzazione epatica è del 20% Emivita Ramipril 1 ora ramiprilato 13‐17 ore MOEXIPRIL Profarmaco: metabolizzato in moexiprilato (responsabile dell’intero effetto antiipertensivo) Assorbimento GI ridotto dal cibo (diminuisce la biodisponibilità) Effetto dura: 24 ore Eliminato per il 50% con la bile e 50% con urine (utile in pz con insuff. renale) ASSOCIAZIONI Con diuretici: sinergismo positivo in quanto annullano l’attivazione del sistema renina angiotensina secondaria a trattamento diuretico migliore efficacia del trattamento antiipertensivo Con diuretico e digitale migliorano sopravvivenza in pz con scompenso cardiaco MOTIVI PER PREFERIRE ACE INIBITORI
Effetti cardioprotettivi (migliorano il bilancio tra richiesta e apporto di ossigeno ; riduzione del pre e post carico; riduzione ipertrofia ventricolare e rimodellamento cardiaco; riduzione stimolazione simpatica) Effetti vasoprotettivi (effetto antiaterosclerotico diretto e stabilizzatore di placca;effetto antitrombotico e antipiastrinico; effetto antiproliferativo e antimigratorio su cell. muscolari lisce e mediatori dell’infiammazione. Aumento della perfusione negli organi vitali (rene,cuore,encefalo) Assenza di reazioni avverse quali affaticamento,impotenza o vertigini Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Reazioni avverse: ben tollerati
Tosse (più frequente) : da accumulo polmonare di bradichinina,sost.P e prostaglandine la bradichinina sensibilizza le fibre C e i RARs (rapid adapting receptors: fibre A‐delta) di tipo tussigeno all’azione di stimoli come l’ac.citrico o la capsaicina Trattabile con riduzioni della dose o FANS
Iperpotassiemia in pz cotrattati con diuretici risparmiatori di potassio (rischio aritmie) Grave fetopatia in gravidanza (controindicati in 2° e 3° trimestre) INTERAZIONI Assorbimento ridotto da cibo per alcuni ACE inibitori somministrare lontano dai pasti Elevato legame farmacoproteico spiazzano (es.anticoagulanti) ANTAGONISTI DELL’ANGIOTENSINA II (SARTANI) Sartani:Antagonisti recettore AT1 Losartan Analoghi losartan: candesartan,eprosartan,irbesartan,telmisartan,valsartan) Efficacia antiipertensiva comparabile agli altri farmaci antiipertensivanti Oltre all’antagonismo sul recettore AT1 inducono ipotensione:
Inibendo il tono simpatico a livello del SNC (sono molto lipofili) Occupando i recettori AT1 in modo che l’angiotensina II circolante,trovando questi occupati, vada a legarsi ai AT2 (ad azione vasodilatante e antiproliferativa) Attività antiproliferativa sia su vascolare che cardiaco Farmacocinetica Biodisponibilità bassa (33% per losartan) Assorbimento non influenzato dal cibo Monosomministrazione giornaliera Losartan emivita di 2 ore metabolita attivo EXP3174 emivita di 6‐9 ore ElEvato legame farmaco proteico INDICAZIONI
Ipertensione arteriosa Insufficienza cardiaca (più efficaci di ace inibitori) Ipertrofia e iperplasia cardiaca e vascolare Nefropatia diabetica Cardiopatia ischemia specie nel post‐infarto Reazioni avverse (di minore intensità rispetto ad ACE inibitori) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Ipotensione sintomatica (se cosomministrati con diuretico ad alto dosaggio) Angioedema e tosse Cefalea,vertigini,dolori lombari Disturbi gastrointestinali Controindicati in gravidanza ed allattamento Iperpotassiemia in pz anziano e insufficienza renale ridurre i dosaggi INIBITORI VASOPEPTIDASI Inibiscono sia l’endopeptidasi neutra che l’ACE Endopeptidasi neutra: degrada il peptide natriuretico atriale e cerebrale e la bradichinina Aumentano la disponibilità di peptidi natriuretici ad attività vasodilatatoria Omapatrilat, sampatrilat Efficacia,indicazioni e reazioni avverse(tosse e ipotensione) comparabili agli ACE inibitori BLOCCANTI DEL NEURONE ADRENERGICO Abbandonati nel trattamento dell’ipertensione per scarsa tollerabilità e disponibilità di farmaci più sicuri Guanetadina,betanidina,guanadrel,debrisochina e bretillio Inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose periferiche senza interferenza sui neuroni adrenergici del SNC (non penetrano la BEE) Per la loro somiglianza strutturale con la noradrenalina vengono captati dal neurone attraverso il sistema di trasporto specifico ad alte concentrazioni intracellulari bloccano i canali del sodio inibendo l’attività elettrica del neurone (effetto anestetico locale) e si sostituiscono alla nora nelle vescicole presinaptiche fungendo da falsi trasmettitori. L’abbassamento pressorio è dato diminuzione della frequenza cardiaca e delle resistenze vascolari periferiche Reazioni avverse: da blocco simpatico periferico (ipotensione posturale e da sforzo,inibizione dell’eiaculazione e diarrea da prevalenza parasimpatica) RESERPINA Obsoleta nel trattamento dell’ipertensione arteriosa Blocca in maniera irreversibile il sistema di trasporto della amine (nora,sero e dopa) all’interno delle vescicole presinaptiche queste sono esposte alla degradazione delle MAO intracitoplasmatiche Reazioni avverse:
da azione antiadrenergica centrale (sedazione e depressione psichica,disturbi extrapiramidali parkinsoniani,galattorrea) controindicata in pz con sindromi depressive da azione antiadrenergica a livello del GI: (diarrea e ipersecrezione acida) controindicata in ulcera peptica Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
AGONISTI ALFA 2 ADRENERGICI (AGONISTI ALFA CENTRALI) clonidina,guanabenz,guanfacina e rilmenidina e alfa‐metildopa indicati in:
controllo dell’ipertensione lieve e moderata (in associazione con diuretici tiazinici poiché causano ritenzione idrosalina e espansione volume plasmatico) trattamento delle emergenze ipertensive (infusione endovenosa lenta) escluso il feocromocitoma crisi da astinenza da oppioidi,alcool e nicotina (e detossicazione): ripristina attività di neuroni noradrenergici danneggiati dall’assunzione cronica della sostanza stupefacente e riduce la sintomatologia da stimolazione del SNA vampate di calore in menopausa Clonidina
Agonizza recettori alfa 2 adrenergici post sinaptici del nucleo del tratto solitarioinibizione del centro vasomotorio riduzione del tono simpatico periferico prevalenza del tono vagale parasimpatico riduzione resistenze periferiche, bradicardia ,riduzione gittata e contrattilità cardiaca(inotropo negativo) Agonizza recettori alfa 2 adrenergici pre‐sinaptici ridotta liberazione di Noradrenalina dai neuroni simpatici riduzione del tono simpatico periferico Riducono il rilascio di renina (agonisti su alfa‐adrenergici a livello renale) vaso e venodilatazione Riducono il rilascio di ormone antidiuretico aumento diuresi Farmacocinetica Emivita 6‐5 ore ,ma effetto ipotensivo 7‐10 ore Buona biodisponibilità Via orale , endovenosa (effetto in 10 min) e transdermica Metabolismo epatico (metaboliti inattivi) Escrezione urinaria e fecale Interazioni: effetto ipotensivo annullato da cosomministrazione di antidepressivi triciclici o di alfa 2 adrenolitici(antagonisti) centrali (yohimbina) Reazioni avverse: sedazione ,sonnolenza,astenia secchezza delle fauci e degli occhi costipazione vertigini Sindrome da sospensione improvvisa o da astinenza da clonidina: Da up‐regulation dei recettori alfa adrenergici (sensibilizzazione periferica)
Ipertensione di rimbalzo Sudorazione Palpitazione e tachicardia Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Cefalea Agitazione e insonnia Sospendere gradualmente in 4‐6 giorni Alfa‐metildopa
Riduce la sintesi di catecolamine inibendo l’enzima dopa‐decarbossilasi (trasforma la dopa in dopamina) Viene anche convertita in alfa‐metilnoradrenalina che funge da falso nrt interferendo in senso negativo con la trasmissione catecolaminergica a livello centrale L’alfa metilnoradrenalina agisce in maniera analoga alla clonidina:
Agonizza recettori alfa 2 adrenergici post sinaptici del nucleo del tratto solitarioinibizione del centro vasomotorio riduzione del tono simpatico periferico prevalenza del tono vagale parasimpatico riduzione resistenze periferiche (al contrario della clonidina non modifica gittata cardiaca,frequenza e contrattilità) Agonizza recettori alfa 2 adrenergici pre‐sinaptici ridotta liberazione di Noradrenalina dai neuroni simpatici riduzione del tono simpatico periferico Riducono il rilascio di renina (agonisti su alfa‐adrenergici a livello renale) vaso e venodilatazione Farmacocinetica Via orale assorbimento completo Emivita 2 ore effetto ipotensivo dopo 5 ore durata d’azione fino a 24 ore Metabolismo epatico ed eliminazione renale Reazioni avverse (molte!) Sonnolenza e sedazione Affaticamento fisico e mentale Difficoltà concentrazione e memoria Depressione Secchezza delle fauci Riduzione libido Iperprolattinemia (fino a galattorrea e ginecomastia) Segni parkinsoniani Reazioni idiosincrasiche e allergiche Ritenzione di sodio Reazione simil‐shock settico (vomito,diarrea,leucocitosi,ipotensione) Varie epatopatie anche gravi(valutare le transaminasi prima e dopo 2‐4 sett l’inizio della terapia) Indicazioni: Tutti i tipi di ipertensione (associata a diuretici) In pz ipertesi con insufficienza renale in quanto non modifica flusso renale e filtrazione glomerulare Anestesia in quanto non blocca completamente l’attività riflessa barorecettoriale In gravidanza : sicura per madre e feto ANTAGONISTI ALFA 1 ADRENERGICI (ALFA‐BLOCCANTI) Inibitori non selettivi Inibitori selettivi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INIBITORI NON SELETTIVI Non in uso a causa delle reazioni avverse Unico impiego possibile : diagnosi e trattamento del feocromocitoma Fenossibenzamina (irreversibile) dibenamina,fentolamina,tolazolina e derivati della segale cornuta Reazioni avverse: il calo pressorio indotto dagli antagonisti induce aumento della stimolazione del sistema nervoso simpatico ad opera dei barorecettori il blocco sia di alfa1 che alfa2 non permette retroinibizione del rilascio di catecolamine (blocco degli autorecettori alfa2 presinaptici) l’aumento delle catecolamine rilasciate non ha conseguenze sui valori pressori ( a causa del blocc alfa1),ma produce effetti cardiaci (per stimolazione dei beta 1 adrenergici: aumento gittata,tachicardia,aritmia ed eventi ischemici, e inoltre aumenta il rilascio di renina. INIBITORI SELETTIVI Inibiscono in maniera competitiva e reversibile il recettore alfa 1 La retroinibizione da stimolazione del recettore alfa2 presinaptico non è inibita Minori effetti cardiaci indesiderati e non modificano i livelli di renina circolante Derivati chinazolinici (prazosina,doxazosina,terazosina) Derivati della 4‐amidopiridina (indoramina) Derivati dell’uracile (uropidil) DERIVATI CHINAZOLINICI Prazosina (gli altri sono simili) Inibisce alfa 1,ma anche fosfodiesterasi e flussi di calcio Vasodilatazione sia di arterie che di vene (diminuzione del precarico cardiaco) Indicata in tutte le forme di ipertensione (associata a diuretici e beta block) Effetti metabolici positivi: Riduce i trigliceridi ,colesterolo e LDL aumentando le HDL indicata in ipertesi diabetici,iperlipidemici o con gotta. Farmacocinetica Legame proteico alto Metabolismo di primo passaggio epatico Emivita di 3‐4 ore escrezione renale durata d’azione 10 ore Effetto di prima somministrazione: sincope da ipotensione iniziare con dosi basse per evitarla DERIVATI DELLA 4 AMIDOPIRIDINA Indoramina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inibisce alfa 1,ma anche H1 e 5HT e ha azione vasodilatatrice diretta ed anestetiche locali Riduce pressione arteriosa senza dare tachicardia riflessa Indicata in ipertensione lieve e moderata Farmacocinetica: Biodisponibilità variabile (30%) Emivita 5 ore metaboliti attivi 18 ore Metabolizzazione epatica ed escrezione renale Reazioni avverse: ipotensione ortostatica da prima dose astenia,sonnolenza,sedazione congestione nasale aumento peso riduzione eiaculazione DERIVATI DELL’URACILE Urapidil Antagonista recettori alfa 1 Agonista parziale alfa 2 e 5HT1A centrali Debole antagonismo beta1 Riduzione resistenze periferiche con abbassamento pressione e senza tachicardia riflessa Indicato in ipertensione in mono e pluriterapia Endovena per crisi ipertensive anche in gravidanza (preeclampsia ed eclampsia) Farmacocinetica: Biodisponibilità 70% Alto legame proteico Metabolismo di primo passaggio ed escrezione renale Emivita 3 ore Reazioni avverse: vertigini,cefalee,nausea e spossatezza Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ANTAGONISTI DEI RECETTORI BETA ADRENERGICI (BETA BLOCK) Azioni fisiologiche recettori beta Beta 1 Effetti inotropi,cronotropi,batmotropi e dromotropi positivi su miocardio Liberazione di renina Secrezione umor acqueo Beta 2
Beta 3
Dilatazione arterie muscolari Rilasciamento muscolo liscio bronchiale Rilasciamento muscolo liscio uterino Secrezione di insulina Stimolazione glicogenolisi muscolare Stimolazione neoglicogenesi e glicogenolisi epatica Stimolazione lipolisi PROPRIETA’ DEI BETA BLOCCANTI Propranololo : prototipo beta bloccanti ; aspecifico Cardioselettività Maggiore affinità per i recettori beta 1 rispetto a beta 2 Atenololo,metoprololo,bisoprololo La selettività è dose dipendente (a dosi elevate i beta 1 selettivi possono inibire anche beta 2) Agonismo parziale o ISA (attività simpatico mimetica intrinseca) Gli effetti sono dipendenti dal tono simpatico al momento della somministrazione Attività simpatica bassa(riposo,notte): inducono effetti minori cardio‐deprimenti Attività simpatica alta (stress,esercizio fisico): attività beta block predominante Pindololo :prototipo beta block non selettivo con ISA Mepindololo e oxprenololo: non selettivi con ISA (meno potenti che pindololo) Acebutololo : beta 1 selettivo con ISA Proprietà vasodilatanti accessorie I bloccanti classici non selettivi (propranololo) inducono aumento delle resistenze vascolari periferiche sfavorevoli in trattamento ipertensivo Labetalolo e Carvedilolo: beta block non selettivo con ISA e attività alfa bloccante (media vasodilatazione) Celiprololo : beta 1 block selettivo e attività beta 2 agonista (media vasodilatazione) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Nebivololo: beta 1 block selettivo e azione vasodilatante endotelio dipendente Azioni a livello delle membrane eccitabili Capacità di interferire con le correnti ioniche Sotalolo: beta block non selettivo ed aumento della durata del potenziale d’azione cardiaco(periodo refrattario) E’ usato come antiaritmico CLASSIFICAZIONE (in generazioni) 5 generazioni 1. beta antagonisti non selettivi : propranololo 2. beta 1 antagonisti cardio selettivi : atenololo,metoprololo 3. beta bloccanti con ISA: pindololo,celiprololo 4. beta e alfa bloccanti (attività vasodilatante da blocco alfa): labetalolo,carvedilolo 5. beta block con attività vasodilatante non alfa‐block correlata:nebivololo (dilata grazie a NO) PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE DEI BETA BLOCK A livello cardiaco
Antagonisti: Riducono frequenza cardiaca e rallentano conduzione A‐V per azione deprimente sulla depolarizzazione calcio‐dipendente; inoltre riducono contrattilità ventricolare e di conseguenza la gittata cardiaca. Gli effetti sulla funzione cardiaca sono minimi in condizioni di riposo quando la frequenza è dipendente prevalentemente dall’attività parasimpatica del vago. Nelle condizioni fisiologiche o patologiche di attivazione del sist. Simpatico,i beta block antagonizzano nettamente tale risposta.
Agonisti parziali (ISA): gittata e frequenza cardiaca a riposo sono ridotte in misura minore; sotto sforzo inibisce come un antagonista completo. Apparato respiratorio Beta block non selettivi: reazione broncocostrittiva in soggetti con asma o BPCO (non in normali) A livello renale
Antagonisti: inibiscono il rilascio di renina beta 1 mediata ISA: minore blocco del rilascio di renina Resistenze periferiche totali
Antagonisti: aumentano le resistenze del 20‐30% per effetto del blocco delle influenze vasodilatanti beta 2 mediate e aumento del tono adrenergico riflesso evocato da diminuzione della gittata cardiaca dopo vari giorni di trattamento le resistenze periferiche tendono a tornare a livelli di partenza ISA o vasodilatanti accessorie: riduzione delle resistenze periferiche Coronarie Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Azioni indirette attribuibili a variazioni di frequenza e contrattilità miocardica aumento del tempo di diastole e quindi del tempo di perfusione coronarica diastolica Omeostasi glucidica I beta block bloccano la glicogenolisi beta2 mediata,ritardando il ritorno della normoglicemia (e quindi prolungando la fase ipoglicemica) in pz trattati con insulina. Inibiscono anche la risposta tachicardica all’ipoglicemia,mascherando cosi uno dei più importanti sintomi d’allarme. Metabolismo delle lipoproteine Inibiscono la lipolisi negli adipociti (blocco beta3) Non selettivi: aumento dei livelli di VLDL e riduzione HDL Selettivi e ISA: minori effetti a livello dei lipidi plasmatici preferirle in pz dislipidemici Influenza su esercizio fisico Diminuzione tolleranza allo sforzo e prestazione fisica (a causa di riduzione della gittata cardiaca e del flusso ematico muscolare da blocco beta 2. Sistema nervoso centrale Beta block lipofili: riducono o aboliscono i tremori da attivazione simpatica Reazioni avverse sul SNC: sogni vividi e spiacevoli,insonnia,allucinazioni e depressione BETA BLOCK COME ANTIIPERTENSIVI Farmaci di primo impiego in ipertensione
Regressione dell’ipertrofia ventricolare Diminuzione della gittata cardiaca Aumento delle resistenze periferiche (contrastano l’effetto antiipertensivo l’effetto ipotensivo si manifesta dopo alcuni giorni quando le resistenze tornano a valori di partenza Inibizione liberazione di renina Liberazione sostanze vasodilatanti (prostaciclina e altre) Azioni deprimenti sui centri regolatori cardio‐vascolari in SNC (solo lipofili) FARMACOCINETICA Beta bloccanti lipofili (propranololo)
Assorbiti completamente e rapidamente in sist. GI Metabolismo epatico (accumulo in pz con insufficienza epatica o cardiaca) Intenso metabolismo di primo passaggio Variazioni inter individuali nel raggiungimento dei livelli plasmatici ottimali Emivita breve 2‐3 somministrazioni/die Bassa biodisponibilità (10‐50%) Alto legame farmaco proteico Passaggio nel SNC reazioni avverse: sogni vividi,insonnia,allucinazioni e depressione Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Beta bloccanti idrofili (atenololo) Assorbiti in maniera incompleta in GI Scarso metabolismo epatico preferiti in pz con disfunzione epatica Eliminazione prevalentemente renale emivita prolungata in insuff.renale e anziani Emivita più prolungata monosomministrazione/die Minore variazione inte‐individuale nel raggiungimento dei livelli plasmatici ottimali Basso legame farmaco proteico INDICAZIONI
Ipertensione lieve e moderata Cardiopatia ischemia (riduzione sintomi e complicanze post‐infartuali) Angina cronica stabile (riduzione lavoro e consumo di ossigeno) associati a nitrovasodilatatori e calcio‐antagonisti diidropiridinici riducono la tachicardia riflessa indotta da questi farmaci. Angina instabile : riduce i sintomi e rischio di episodi coronarici acuti. Aritmie cardiache: bloccano le influenze pro‐aritmogene esercitate dalla catecolamine sul ritmo,conduzione ed eccitabilità miocardica utili in aritmie ipercinetiche da alti livelli di catecolamine circolanti(feocromocitoma,ansia)o da aumentata sensibilità alle catecolamine (tireotossicosi),e aritmie da prolasso della mitrale,da rientro A‐V nodale,nel controllo della frequenza ventricolare in flutter e fibrillazione atriale (riducono la conduzione atrio‐ventricolare e aumentano la refrattarietà del nodo A‐V) Cardiomiopatia ipertrofica: migliorano l’emodinamica Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico Scompenso cardiaco INDICAZIONI EXTRACARDIACHE
Ipertiroidismo: controllo della tachicardia,delle palpitazioni,del tremore e dell’eccitazione Ansia: tremore e tachicardia (agiscono in periferia,non centrali) Glaucoma ad angolo aperto:impiego locale:aumenta drenaggio e diminuisce secrezione umor‐
acqueo Ipertensione portale: riduce il rischio di emorragie gastrointestinali nei portatori di varici esofagee Profilassi emicrania (bloccanti privi di ISA) REAZIONI AVVERSE Estensione delle loro proprietà farmacologiche
Precipitano un blocco della conduzione AV in presenza di preesistenti anomalie della conduzione o se associati a farmaci deprimenti la conduzione come digossina o verapamil Reazione broncocostrittiva in pz asmatici o con BPCO (utilizzare beta 1 selettivi) Aggravamento malattie vascolari periferiche per aumento resistenze vascolari e diminuzione del flusso ematico nei distretti vascolari muscolari Prolungamento della risposta ipoglicemica in diabetici Alterazione del quadro lipoproteico (aumento VLDL,riduzione HDL) Aumento della percezione della fatica e diminuita tolleranza all’esercizio fisico. Queste reazioni possono essere evitate utilizzando farmaci dotati di selettività o ISA Sindrome da sottrazione (withdrawal syndrome) dopo brusca sospensione di beta block senza ISA (sospendere gradualmente) Iperattivazione simpatica da up‐regulation dei recettori beta adrenergici Sintomi: tachicardia,sudorazione, ansietà,ipertensione di rimbalzo. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INTERAZIONI Sinergismo con calcio antagonisti fenilalchilaminici (verapamil) e benzotiazepinici (diltiazem) e digossina effetti deprimenti a carico della conduzione AV (evitare l’associazione) CONTROINDICATI Controindicazioni assolute: Insufficienza cardiaca non trattabile Bradicardia Blocco AV Asma,BPCO gangrena Controindicazioni relative(richiedono la scelta di una molecola appropriata):
Angina di Prinzmetal: il blocco beta può smascherare un ‘esaltata attività vasocostrittrice di tipo alfa a livello coronarico Insufficienza cardiaca trattabile Deficit circolatorio periferico (usa beta block con attività vasodilatante): fenomeno di Raynaud,estremità fredde,claudicatio Diabete trattato con insulina (usa beta block con ISA) Disturbi SNC (usa beta block non lipofili) Dislipidemia (usa beta block selettivi o con ISA) Enfisema e bronchite acuta CALCIO ANTAGONISTI (CCB) Prima generazione Fenilalchilamine (Verapamil) Benzotiazepine (Diltiazem) Diidropiridine (nifedipina) Hanno emivita breve/intermedia (da 2 a 12 ore) ciò richiedeva più somministrazioni giornaliere Seconda generazione Formulazioni a lento rilascio dei CCB di prima generazione monosomministrazione giornaliera Terza generazione Molecole a lunga durata d’azione ed effetto ad instaurazione più lenta e progressiva (rimangono concentrate in prossimità del sito d’azione e da qui vengono gradualmente e costantemente rilasciate per legare i canali del calcio) Amlodipina,lacidipina e lercanidipina Interazioni con il canale del calcio Bloccano la subunità alfa 1c del canale del calcio di tipo L (4 domini;6 transmembrana per domino)
Verapamil : segmento 6 del IV dominio Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Diltiazem: porzione tra dominio III e IV Nifedipina: segmenti 6 dei domini III e IV Canali voltaggio dipendenti Potenziale negativo tra ‐90 e ‐60 mV stato chiuso in riposo Potenziale positivo (depolarizzazione) stato aperto,passaggio ioni Ca2+ inattivazione(la membrana è ancora depolarizzata) Durata di apertura 100‐200 ms Tutti i CCB hanno maggiore affinità per canale in stato inattivato una volta legati al canale in stato inattivo questo si deve prima dissociare dal farmaco e poi ritornare allo stato di riposo rallentamento del recupero dall’inattivazione diminuzione del numero di canali disponibili ad aprirsi ad ogni potenziale d’azione Il verapamil ha anche affinità per il canale aperto l’azione aumenta in proporzione al numero di aperture del canale nell’unità di tempo (frequenza dipendente) Il blocco del canale ha come conseguenza ridotto ingresso di ioni Ca2+ minor rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico ridotta attivazione del complesso actino‐miosinico rilasciamento muscolatura liscia ed effetto inotropo negativo cardiaco Nelle cellule cardiache specializzate (NSA e NAV) blocca la corrente di calcio aumento della refrattarietà allo stimolo rallenta la frequenza delle cellule del NSA e la conduzione AV FARMACODINAMICA Tutti i CCB causano vasodilatazione diminuzione della pressione,ma in misura diversa
Diidropiridine(nifedipina): più efficaci nell’indurre vasodilatazione (maggiore affinità per cell.muscolari lisce). Non modificano la frequenza spontanea del NSA e la conduzione AV anzi possono dare tachicardia da attivazione riflessa del sist.simpatico per riduzione pressione arteriosa. Fenilalchilamine (Verapamil) e benzotiazepine (diltiazem): Efficacia equivalente nel deprimere la contrattilità miocardica. Deprimono la frequenza spontanea del NSA e la conduzione AV non inducono tachicardia (al massimo bradicardia) Somministrazione orale completamente assorbiti Biodisponibilità variabile (primo passaggio metabolismo epatico: ossidazione da CYP3A) Eliminazione renale trascurabile INDICAZIONI
Ipertensione Emergenze ipertensive (>180/120 mmHg): nicardipina e.v. agisce in 10 min e l’effetto dura 4 ore.Tutte le emergenze tranne pz con scompenso cardiaco acuto e malattie coronariche Angina pectoris :angina stabile da sforzo e anche vasospastica o di Prizmetal(in cui invece sono sconsigliati i beta block): funzionano da antinaginosi,prolungano tolleranza ad esercizio fisico e diminuiscono necessità di ricorrere a nitroderivati(a breve durata d’azione) Aritmie sopraventricolari:verapamil e diltiazem in flutter e fibrillazione atriale e aritmie da rientro Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Efficaci e ben tollerati in pz anziani Utili in gravidanza (preeclampsia ed eclampsia) in quanto non teratogeni INTERAZIONI
Verapamil e diltiazem (metabolizzati da CYP3A) rallentano la clearence di : CBZ,ciclosporina, lovastatina e simvastatina, midazolam e triazolam.
Verapamil e diltiazem inibiscono il trasporto mediato dalla glicoproteina P a livello intestinale aumenta assorbimento di ciclosporina (utile poiché è possibile ridurre le dosi di immunosoppressore in pz in terapia antiipertensiva), ma aumenta anche la concentrazione plasmatica di digossina (diminuendone il volume di distribuzione) con rischio di blocco AV La rifampicina agisce come induttore del metabolismo intestinale (glicoproteina P dipendente) annullando l’effetto del Verapamil. Non somministrare mai verapamil e diltiazem con beta bloccanti marcati effetti depressivi sul miocardio fino ad asistolia per sinergismo dei due farmaci! Unica associazione consentita è con diidropiridine che hanno effetti periferici e non cardiaci.
Le diidropiridine non interferiscono con la glicoproteina P e pur essendo metabolizzate da CYP3A non lo inibiscono . Inibitori di CYP3A (come gli antifungini ketoconazolo e itraconazolo o aspecifici di CYP‐450 come il succo di pompelmo) aumentano le concentrazioni plasmatiche delle diidropiridine aumento effetto calcio antagonista ( cosomministrazione sconsigliata) REAZIONI AVVERSE Ben tollerati: reazioni avverse da aumentato effetto farmacologico
Prima generazione: ipotensione per l’instaurarsi rapido e brusco dell’effetto ipotensivo Blocco AV e cadiodepressione da verapamil e diltiazem Tutte le generazioni: edema malleolare dose dipendente controbilanciato da ACE inibitori (o sartani) che dilatano il letto postcapillare diminuendo la pressione intracapillare. VASODILATATORI DIRETTI Idralazina Non usata in monoterapia dell’ipertensione poiché da tachifilassi e stimolazione riflessa simpatica. La stimolazione riflessa simpatica porta ad aumento della forza di contrazione e frequenza cardiaca,aumento dell’attività della renina e ritenzione idricacontrastano con l’azione antiipertensiva Inibisce i flussi di calcio transmembrana senza interagire con alcun recettore Biodisponibilità bassa acetilazione in intestino e fegato metaboliti acetilati inattivi 16% negli acetilatori rapidi (necessarie dosi più elevate per produrre effetto) 35% negli acetilatori lenti emivita 1 ora effetto ipotensivo dopo 30‐120 min durata effetto 12 ore Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Indicata alle emergenze in associazione con diuretici e simpaticolitici che ne riducono le reazioni avverse riflesse. Reazioni avverse: da ipertono simpatico: tachicardia,palpitazioni,cefalea,nausea,vampate di calore,vertigini,angina e ischemia miocardica Interazioni: aumenta le concentrazioni di beta block e digossina aumento tossicità Controindicata: in gravidanza (teratogena) e in pz con fattori di rischio cardiovascolare ALTRI VASODILATATORI DIRETTI
Attivatori dei canali del potassio (minoxidil e diazossido) Sodio nitroprussiato 4.2 CARDIOPATIA ISCHEMICA CARDIOPATIA ISCHEMICA Compromissione del miocardio causato da uno squilibrio tra flusso ematico coronario e richieste miocardiche.E’ prodotto da alterazioni funzionali e/o anatomiche della circolazione coronarica. Meccanismi fisiopatologici diversi : coronaropatia aterosclerotica,ipertrofica cardiaca,alterazione microcricolo ecc. TRATTAMENTO E PROFILASSI DEGLI EPISODI ISCHEMICI Nitrati Beta‐bloccanti Calcio antagonisti Ace inibitori PREVENZIONE DEGLI EVENTI ISCHEMICI ACUTI Controllo fattori di rischio coronario: Abolizione fumo Terapia ipocolesterolemizzante Terapia antiipertensiva Terapia antidiabetica Ace inibitori Beta bloccanti NITRODERIVATI Utilizzati in trattamento attacco anginoso acuto e nella prevenzione di episodi ischemici Polialcoli esterificati con gli acidi nitrico e nitroso Denitrati da glutatione S‐transferasi,rilasciano ossido nitrico (potente vasodilatatore) GTN, ISND,IS‐5MN,PETN,nitrito di amile,molsidomina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Farmacodinamica L’ossido nitrico interagisce con l’enzima guanilato ciclasi stimolando la sintesi di GMPc nella muscolatura liscia vasale il GMPc defosforila la catena leggera della miosina vasodilatazione Azione sia sulle vene che sulle arterie di medio calibro (coronarie)
Venodilatazione: riduce il ritorno venoso e quindi il precarico riduzione della pressione di riempimento ventricolare e quindi della tensione parietale ventricolare diminuisce consumo miocardio di O2. Dilatazione arteriolare: migliora flusso in stenosi coronariche eccentriche, previene ipertono e vasocostrizione da agenti stressanti (freddo,esercizio fisico e mentale) e incrementano il flusso collaterale. Altre azioni: Effetto antiaggregante piastrinico Prevenzione della disfunzione endoteliale da riperfusione post‐ischemica La vasodilatazione e quindi la riduzione della richiesta di O2 (specie ad alte dosi di nitroderivati) viene in parte annullata da aumento riflesso della frequenza cardiaca e della contrattilità per ovviare a ciò possono essere somministrati contemporaneamente beta‐bloccanti Farmacocinetica Via orale:Ampiamente denitrato dal fegato che ne riduce la biodisponibilità Via sublinguale : via di somministrazione di scelta in quanto evita la biotrasformazione epatica. Rapida azione(1‐3 min): capillari mucosa sublingualevena giugularevena cava superiorecuore Possibili anche via transdermica e transmucosa Via endovenosa: utile in sindromi coronariche acute (quali angina instabile,specie se vasospastica) Eliminazione renale TACHIFILASSI Dipendente da dose e durata del trattamento Dipendente da:
Attivazione neurormonale controregolatrice (aumento attività catecolamine e sistema renina angiotensina) Variazione del volume plasmatico Down regulation del recettore per i nitrati Desensibilizzazione dell’enzima guanilato ciclasi Deplezione del pool dei tioli necessari per la rimozione del gr.NO dal farmaco precursore Produzione radicali liberi (lo stress ossidativo inattiva la guanilato ciclasi) Per evitarla si attua somministrazione intermittente di nitrati (finestra terapeutica di 6‐12 ore) Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione Reazioni avverse Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Azioni secondarie sul sistema cardiovascolare:
tachicardia riflessa cefalea da vasodilatazione ipotensione ortostatica(attenzione in anziano)con vertigini,astenia,vasodilatazione cutanea con arrossamento(flushing) Controindicazioni
Stati di shock e collasso cardiocircolatorio con marcata ipotensione Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Pz che hanno assunto sindenafil nelle 24 ore precedenti: il sindenafil inibisce la fosfodiesterasi che degrada il cGMP il quale media la vasodilatazione da NO grave ipotensione,infarti miocardici e morte. In alternativa si possono usare sidnonimine (molsidomina)(rilasciano NO con meccanismo non enzimatico) BETA BLOCCANTI Inibizione competitiva dose‐dipendente del legame delle catecolamine ai beta recettori Riduzione contrattilità e frequenza miocardio diminuzione lavoro e consumo O2 Preferire i B1‐selettivi a lunga durata d’azione senza ISA: metoprololo,propranololo o atenololo Indicati in: angina cronica stabile (prima scelta) In pz selezionati e in mancanza di controindicazioni (quali angina da vasospasmo) in: angina instabile (riducono lavoro cardiaco e ipertono simpatico) infarto miocardio (riduce aritmie,area di necrosi e rischio rottura cuore e reinfarto) Farmacocinetica Metabolismo epatico (attenzione in epatopatici e nefropatici) Sospendere gradualmente attenzione a reazione ipersimpatica di rimbalzo Reazioni avverse
Bradiaritmie gravi in pz con difetti della conduzione atrioventricolare controindicati in blocco AV ,pz trattati con altri antiaritmici (verapamil),ipotensione e bradicardia Fenomeno di Raynaud Peggiorano la vasculopatia periferica Aumento resistenze vie aeree (specie i non selettivi) controindicati in asma e BPCO Attività sessuale ridotta Affaticamento Disturbi del sonno e depressione Ritardano la ripresa dall’ipoglicemia indotta da insulina (attenzione in diabetici) CALCIO ANTAGONISTI Inibizione dei canali ionici per il Ca2+ tipo L (long lasting: lenta cinetica attivazione/intattivazione) Indicati in angina mista e da sforzo Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Controindicati in pz. con funzione miocardica depressa,disturbi della conduzione e formazione dello stimolo e infarto miocardico acuto Effetti: azione miorilassante sulla muscolatura liscia vasale (meno calcio in miocellule) vasodilatazione La vasodilatazione:
aumenta l’afflusso e l’apporto di O2 al miocardio previene o riduce ipertono e spasmo dei vasi epicardici aumenta il flusso collaterale riduce post‐carico a livello del circolo arterioso periferico e quindi il lavoro cardiaco azione inotropa,cronotropa e dromotropa negativa a livello del miocardio (xò mascherata da riflessi) tre classi:
fenilalchilamine (verapamil) : potente effetto inotropo e dromotropo negativo; vasodilatazione periferica di grado lieve diidropiridine (nifedipina) : importante vasodilatazione periferica con tachicardia riflessa; effetto inotropo negativo modesto benzotiazepine (diltiazem) : caratteristiche intermedie Farmacocinetica Via o.s. Biodisponibilità ridotta da primo passaggio epatico (va incontro a tolleranza in seguito a somministrazioni ripetute per saturazione del metabolismo epatico) Effetti dopo 30‐60 min da somministrazione Legano ampiamente proteine plasmatiche Emivita 1,5 – 5 ore Ridurre dosi in insufficienza epatica e renale e in anziani (incremento dell’emivita) Ridurre inoltre se cosomministrati con altri inotropi negativi (digossina,cimetidina e chinidina) Reazioni avverse Da vasodilatazione eccessiva :
cefalea flushing ipotensione e bradicardia edema periferico tosse , dispnea ,edema polmonare aggravamento ischemia miocardica da furto coronarico in aree funzionanti del miocardio Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
aggravamento insufficienza cardiaca,bradicardia e asistolia transitoria in pz trattati con verapamil e.v. che presentano disturbi della conduzione e blocco AV ACE INIBITORI Indicato(quando il beta‐bloccante risulta insufficiente) in angina cronica stabile,specie in iperteso Iniziare la terapia nelle prime 24 ore Utile anche in sindromi coronariche acute (previene danno da riperfusione post‐ischemica,protegge l’endotelio e ha effetto antipiastrinico) Effetti:
riduzione pressioni di riempimento ventricolare effetto bradichizzante per azione antiadrenergica e parasimpaticomimetica diretta riduzione vasocostrizione coronaria mediata dall’angiotensina II limitazione del danno e delle aritmie da riperfusione riduzione dell’estensione dell’area infartuata effetto anti rimodellamento e scompenso TRATTAMENTO SINDROMI CORONARICHE ACUTE Tre forme 1. angina instabile 2. infarto miocardico senza sovraslivellamento del tratto ST 3. infarto miocardico con sovraslivellamento persistente del tratto ST (patognomonico di un’occlusione totale di un vasodiagnosi di IMA) Trattamento:
farmaci antiischemici in grado di ridurre il danno ipossico miocardico Terapia antitrombotica:Il trombo è formato da fibrina e piastrine utilizzati farmaci che inibiscono la trombina, antiaggreganti piastrinici o farmaci fibrinolitici ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI Acido acetilsalicilico (ASA) Inibiscono irreversibilmente le ciclossigenasi‐I all’interno delle piastrine (in effetti lo inibiscono in tutte le cellule,ma le piastrine non avendo nucleo non possono riformare l’enzima come nelle altre cellule) previene la formazione di trombossano A2 diminuisce l’aggregazione piatrinica promossa da questo mediatore Aspirina a basse dosi : tra 160 e 325 mg/die Somministrazione cronica in pz con angina stabile Reazioni avverse (dose‐dipendente): sintomi gastrointestinali, allungamento del tempo di sanguinamento Controindicazioni: Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
intolleranza o allergia sanguinamento in atto,emofilia, emorragia retinica ipertensione severa non trattata ulcera peptica attiva,sanguinamenti GI e genitourinari Ticlopidina In pz che sono allergici ,non tollerano l’aspirina o nei quali è controindicata Inibisce l’aggregazione attraverso il blocco irreversibile del recettore piastrinico per l’ADP blocca l’attivazione del complesso GPIIb‐IIIa mediata dall’ADP, via finale comune dell’aggregazione piastrinica. Azione lenta (dopo 48 da somministrazione): non utile quando è richiesta azione rapida Reazioni avverse (ne limitano l’uso): neutropenia,porpora trombocitopenica e reazioni allergiche cutanee. Clopidogrel Analogo della ticlopidina con stesso meccanismo d’azione Effetto antipiastrinico compare più rapidamente Meno reazioni allergiche di ticlopidina FIBRINOLITICI Favoriscono la conversione di plasminogeno in plasmina che degrada la fibrina in frazioni dissolvendo il trombo. Utilizzare entro 6 ore e non oltre 12 ore dall’insorgenza dei sintomi Associato con eparina e aspirina per prevenire riocclusione
Streptochinasi: attivatore indiretto del plasminogeno(si lega al pro‐enzima formando un complesso streptochinasi‐plasminogeno per questo motivo l’effetto non è linearmente proporzionale alla dose sommnistrata) Anistreplasi: complesso plasminogeno‐streptochinasi (effetto proporzionale alla dose somministrata) Urochinasi: attiva direttamente il plasminogeno Alteplasi: attivatore tissutale del plasminogeno, t‐PA ; fibrinospecificolisa la fibrina dei trombi e non il fibrinogeno circolante Reteplasi: corrisponde al t‐PA umano,ma con maggiore potenza trombolitica Tra loro non hanno differenze significative Attenzione a complicanza maggiore : emorragia intracranica specie in pz anziani,a basso peso corporeo e ipertesi Controindicazioni assolute:
Stroke nei precedenti 6 mesi Patologie del SNC (neoplasie,aneurismi,interventi chirurgici) Interventi chirurgici maggiori e traumi significativi nelle 3 settimane precedenti Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Diatesi emorragica nota Dissezione aortica Emorragia gastro intestinale Inibitori della plasmina (ac.p‐aminometilbenzoico e ac. Tranexamico):interrompe azione dei fibrilolitici ANTICOAGULANTI Eparina Azione antitrombotica: potenzia l’azione inibitoria dell’antitrombina conferendole maggiore affinità per i fattori II,IX,X,XI e XII Durata d’azione breve e emivita 60‐90 min Utilizzata in: sindromi coronariche acute angina instabile per prevenire progressione del trombo ed occlusione coronaria nel corso di infarto acuto con t‐PA e aspirina schema terapeutico: bolo iniziale seguito da infusione continua per le prime 24‐48 ore mantenere i valori del tempo di tromboplastina parziale attivata tra 1,5 e 2,5 volte i normali complicanza: eventi emorragici da piastrinopenia eparine a basso peso molecolare fungono da cofattore dell’antitrombina III per la neutralizzazione del fattore X attivato più efficaci e tollerate rispetto ad eparina irudina da saliva sanguisuga inibitore diretto della trombina potente e specifico causa più sanguinamenti maggiori utilizzata in pz con trombocitopenia indotta da eparina dicumarolici inibendo la riattivazione della vit K,bloccano la gamma‐carbossilazione di alcuni residui glutammici dei fattori II,VII,IX,X,proteine C e S inattivazione della cascata utilizzati in profilassi tromboembolica in pz con fibrillazione atriale ,protesi valvolari e trombi endocavitari in sacca aneurismatica ALTRI FARMACI Statine Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inibitori dell’HMG‐CoA reduttasi inibiscono biosintesi e causano riduzione livelli sierici del colesterolo Riducono inoltre la risposta infiammatoria attraverso la modulazione della produzione di citochine e molecole di adesione Inibiscono la proliferazione intimale 4.3 SCOMPENSO CARDIACO SCOMPENSO CARDIACO Incapacità del cuore di pompare una quantità di sangue sufficiente al ritorno venoso Etiologia Cardiopatia ischemia Ipertensione polmonare Cardiomiopatia dilatativa Cardiopatia valvolare Si pongono in atto meccanismi neuroendocrini che tentano di mantenere la pressione arteriosa a valori compatibili con l’omeostasi cardiovascolare mediante:
Aumento del tono simpatico Aumento attivazione sistema renina angiotensia aldosterone (a causa della ridotta perfusione renale) Aumento liberazione vasopressina Peraltro questi adattamenti determinano aumento delle resistenze periferiche totali e ulteriore riduzione della perfusione tissutale. Nella cronicizzazione del processo i meccanismi ad azione vasodilatante e sodio‐escretrice (prostaglandine e fattore natriuretico atriale) non sono più sufficienti a compensare l’azione dei sistemi vasocostrittori e sodio ritentivi. Conseguenze dello sbilanciamento di questi sistemi sono:
aumento del precarico con peggioramento della sintomatologia da congestione venosa (dispnea,ortopnea,edemi) aumento del post‐carico con riduzione della gittata sistolica Bisogna agire quando ancora non si sono instaurati danni irreversibili Senza danno strutturale si attua: Terapia antiipertensiva Esercizio fisico Cambio abitudini (no fumo,grassi,alcool ecc.) Staging dell’insufficienza cardiaca NYHA
Nessuna I asintomatico II sintomatico per sforzi moderati III sintomatico per sforzi lievi IV sintomatico a riposo Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
LINEE GUIDA NYHA 1:ace‐inibitori + beta bloccanti (se il pz ha avuto infarto) NYHA 2:ace inibitori + beta bloccanti (se ancora sintomatico) NYHA 3:ace inibitori + beta bloccanti + spironolattone(diuretico risparmiatore di K) o (digitalici) NYHA 4:ace inibitori + beta bloccanti + spironolattone o (digitalici) DIGITALICI Insufficienza cardiaca III e IV classe NYHA (per la classe I e II efficaci ace‐inibitori,diuretici e beta block) Glucosidi digitalici Digossina Beta‐metildigossina Digitossina Effetti: inotropo positivo batmotropo positivo cronotropo e dromotropo negativo Effetto inotropo positivo aumento della contrattilità cardiaca dose‐dipendente riduzione della durata della sistole e aumento tensione muscolare aumento della gittata cardiaca e diminuzione del volume telesistolico associata a riduzione del volume e pressione telediastolica diminuzione della dilatazione cardiaca,della pressione venosa e dell’ipertono simpatico riflesso. L’aumento della gittata cardiaca aumenta la portata plasmatica renale aumento della diuresi Inibisce la pompa Na/K ATPasi (legame su sub alfa) aumento del Na+ intracellulare inversione della direzione dello scambiatore Na/Ca2+ regolata da gradienti di concentrazione dei due ioni ( in condizioni fisiologiche scambia Na+ extracellulare con Ca2+ intracellulare) aumento del Ca2+ intracellulare liberazione del Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico il Ca2+ lega la troponina che favorisce scivolamento su actina e miosina Effetto cronotropo e dromotropo negativo Sensibilizzazione dei barorecettori carotidei e dei chemorecettori aumento degli impulsi afferenti vagali sui nuclei centrali del vago e sul ganglio nodoso effetto vagomimetico su nodo SA e AV: allungamento del tempo di conduzione seno atriale,rallentamento della velocità di conduzione AV e allungamento del periodo refrattario del nodo AV diminuzione frequenza cardiaca con miglior riempimento ventricolare Elettrocardiogramma Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Allungamento intervallo PR Accorciamento intervallo QT Azione sui vasi Vasodilatazione da miglioramento gittata cardiaca e riduzione del tono simpatico riflesso Azione sul rene
Azione diuretica diretta per inibizione pompa Na/K ATPasi (riduzione riassorbimento di Na dal tubulo) Aumento della diuresi per aumento della perfusione renale FARMACOCINETICA Digitossina Assorbimento completo a livello intestinale influenzato da cibo,ritardo nello svuotamento gastrico e sindromi da malassorbimento (rallentano la velocità di assorbimento,ma non l’entità) Legame proteico molto alto Volume di distribuzione alto (si distribuisce lentamente a tutti i tessuti; concentrazioni cardiache 15‐30 volte superiori a quelle del plasma) Non supera BEE,ma supera placenta Metabolismo epatico (attenzione ad epatopatici aumento tossicità da digitossina) Eliminazione biliare il circolo enteroepatico spiega la lunga emivita (circa 7 giorni) lunga durata d’azione Digossina e beta‐metildigossina Assorbimento (80%)a livello intestinale influenzato da cibo,ritardo nello svuotamento gastrico e sindromi da malassorbimento (rallentano la velocità di assorbimento,ma non l’entità) Legame proteine plasmatiche basso Si distribuisce rapidamente a tutti i tessuti Scarsa biotrasformazione epatica (preferita in epatopatici) Eliminazione renale in forma immodificata (ridurre dose in insuff.renale) Emivita 1,5 giorni (media durata d’azione) Il range terapeutico dei digitalici è piuttosto limitato REAZIONI AVVERSE E INTOSSICAZIONE DIGITALICA Cuore:
Aritmie ventricolari e sopraventricolari (per aumento di Ca intracellulare) Blocco SA e AV ( da ipertono vagale e ipotono simpatico) Scaricato da sunhope.it
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Gastrointestinale: da attivazione della CTZ in area postrema (nausea,vomito,diarrea) : segni precoci di intossicazione Sist.Nervoso:
cefalea,malessere, affaticamento ,sonnolenza Dolori nevralgici (tipo nevralgia trigemino e lombare)accompagnati da parestesie Sintomi psichici: depressione, disorientamento,afasia,confusione ,allucinazioni Visione: offuscata,scotomi,visione colorata giallo‐verde Iperestrogenismo (i digitalici hanno analogie strutturali con estrogeni): ginecomastia e galattorrea Vascolari: angina addominale (vasocostrizione da Ca2+) In pz dopo i 65 anni il rischio di intossicazione aumenta :
la riduzione della massa muscolare,ne aumenta le concentrazioni plasmatiche anche la diminuita clearence renale aumenta le concentrazioni plasmatiche di digitale L’ipopotassiemia (da alimentazione insufficiente o da uso di lassativi o diuretici)aumenta la capacità del miocardio di fissare i digitalici TRATTAMENTO INTOSSICAZIONE DIGITALICA 1. sospendere il trattamento digitalica 2. nel caso sospendere la somministrazione di diuretici depletori di potassio (evitare ipokaliemia) 3. ripristinare ritmo cardiaco alterato:
lidocaina per aritmie ventricolari
Sali di potassio per extrasistoli
atropina per bradicardia sinusale,arresto SA e blocco AV In caso di intossicazione grave con pericolo di vita:anticorpi antidigossina (permettono pronta eliminazione urinaria del farmaco) INTERAZIONI Interferisce con molti farmaci Gli ipertiroidei sono resistenti alla terapia digitalica (forse gli ormoni tiroidei ne aumentano la clearence) Riducono assorbimento : colestiramina,antiacidi e metoclopramide Aumentano assorbimento: propantelina e omeoprazolo Riducono escrezione urinaria: spironolattone,triamterene,tiroxina Riducono escrezione urinaria e volume di distribuzione: captopril,diltiazem,nifedipina,aceinibitori e ciclosporina Aumentano escrezione urinaria: levodopa Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inducono metabolismo: fenobarbital Aumenta volume di distribuzione : salbutamolo Spiazza dalle proteine: chinidina INOTROPI NON DIGITALICI Farmaci adrenomimetici DOPAMINA Agonismo su recettori D1 postsinaptici vasodilatazione in distretti splancnico e renale e natridiuresi e diuresi Agonismo su recettori D2 presinapticiinibisce la secrezione di aldosterone e noradrenalina inotropo positivo,vasodilatazione sistemica e renale Utilizzata in shock cardiogeno e nello scompenso cardiaco refrattario Reazioni avverse:
ipertensione,tachicardia,aritmie ipercinetiche,angina acidosi metabolica,iperglicemia e squilibri elettrolitici nausea e vomito da attivazione CTZ tolleranza al farmaco in terapia prolungata controindicata in : ipotensione da ipovolemia, aritmie, alterazioni equilibrio acido base e ipertiroidei DOBUTAMINA Simpaticomimetico su recettori beta 1 e 2 (nessun effetto su dopaminergici) Aumenta contrattilità miocardica,gittata sistolica,portata cardiaca Riduce pressioni di riempimento (favorisce la perfusione coronarica) Riduce resistenze polmonari e sistemiche (ma minori effetti vasodilatanti di dopamina) Azione rapida e di breve durata per e.v. Utilizzata in shock Gli effetti si riducono dopo alcune ore necessita continuo incremento della posologia 4.4 ARITMIE ARITMIE Potenziale d’azione miocardio comune (5 fasi) Scaricato da sunhope.it
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Fase 0: corrente di sodio o INa dall’esterno all’interno della cellula depolarizzazione rapida (1‐2 ms). Il flusso di Na termina quando il potenziale di membrana raggiunge il potenziale di equilibrio del Na+. Persiste nonostante una piccola corrente che non si inattiva(window INa) e continua per tutta la fase di plateau,influenzandone la durata. L’inattivazione dei canali rapidi per il Na si verifica per potenziali meno negativi di quello di riposo (‐90/‐80 mV). Il recupero dall’inattivazione coincide con la durata del periodo refrattario e termina con la completa ripolarizzazione.
Fase 1: apertura canali del Ca2+ tipo L (cinetiche di attivazione/inattivazione lente) con corrente di Ca2+ in ingresso (funge da stimolo per il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico) Fase 2: (plateau): la durata di questa fase dipende dall’equilibrio di piccole correnti in ingresso (ICa e window INa)ed in uscita (correnti di K+) Fase 3: attivazione prima dei canali del K+ delayed rectifier(si aprono in seguito a depolarizzazione) e poi di quelli inward rectifier(anomali:si aprono in condizioni di iperpolarizzazione)ripolarizzazione Fase 4 : azione della pompa Na+/K+ ATPasi,della Ca2+ ATPasi del reticolo sarcoplasmatico e dello scambiatore Na+/Ca+ che riconduce a valori basali le varie concentrazioni ioniche (esce Na+ e Ca+ ed entra K+). Nel corso di questa fase il potenziale di membrana è costante intorno a ‐90 mV(perché Na+/K+ ATPasi scambia 3Na+ per 2K+) Potenziale d’azione cellule NSA e NAV presenta 3 caratteristiche differenti: 1.
2.
3.
il potenziale di riposo è meno negativo (‐50/‐60 mV) la fase 0 è più lenta e dovuta principalmente all’ingresso di Ca2+ la fase 4 mostra una depolarizzazione diastolica durante la quale il potenziale di membrana ritorna spontaneamente verso valori meno negativi,fino alla soglia a cui si aprono i canali per il Ca2+ generando un nuovo potenziale d’azione (ritmo spontaneo).E’ la pendenza della fase 4 a stabilire la frequenza del ritmo spontaneo: questa fase ha la massima velocità in NSA e diventa via via più lenta in NAV e tessuto di conduzione. Inoltre il periodo refrattario è più lungo poiché il recupero dall’inattivazione dei canali del Ca2+ è più lento di quello dei canali del Na+(come nei cardiomiociti) la propagazione dei potenziali d’azione Ca2+ dipendenti è più lenta ciò permette il riempimento ventricolare prima della contrazione. MECCANISMI ARITMOGENI
Aritmie da difetti nella genesi dell’impulso senza spostamento della localizzazione del pacemaker: bradicardia o tachicardia sinusale Aritmie con comparsa di pacemaker ectopico ANOMALIE NELLA GENESI DELL’IMPULSO ELETTRICO Modificazioni dell’eccitabilità cellulare in foci aritmogeni Aumentato automatismo alterazione propria delle strutture pacemaker che presentano fase 4 di depolarizzazione diastolica. La frequenza intrinseca dipende dalla pendenza della fase 4 quindi fattori che agiscono su questa fase possono aumentare o diminuire l’automatismo o generare un automatismo anomalo(che sfugge al controllo del NSA) Catecolamine (su beta adrenergici),ipokaliemia e stiramento meccanico esaltano automatismo tachicardia sinusale e ventricolare Acetilcolina riduce automatismo bradicardia Scaricato da sunhope.it
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Inoltre possono assumere attività automatica anche cellule che normalmente non la possiedono (a causa di patologia o post‐ischemiche) Triggered activity Attività automatica innescata da un potenziale d’azione
EAD (early after‐depolarization) : interrompono la ripolarizzazione con una nuova depolarizzazione prima che questa sia completa. L’alterazione alla base delle EAD è rappresentata dal prolungamento della durata del PA dovuto ad aumento delle correnti di Ca2+ in entrata e diminuzione di quelle del K+ in uscita.
DAD (delayed after depolarization): oscillazione del potenziale di membrana che segue la fase di ripolarizzazione. Sono espressione di un sovraccarico di Ca2+ Se queste attività automatiche (che tra l’altro si automantengono nel tempo) sono di ampiezza sufficiente a raggiungere la soglia di possono avere uno o più battiti triggered. ANOMALIE DELLA CONDUZIONE DELL’IMPULSO Blocco unidirezionale (tessuto ischemico con alterata eccitabilità) che permette l’instaurarsi di circuiti di rieccitazione in via retrograda.Uno stimolo sarà in grado di rieccitare la stessa zona solo in presenza di condizioni che rallentino la velocità di conduzione o che abbrevino il periodo refrattario Tachicardie sopraventricolari (fibrillazione e flutter altriale,fibrillazione ventricolare) CLASSIFICAZIONE VAUGHAN WILLIAMS 1. classe: farmaci deprimenti la fase 0 del potenziale d’azione (blocco canali Na+)rallentano la velocità di conduzione 2. classe: farmaci simpaticolitici (beta bloccanti) 3. classe: farmaci che rallentano la ripolarizzazione e prolungano la durata del potenziale d’azione (blocco dei canali del K+) aumento periodo refrattario 4. classe: farmaci che bloccano i canali del Ca2+ bloccano potenziale d’azione del NSA e NAV (farmaci sopraventricolari) ANTIARITMICI CLASSE I Bloccanti i canali del Na+ (effetto simil anestetico locale) riducono l’eccitabilità delle regioni non pacemaker stabilizzando la membrana e quindi inibiscono la propagazione del potenziale d’azione. Si distinguono 3 sottoclassi (in base a durata del blocco) IA Caratteristiche intermedie tra IB e IC (blocco circa 5 sec) Blocca canali del Na+ in stato aperto e molti tipi di canali del K+
Azione in atri,ventricoli e fascio di His: prolungano PdA(potenziale d’azione) e periodo refrattario(PRE) ; prolungano la ripolarizzazione(blocco K+) riducono velocità di conduzione e aumentano durata del PdA Azione su NSA e pacemaker ectopici: rallentano l’attività pacemaker,deprimendo la fase 4 Scaricato da sunhope.it
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Indicati per mantenimento ritmo sinusale in pz con flutter o fibrillazione atriale e per la prevenzione di recidive di tachicardia e fibrillazione atriale e ventricolare
Chinidina Procainamide: azioni simili a chinidina,ma non ha attività vagolitica e antiadrenergica Disopiramide: azioni simili a chinidina,ma notevole azione anticolinergica (effetto inotropo negativo più marcato fino a scompenso;torsioni di punta; attacco di glaucoma,stipsi,ritenzione urinaria, secchezza delle fauci) Chinidina Attività antiadrenergica su alfa recettori(alfa bloccante): azione vasodilatatrice Attività vagolitica : aumenta frequenza cardiaca e velocità di conduzione AV Aumenta attività simpatica riflessa Allunga PdA e periodo refrattario ,effetto inotropo negativo. Metabolizzata a livello epatico Potente inibitore P450 2D6 aumenta concentrazioni plasmatiche propafenone(antiaritmico IC) e lidocaina(antiaritmico IB) rischio aritmie Aumenta concentrazioni plasmatiche digossina Emivita breve (3 ore) somministrazione ogni 6 ore Indicazioni: aritmie ventricolari e sopraventricolari Reazioni avverse Non cardiache diarrea (frequente)che porta ad ipokaliemia effetto proaritmico chinidina potenziato Su base immunologia: trombocitopenia,epatite,depressione midollare,LES Cinconismo (cefalea e tintinnio) Cardiache Marcato prolungamento intervallo QT (allungamento sistole ventricolare)e QRS Torsioni di punta (inversione e allargamento onda T) Ipotensione da inotropismo negativo(effetto anticolinergico indiretto) e vasodilatazione tachiaritmie Interazioni: Potente inibitore CYP2D6aumento concentrazioni di:
propafenone (classe C)e lidocaina (classe IB)aritmie fenitoina marcata sedazione beta block isoniazide Scaricato da sunhope.it
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Fenobarbital (induttore enzimatico)riduce concentrazioni di chinidina Procainamide Anestetico locale derivato dalla cocaina azioni simili a chinidina,ma non ha attività vagolitica e antiadrenergica Ha azione concentrazione dipendente: aumenta la durata del PdA,riduce la velocità di conduzione Ha azione specialmente nelle zone di miocardio post‐infartuali dove c’è pH basso,acidosi e ipossiaqui funziona meglio perché il potenziale è più lungo. In condizioni di pH basso la molecola si dissocia di meno (poiché ha pKa elevata) e sono quindi più lipofilepenetrano nella cellula e ostacolano il canale da dentro prima che il canale vada incontro a desensitizzazione emivita 3‐4 ore formulazioni a lento rilascio: 3‐4 somministrazioni/die metabolizzazione epatica principale metabolita: N‐acetil‐procainamide(NAPA) (viene acetilata modificare le dosi a seconda se il pz sia acetilatore rapido o lento) Acetilatore lento: dose bassa 150 mg Acetilatore rapido: dose alta 650 mg Il NAPA non è solo Na+ bloccante (classe 1A),ma anche K+ bloccante (classe 3) Eliminazione renale immodificata Reazioni avverse (per alte concentrazioni,specie nei metabolizzatori lentiaccumulo):
ipotensione e marcata bradicardia (se per ev.) allungamento QRS e QT (torsioni di punta)aritmie ipercinetiche ventricolari aplasia midollare fatale LES (formazioni di Ab anti‐nucleo) Artralgie,mialgie,febbre Pleuriti,pericarditi IB affinità per il canale aperto o refrattario bloccano il canale Na+ in fase 0 del PA e dissociano in tempo utile per il successivo PA (blocco <0,3 s) in caso di battito cardiaco normale. Un battito prematuro,trovando il canale bloccato durante tutta la fase 0,verrà abortito accorciano il PdA – non modificano la velocità di conduzione. Il recupero dal blocco è molto rapido e ciò spiega perché sono più attivi in tessuti depolarizzanti e danneggiati(come durante l’ischemia) e/o che presentano alta frequenza di scarica. Scaricato da sunhope.it
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Farmaci di scelta per le aritmie ventricolari e del sistema di conduzione ventricolare in seguito ad infarto miocardico(via e.v. in trattamento acuto)
Lidocaina Mexiletina (analogo della lidocaina,ma per os e ridotto primo passaggio epatico) Tocainide (analogo della lidocaina,ma per os e ridotto primo passaggio epatico) Lidocaina Somministrazione e.v. (perché orale presenta notevole e variabile primo passaggio epatico) Metabolizzata velocemente a metaboliti attivi necessaria somministrazione ev continua Emivita 15‐20 min Reazioni avverse: dose dipendenti: convulsioni,nistagmo (segno precoce); tremori,disartria,capogiro,alterazioni nel livello di coscienza È anche un anestetico tra i più sicuri IC Associano e dissociano il canale più lentamente(blocco >30 s) bloccando il canale durante tutto il ciclo cardiaco. Bloccano anche i canali K+ delayed rectifier. Azione in atri,ventricoli e fascio di His: allungano durata PA riducono velocità di conduzione NAV: allungano il PRE Fibre di Purkinje: accorciano durata PA Indicati in mantenimento del ritmo sinusale in pz con aritmie sopraventricolari compresa la fibrillazione atriale. Flecainide Encainide Propafenone (ha anche deboli effetti beta block) Bloccano i canali del Na+ solo in presenza di eccitazioni ad alta frequenza (come nel caso di un’aritmia) senza alcun effetto sul cuore che batte a frequenze normali. ANTIARITMICI CLASSE II Beta bloccanti su recettori beta 1 Indicati in aritmie sopraventricolari (da esaltato automatismo)per i loro effetti sulla conduzione del NSA e NAV
Effetto stabilizzante di membrana: deprimono la responsività di membrana in atri,ventricoli e fascio di His Rallentano la conduzione seno‐atriale e atrio‐ventricolare (controllati dal simpatico) Rallentano l’automaticità delle cellule pacemaker e quindi la frequenza cardiaca (controllati dal simpatico) Prolungano la durata del PA negli atri più che nei ventricoli Acebutololo e esmololo : più cardioselettivi,minori effetti collaterali su respiratorio Scaricato da sunhope.it
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Alprenololo e pindololo: hanno ISA minore incidenza scompenso cardiaco ANTIARITMICI CLASSE III rallentano la ripolarizzazione e prolungano la durata del potenziale d’azione (blocco dei canali del K+) aumento periodo refrattario amiodarone –sotalolo –tosilato di bretilio bloccano le aritmie da rientro dovute ad alterazione del periodo refrattario,senza alterare la propagazione dell’impulso Amiodarone Analogo strutturale dell’ormone tiroideo Blocca canali del sodio (cinetica rapida circa 1,6 sec),canali del Ca2+ e K+ Blocco non competitivo dei recettori alfa e beta adrenergici (effetto antiadrenergico) Prolunga PA e PRE in tutti i tessuti cardiaciBlocca attività automatica anomala Prolungamento tratto PR,QRS e QT e bradicardia sinusale (ma senza dare effetti proaritmici e torsioni di punta) Altamente liposolubile: si concentra in molti tessuti Metabolismo epatico Reazioni avverse:
in fase di carico orale: nausea in fase di mantenimento (da accumulo tissutale): fibrosi polmonare,microinclusioni corneali asintomatiche,disfunzioni epatiche,ipo o ipertiroidismo,debolezza neuromuscolare,fotosensibilizzazione Sotalolo Beta bloccante non selettivo Prolunga la durata del PA(e quindi PRE) bloccando la corrente Ik di ripolarizzazione Prolunga l’intervallo QT rischio torsioni di punta specie in ipokaliemia Tosilato di bretilio: induce svuotamento dei depositi di catecolamine su terminale presinaptico ANTIARITMICI CLASSE IV Calcioantagonisti : bloccano i canali del calcio voltaggio dipendenti accorciano la fase di plateau del PA e riducono l’inotropismo cardiaco(deprimono contrattilità miocardica) Il blocco dell’ingresso di Ca2+ all’interno delle cellule sopprime l’insorgenza di battiti prematuri ectopici Riducono la frequenza cardiaca a meno che l’ipotensione che essi causano non venga compensata da tachicardia simpatica riflessa Scaricato da sunhope.it
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Verapamil – diltiazem Indicati nelle aritmie da rientro e nel controllo della frequenza ventricolare in pz con fibrillazione o flutter atriale(in quanto rallentano la conduzione AV) ALTRI ANTIARITMICI (non appartenenti a classificazione Vaughan Williams) DIGOSSINA Effetti antiaritmici cronotropi e dromotropi negativi indiretti:
Azione vagotonicariduce la corrente di calcio a livello del nodo AV causandone prolungamento della refrattarietà Attivazione correnti K+ iperpolarizzazione e accorciamento della durata del PA atriale controllo della frequenza ventricolare in pz con fibrillazione atriale Farmaci di scelta in flutter e fibrillazione atriale (appendice)TORSIONI DI PUNTA sono tachicardie ventricolari che si sviluppano su una bradicardia di grado elevato effetto collaterale di chinidina e procainamide (a causa del loro effetto deprimente sulla conduzione) preferire beta bloccanti e digitalici in caso di rischio di torsioni di punta. 4.5 VASCULOPATIE VASCULOPATIE Patologia dei vasi indotta da riduzione del flusso ematico per restringimento od occlusione del lume dei vasi arteriosi e venosi. Cause:
patologie organiche: aterosclerosi,diabete,ipertensione infiammatorie: arteriti infettive funzionali: malattia di Raynaud,acrocianosi Alle terapie farmacologiche associare un trattamento igienico‐dietetico(abolizione fumo,riduzione dieta lipidica e assumere sostanze antiossidanti. TERAPIA VASODILATANTE ANTAGONISTI ALFA ADRENERGICI Fenossibenzamina: alfa antagonisti non selettivo non più usata per reazioni avverse (ipotensione posturale,tachicardia e aritmia riflessa) Prazosina,doxazosina e terazosina: alfa 1 antagonisti selettivi Scaricato da sunhope.it
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Danno cali di pressione in ortostatismo poco maneggevoli in pz che non siano ipertesi Nicergolina e derivati:Alcaloidi della segale cornuta (ergot derivati) Antagonisti alfa 1 selettivi e con attività antiaggregante piastrinica Vasodilatatori periferici e cerebrali Utili nel trattamento delle vasculopatie cerebrali per combattere la demenza senile. Reazioni avverse: ipotensione,vertigini,senso di calore,rossore cutaneo,sonnolenza AGONISTI BETA 2 Si utilizzano beta 2 agonisti selettivi con minori effetti cardiaci beta 1 mediati Bametano e isossuprina KETANSERINA Antagonista dei recettori 5‐HT 2a e alfa 1 Riduce il tono dei vasi di capacitanza e resistenza specie nei circoli collaterali Riduce aggregazione piastrinica (sempre per antagonismo 5‐HT 2a) PAPAVERINA Inibisce le fosfodiesterasi con conseguente aumento di AMPc e riduzione del Ca+ intracellulare azione vasodilatante Utilizzata in disfunzione erettile maschile,ma soppiantata da inibitori della 5‐fosfodiesterasi più selettivi. PENTOSSIFILLINA Utilizzata in: pz con claudicatio intermittens secondaria ad arteropatie croniche occlusive. Non ha azione vasodilatante migliora la flessibilità degli eritrociti e riduce la viscosità ematica per riduzione della concentrazione di fibrinogenoproduce aumento del flusso ematico negli arti ischemici riduzione crampi,parestesie e dolore a riposo. VINCAMINA Vasodilatazione (per ridotta conduttanza per il Ca+),riduzione della viscosità ematica ,aumento deformabilità eritrocitaria e riduzione dell’aggregabilità piastrinica. Utilizzata in : prevenzione e trattamento delle affezioni cerebro‐vascolari in cui si richiede una migliore perfusione d’organo. TERAPIA ANTITROMBOTICA Nelle arteropatie periferiche e cerebrali è utile accompagnare la terapia vasodilatante con terapia antitrombotica in quando la formazione di trombi può essere causa di ipoperfusione d’organo (es.aterosclerosi) ed allo stesso modo le arteropatie da vasospasmo rallentano il flusso ematico con Scaricato da sunhope.it
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maggior rischio di formazione di trombi per innesco rapido dei processi di coagulazione e aggregazione piastrinica.
Aspirina: inibisce in maniera irreversibile la COX piastrinica,riducendo formazione di TXA2 Picotamide: inibisce la TXA1 sintasi e funge da antagonista per il recettore TXA2/PGH2 Ticlodipina e clopidogrel: inibiscono il recettore purinergico P2Y2 riducendo l’espressione sulla membrana del complesso IIb/IIIa (recettore del fibrinogeno),attivazione del recettore della trombina ed espressione di P‐selectina sulla membrana piastrinica. Sulfinpirazone:derivato del fenilbutazone,ma senza attività antinfiammatoria,ma solo sull’inibizione delle piastrine. Prostanoidi (PGE1 e PGI2 naturali e analogo PGI2 Iloprost): interagiscono con il recettore IP accoppiato a Gs che producono aumento dell’AMPc e quindi riduzione di Ca+ nella muscolatura liscia e piastrine vasodilatazione e inibizione dell’aggregabilitàaumento del flusso ematico specie in arteropatie occlusie. Inoltre aumentano deformabilità globuli rossi e riducono attivazione di cellule bianche con conseguente riduzione della produzione di radicali ossidrilici (vasocostrittori) Breve emivita: poco maneggevoli in quanto impongono la somministrazione ev continua. Reazioni avverse:ipotensione,tachicardia,cefalea,nausea,vomito,crampi addominali.
4.6 SHOCK SHOCK Forma acuta di insufficienza circolatoria caratterizzata da inadeguato flusso ematico agli organi vitali riduzione della perfusione fino al collasso cardiocircolatorio. Sintomi: Debolezza Estremo pallore Sudore freddo Polso piccolo e frequente Respiro aritmico e corto Sete Nausea Riduzione escrezione urinaria Ipotensione arteriosa Ipotermia Perdita di coscienza Fasi iniziali: ipotensione arteriosa causata sia dalla caduta della gittata cardiaca che dalla vasodilatazione innesco di meccanismi compensatori(specie catecolaminergici) che ristabiliscono la pressione arteriosa e il flusso sanguigno agli organi vitali (specie cuore ed encefalo) Fasi successive: i meccanismi di compenso non sono più in grado di preservare l’omeostasi emodinamica l’eccessiva e prolungata riduzione della perfusione tissutale provoca significative alterazioni funzionali delle membrane Scaricato da sunhope.it
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cellulari,attivazione del meccanismo anaerobio,aumentata produzione di lattato(acidosi metabolica) il protrarsi di tali condizioni determina danno e morte cellulare. Tipi di shock: Ipovolemico (da riduzione del volume plasmatico per emorragie,perdite di plasma o disidratazione) Cardiogeno (incapacità di pompa cardiaca a perfondere adeguatamente i tessuti periferici) Settico (a causa di gravi infezioni) Anafilattico(provocato da reazioni allergiche) Neurogeno (dilatazione vasali per lesioni cerebrali o spinali che non controllano più il tono) SHOCK IPOVOLEMICO Non emorragico (ustioni,eccesso di sudorazione,perdite renali tipo diabete insipido e mellito): cristalloidi (Ringer lattato,soluzione fisiologica,soluzioni glucosate ecc.) + colloidi (fresh frozen plasma FFP, soluzioni di albumina,amido idrossietilico,polimeri di gelatine,soluzioni di destrano) vanno infusi in rapporto cristalloidi/colloidi 3:1 I cristalloidi somministrati trasudano in poche ore nell’interstizio con il reinstaurarsi di una grave ipovolemia ed edema interstiziale la cosomministrazione di sostanze colloidi trattiene acqua nello spazio intravascolare Emorragico (emorragia con perdita di plasma sia interna che esterna,traumi viscerali o ossei): globuli rossi concentrati + piastrine,plasma fresco congelato o albumina monitorare la coagulazione possibile anche l’utilizzo di: dopamina: amina simpaticomimeticastimola specifici recettori mesenterici e renali producendo modesta dilatazione vascolare sia per vasodilatazione che per attivazione della PG‐sintetasi con produzione di PGE2 e PGI2 vasodilatanti limita danno da insufficiente perfusione Si usa solo nell’emergenza quando la risposta catecolaminergica endogena non è sufficiente a mantenere una perfusione coronarica e cerebrale efficace. SHOCK CARDIOGENO Solfato di morfina per pz che accusano dolore retrosternale intenso Ossigenoterapia + ventilazione assistita per riportare la pressione al di sopra di 65 mmHg Inotropi positivi (dopamina e dobutamina) miglioramento capacità contrattile del miocardio Vasodilatatori(nitroderivati) per ridurre il pre e postcarico e dilatare il microcircolo coronarico Fibrinolotici e calcio antagonisti per limitare l’ischemica e la necrosi miocardica Riequilibrio elettrolitico di calcio e potassio per prevenzione aritmie destrano o soluzione fisiologica in boli ripetuti Riequilibrio volemia Scaricato da sunhope.it
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SHOCK SETTICO LPS e altre tossine determinano attivazione del sistema del complemento con liberazione di citochine un’eccessiva produzione di citochine in corso di processo infiammatorio scatena una marcata vasodilatazione periferica fino anche allo shock. Somministrazione di Fluidi Ossigeno Emotrasfusioni (se Hb < 10 g/dl) colloidi e cristalloidi Inotropi positivi (dopamina) Utilizzo precoce di antibiotici a largo spettro in attesa degli esami colturali Efficace associazione di: 1 antibiotico anti‐Gram positivi,1 anti‐Gram negativi,1 anti batteri anaerobi(clindamicina) Shock settico da S.Aureus: vancomicina + aminoglucoside (o cefalosporine III,o chinolone o carbapenemico) Shock settico da Pseudomonas: cefalosporina + aminoglucosidi + vancomicina utile anche l’uso di: Corticosteroidi (9‐alfa‐fluodoidrocortisone+idrocortisone)ad alte dosi diminuiscono resistenze vascolari sistemiche e polmonari,migliorano la perfusione del microcircolo,stabilizzano le membrane lisosomiali(prevenendo la liberazione di proteasi),prevengono l’attivazione del complemento,l’aggregazione piastrinica e la liberazione di radicali liberi dell’ossigeno. SHOCK ANAFILATTICO L’esposizione di un soggetto sensibilizzato ad un determinato antigene provoca degranulazione mastocitaria IgE mediata liberazione di istamina,PAF(fattore di attivazione delle piastrine) , serotonina, leucotrieni C4,D4,E4, prostaglandine e la callicreina che a sua volta induce il rilascio delle chinine vasodilatazione,aumento della permeabilità capillare,edema delle mucose e broncospasmo fino a shock e asfissia. La sintomatologia si manifesta entro pochi minuti dall’esposizione.
Adrenalina im. (immediatamente) produce vasocostrizione,broncodilatazione e inibisce il rilascio di mediatori dell’infiammazione dalle mast‐cellule e dai basofili. Ossigenoterapia con sondino nasale Beta 2 agonisti: per via inalatoria come il salbutamolo Cristalloidi,colloidi e vasocostrittori (dopamina,dobutamina,noradrenalina) per correzione dell’ipotensione Cortisonici (metilprednisolone,prednisone,idrocortisone) evitano l’insorgenza di reazioni allergiche ritardate a livello cutaneo e bronchiale Antistaminici ev (difenidramina) in presenza di orticaria o altre manifestazioni cutanee SHOCK NEUROGENO Scaricato da sunhope.it
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Cristalloidi e collodi per espandere il volume ematico Vasocostrittori (dopamina ,noradrenalina) Corticosteroidi (9‐alfa‐fluodoidrocortisone+idrocortisone)ad alte dosi diminuiscono resistenze vascolari sistemiche e polmonari,migliorano la perfusione del microcircolo,stabilizzano le membrane lisosomiali(prevenendo la liberazione di proteasi),prevengono l’attivazione del complemento,l’aggregazione piastrinica e la liberazione di radicali liberi dell’ossigeno. (appendice) INOTROPI NON DIGITALICI DOBUTAMINA Agonista beta 1 e beta 2 Potente inotropo positivo. Non aumenta la frequenza favorisce perfusione coronarica Lieve effetto vasodilatatorio (su beta2) Azione rapida e di breve durata DOPAMINA Amina più utilizzata in shock e scompenso refrattario Effetto inotropo positivo Vasodilatazione in distretto renale e splancnico 4.7 DISFUNZIONE ERETTILE DISFUNZIONE ERETTILE Stato flaccido del pene: causato da stato di semi contrazione del muscolo liscio del corpo cavernoso (CC) risultante dall’attività di fattori contratturanti locali (endoteline,prostaglandine) e dall’influenza della neurotrasmissione adrenergica lo stato di vasocostrizione locale (detumescenza) non permette l’afflusso ematico. Risposta erettile del pene: data da liberazione di NO da terminali del sistema NANC e dalle cellule endoteliali l’NO agisce tramite il sistema del GMPc inducendo riduzione della concentrazione cellulare di Ca2+ con conseguente rilasciamento del muscolo liscio del CC e vasodilatazione arteriolare aumento del flusso ematico con riempimento ed espansione del sistema sinusoidale. INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI 5 Sindenafil,vardenafil e tadalafil Le fosfodiesterasi (PDE) sono enzimi intracellulari implicati nell’inattivazione dei nucleotidi ciclici (AMPc e GMPc) La PDE 5 è specifica per il GMPc ed è prevalente nel CC Scaricato da sunhope.it
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Gli inibitori competitivi della PDE 5 consentono accumulo di GMPc in risposta a stimolazione da NO potenziamento dell’effetto rilasciante dell’NO Non sono in grado di indurre risposta erettile in assenza di adeguati stimoli sessuali Farmacocinetica Buon assorbimento orale (ritardato da cibo) Elevato legame proteico Metabolismo epatico da CYP3A4 Vardenafil e tadalafil affinità 5 volte maggiore per la PDE5 rispetto a sindenafil (usare dosaggi più bassi) Breve durata d’azione sindenafil e vardenafil emivita 4 ore Lunga durata d’azione tadalafil emivita 18 ore Reazioni avverse: (ben tollerati) Cefalea,vampate di calore e congestione nasale (per effetto vasodilatante) Disturbi dispeptici Disturbi visivi transitori (interferenza con la PDE6 nella retina) Interazioni Nitroderivati: potenziano l’azione vasodilatante ipotensione grave (controindicata l’associazione) Inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo,eritromicina ecc.)aumento livelli plasmatici inibitori PDE5 Controindicati in pz in cui è sconsigliata la ripresa dell’attività sessuale a causa di patologie cardiache (cardiopatia ischemia,scompenso e aritmie) ALTRI FARMACI
Alprostadil: forma sintetica della prostaglandine E1 (PGE1) : induce aumento diretto dei livelli di AMPc nel CC . Iniezione intracavernosa Yohimbina: antagonista specifico alfa 2 azione simpaticolitica sui recettori alfa 2 nel CC e facilitazione liberazione NO Apomorfina: agonista centrale dei recettori D1 e D2 attiva neuroni ossitocinergici che provocano vasodilatazione dopo aver raggiunto l’organo erettile attraverso bulbo e midollo. 4.8 SANGUE, COMPONENTI E SOSTITUTI ARTIFICIALI SANGUE,SUOI COMPONENTI E SOSTITUTI ARTIFICIALI Ematocrito: quota percentuale di eritrociti nel volume sanguigno. La viscosità del sangue cresce proporzionalmente all’incremento dell’ematocrito. SOSTITUTI ARTIFICIALI DEL PLASMA Scaricato da sunhope.it
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Una riduzione della concentrazione di albumina nel plasma porta ad una ritenzione idrica nell’interstizio(edema interstiziale).Per questo motivo le soluzioni di sostituti del plasma devono avere la stessa pressione colloidosmotica e cristalloidosmotica del plasma. Colloidi: destrano gelatina modificata idrossietilamido Cristalloidi: isotonici: Ringer lattato,soluzione salina 0,9% ipertonici: soluzioni saline ipertoniche Utilizzati nel trattamento dell’ipotensione secondaria ad ipovolemia acutanormalizzano la pressione arteriosa,la volemia e le funzioni cardiovascolari in breve tempo. Le soluzione ipertoniche hanno il potenziale di produrre una maggiore espansione plasmatica con minor quantità di volume infuso e con minore accumulo di liquido nei tessuti interstiziali di quando possa accadere con le soluzioni isotoniche. Nessuno dei sostituti artificiali del plasma fornisce alcuna attività biologica caratteristica delle proteine plasmatiche o ha capacità di trasportare ossigeno. Reazioni avverse: reazioni di ipersensibilità occasionali (orticaria,prurito,shock cardiocircolatorio) allungamento del tempo di emorragia incremento della velocità di sedimentazione (VES) SOSTITUTI ARTIFICIALI DEGLI ERITROCITI
perfluorocarbonati emoglobina microincapsulata viene microincapsulata usando polimeri sintetici altrimenti,essendo una molecola molto piccola,verrebbe rapidamente eliminata dalla filtrazione glomerulare.Inoltre viene aggiunto 2,3.difosfoglicerato per aumentarne gli effetti sul legame di ossigeno. Reazioni avverse:
l’emoglobina lega l’NO con riduzione degli effetti vasodilatatori non usare in pz con trauma ed ischemia cerebrale. Reazioni allergiche e di ipersensibilità per emoglobina bovina. ALTRI APPROCCI Utili in malattia di von Willebrand(VWD),emofilia A,disordini della funzione piastrinica,riduzione della richiesta trasfusionale.
Desmopressina: analogo sintetico della vasopressina.Causa incremento dei livelli plasmatici del fattore von Willebrand(VWF),del fattore VII della coagulazione e dell’attivatore tissutale del plasminogeno (t‐PA) Aprotinina: inibitore delle proteasi Analoghi della lisina ad attività antifibrinolititca: ac.tranexamico e eta‐aminocaproico Fattore VIIa ricombinante Scaricato da sunhope.it
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FARMACI ANTIANEMICI Anemia:riduzione della massa eritrocitaria nel sangue periferico Si parla di anemia quando i livelli di Hb e dell’ematocrito sono al di sotto dei valori osservati nei soggetti normali della stessa età e sesso. Sintomi anemia: Pallore Astenia Tachicardia e Palpitazioni Dispnea Insufficienza cardiaca congestizia (raro) Shock ipovolemico (raro) Classificazione delle anemia in base al volume dei globuli rossi (MCV) Microcitiche: anemia da carenza di ferro,sindromi talassemiche ed emoglobinopatia Normocitiche: emolitiche,aplastiche,da emorragie acute e diseritropoietiche Macrocitiche: da deficit di ac.folico,vit B12,alcune congenite (ex. Fanconi) Farmaci antianemici:
FERRO Ferro Vit B12 Ac.folico Eritropoietina (EPO) Anticorpi monoclonali Emazie concentrate Il ferro proviene dalla dieta (specie carne) Utilizzato per la sintesi dell’Hb e mioglobina Lega la transferrina Per os(in preparati salini), ev (in complessi di ferro non ionizzato) ed intramuscolo (in complessi con destrano o sorbitolo) Indicazioni: anemia sideropenica gravidanza a partire dal 4° mese neonati prematuri o di basso peso bambini allattati al seno oltre il sesto mese Reazioni avverse: colorazione scura delle urine e delle feci diarrea,nausea,vomito Intossicazione acuta da ferro
Dolori addominali Diarrea ematica Scaricato da sunhope.it
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Pallore Dispnea Acidosi Collasso respiratoriocomamorte 1. Somministrare desferroxamina (chelante del ferro) per ev 2. somministrare gastrolusi(soluzione di bicarbonato di sodio all’1%) per indurre vomito Intossicazione cronica (emocromatosi): il ferro si deposita in diversi organi danneggiandoli irreversibilmente.(cardiotossicoaritmie) congenita: da aumento della capacità di assorbimento del ferro geneticamente determinato o da emocromatosi familiare acquisita: da periodiche trasfusioni di sangue per anemie emolitiche croniche (ex.talassemie) in assenza di anemiasalassi di sangue in presenza di anemiasomministrazione di desferroxamine (chelante del ferro) VITAMINA B12 (o cianocobalamina) Necessaria per la sintesi degli ac.nucleici e per l’eritropoiesi Funziona da coenzima nel metabolismo del trasporto del folato. Assimilata con la dieta (carne,pesce,latticini e uova) Sintomi da carenza: spesso asintomatica (le riserve impiegano anni per esaurirsi) anemia megaloblastica (identica a carenza da ac.folico) sindrome neurologica: parestesie,amnesia,perdita equilibrio e depressione per via parenterale Indicazioni: anemia perniciosa sindromi da malassorbimento gravidanza tireotossicosi anemia emolitiche emorragie profuse nefropatie ,epatopatie e neuropatie ACIDO FOLICO Vitamina idrosolubile Presente in vegetali,lievito,fegato e può essere sintetizzata dalla flora batterica intestinale. Essenziale per la sintesi di ac.nucleici,aminoacidi,per la mitosi e per l’emopoiesi. Sintomi da carenza:
anemia megaloblastica (identica a carenza da B12) Scaricato da sunhope.it
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non causa sindrome neurologica (come B12) Indicazioni: malassorbimento gravidanza epatopatie anemie emolitiche neoplasie e uso di antifolici quali il metotrexato. ERITROPOIETINA (EPO) proteina monometrica altamente glicosilata (ciò ne prolunga l’emivita) Lega il suo specifico recettore EPO‐R su precursori eritroidi nel midollo osseo stimola la maturazione dei globuli rossi e delle piastrine Prodotta dalle cellule peritubulari della corticale del rene Ipossia ed anemia ne stimolano la produzione EPO ricombinante umana per ev o sottocute 3 volte la settimana Necessaria cosomministrazione di Fe e folati(non ha effetto se vi sono insufficienti depositi di Fe) Effettuare controllo ematocrito settimanale Eliminazione epatica Indicazioni: anemie secondarie ad insufficienza renale cronica anemia pretermine del neonato anemie aplastiche a scopo anabolizzante (doping) Reazioni avverse: aumento viscosità del sangue ipertensione,trombosi cerebrale,prurito,convulsioni Sono reazioni correlate a brusco aumento dell’ematocrito evitabili con somministrazioni incrementali graduali o per via sottocutanea. ANTICORPI MONOCLONALI (RITUXIMAB) Sono anticorpi identici,prodotti da un clone cellulare originato da un singolo linfocita B in grado di riconoscere uno specifico antigene. Il rituximab agisce selettivamente contro l’antigene CD20 presente in cell B e pre‐Blisi cellulare da azione citotossica e da induzione dell’apoptosi. Indicazioni:
patologie ematologiche su base autoimmunitaria(anemia emolitica autoimmune)resistenti agli immunodepressivi convenzionali (steroidi:prednisolone e metilprednisolone) Reazioni avverse:
deplezione delle cellule B per 6 mesi dopo il trattamentorischio fenomeni infettivi Scaricato da sunhope.it
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EMAZIE CONCENTRATE Emocomponente ottenuto da sangue intero umano prelevato in citrato‐fosfato‐destrosio(CPD) mediante centrifugazione e rimozione del plasma. Possono essere leucodeplete,lavate e irradiate per evitare reazioni immunologiche dopo trasfusione. Indicazioni: pz chirurgico adulto con Hb < 8 g/dl pz anemico cronico(ex.talassemico) con Hb < 7 g/dl Reazioni avverse: immediate(entro 12 ore): emolisi intravascolare autoimmunitaria (da trasfusione di eritrociti AB0‐incompatibili) reazioni allergiche (orticaria,prurito ed edema locale) sovraccarico circolatorio: (aumento della pressione venosa centrale ed edema polmonare) ritardate (dopo 24 ore dalla trasfusione):
emolisi ritardata(si manifesta come mancanza inspiegabile di effetto benefico della terapia) emosiderosi: da accumulo di ferro nei tessuti (cardiotossicitàaritmie) malattie infettive: epatiti da virus B e C 4.9 FARMACI DELL'EMOSTASI FARMACI DELL’EMOSTASI PIASTRINE In seguito ad attivazione cambiano forma da discoidale a sferica con emissione di pseudopodi (shape change) che facilitano adesione ed aggregazione. 2 tipi di granuli:
granuli densi: ADP e calcio granuli alfa: varie proteine(platelet factor 4,fattore di Willebrand,trobospondina, P‐selectina, fibrinogeno) contribuiscono al processo di coagulazione Recettori di membrana
Complesso glicoproteico Ib/V/IX : recettore per vWFadesione piastrine alla matrice del sottoendotelio Glicoproteina Ia/IIa : recettore per il collagene adesione piastrine alla matrice del sottoendotelio Glicoproteina IIb/IIIa: recettore per il fibrinogeno aggregazione piastrinica Una corretta omeostasi piastrine‐vaso è controllata dalla produzione e liberazione dall’endotelio vascolare di prostaciclina (PGI2) e di monossido di azoto (NO) che mantengono le piastrine in stato non attivo tramite aumento dei livelli intracellulari di cAMP e cGMP. In seguito a danno endoteliale prevale l’attività di fattori proaggreganti come il platelet activating factor (PAF) e procoagulanti.Inoltre l’esposizione di fibre collagene dalla matrice dell’endotelio danneggiato provoca adesione piastrinica con attivazione delle stesse. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI Clopidogrel Aspirina e nitroaspirine Indobufene Iloprost Antagonisti IIb/IIIa COMPOSTI TIENOPIRIDINICI Ticlodipina Clopidogrel (prima scelta) Inibiscono i recettori P2Y12 (legame selettivo e irreversibile di tipo covalente).Interferisce con: attivazione ed espressione sulla membrana del complesso IIb/IIIA(recettore del fibrinogeno) attivazione del recettore della trombina (lega il fibrinogeno) esposizione di P‐selectina sulla membrana piastrinica effetto totale: inibizione aggregazione piastrinica Inibizione massima aggregazione: 40‐50% in 2‐6 ore La funzione piastrinica viene ripristinata dopo 7 gg dall’interruzione del trattamento Farmacocinetica Assorbimento rapido del 50% da GI Biodisponibilità non influenzata da cibo Completamente metabolizzato in 2 ore da P450‐1A Emivita 8 ore escrezione renale Steady state per os in 8 giorni Indicazioni Arteriopatia periferica Angina instabile By‐pass Malattia cerebrovascolare Prevenzione eventi trombotici in pz con stent intravascolari (in associazione con aspirina) Reazioni avverse: clopidogrel meglio tollerato di ticlopidina e anche aspirina (meno sanguinamenti GI) ticlopidina: neutropenia (monitorare quadro ematologico) Interazioni: L’associazione aspirina e tienopiridine è sinergica in termini di effetto antiaggregante piastrinico Ticlopidina: aumenta livelli plasmatici e tossicità di fenitoina,CBZ e teofillina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ASPIRINA E DERIVATI Blocco irreversibile dell’aggregazione ciclossigenasi dipendente Inibizione irreversibile della COX1 (acetila un residuo serinico 530 in prossimità del sito catalitico posto all’interno del canale idrofobico che porta al nucleo dell’enzima.).Meccanismo unico e differente da tutti gli altri FANS che invece sono inibitori competitivi e reversibili dell’enzima inibizione della produzione di prostaglandine e trombossano da ac.arachidonico nelle piastrine attivate inibizione dell’aggregazione da trombossano (anche se è ancora possibile l’adesione e l’aggregazione da altri stimoli come la trombina) La COX1 è espressa preferibilmente a livello piastrinico (la COX 2 in cell.infiammatorie) Effetto antiaggregante: per dosi comprese tra 160 e 325 mg/die (dosi inferiori a quelle impiegate per ottenere effetto analgesico o antinfiammatorio) La riduzione del rischio non aumenta con l’aumentare della dose utilizzata. Farmacocinetica Rapido assorbimento GI picco plasmatico in 20 min Deacetilazione a livello epatico,plasmatico e polmonare Emivita 20 miN,ma effetto duraturo (le piastrine sono anucleate non riproducono COX1) Indicazioni
Prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari:Riduce del 25% il rischio di morte su base vascolare,infarto del miocardio e stroke Utile nella prevenzione anche in popolazione a rischio (diabetici,arteropatia periferica,stenosi carotidea,dializzati con danno renale avanzato) Reazioni avverse: dispepsia,pirosi gastrica,stipsi,emorragie GI (sono dose correlatemantenere dosi basse) raramente ipersensibilità Interazioni:
potenzia effetto anticoagulanti orali aumento rischio emorragie potenzia effetto di insulina e ipoglicemizzanti orali ipoglicemia diminuisce effetto del probenecid diminuita uricosuria con metotrexato induce depressione midollare NITROASPIRINE Combina l’effetto di inibizione della COX1 con il rilascio di NO Il rilascio di NO a livello gastrico controbilancia gli effetti negativi dovuti alla inibizione della biosintesi di prostaglandine citoprotettive minori effetti gastrolesivi rispetto ad aspirina Inoltre l’NO interferisce con l’attivazione dell’endotelio vascolare danneggiato. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inibisce sia l’adesione che l’aggregazione indotta da trombina (altra differenza con l’aspirina) in quanto l’NO aumenta i livelli di cGMP e cAMP. CARDIOASPIRINA Formulazione ad assorbimento ritardato da 100 mg INDOBUFENE Inibitore reversibile della COX1 A differenza di aspirina,l’inibizione dell’aggregazione piastrinica è limitata nel tempo e reversibile Inizio effetto : 2 ore da somministrazione aggregazione ripristinata in 24 ore Assorbimento completo per os Elevato legame proteico VdD basso (1,5 litri) Escrezione renale dopo metabolismo epatico Ben tollerato.minime reazioni avverse a livello GI Indicazioni Profilassi complicazioni tromboemboliche in pz:
con ischemia miocardica e cerebrovascolare nella vasculopatia periferica su base aterosclerotica nella trombosi venosa nelle malattie dismetaboliche nella circolazione extracorporea prevenzione secondaria di eventi tromboembolici in pz. con o senza fibrillazione atriale prevenzione della riocclusione del bypass trattamento della claudicatio intermittens ILOPROST Derivato sintetico della prostaciclina Attività vasodilatatrice e antiaggregante Lega recettori specifici attivando l’adenilato ciclasi (AC) e quindi aumentando i livelli intracellulari di cAMP alti livelli di cAMP influenzano negativamente i livelli di Ca2+ citosolico inibizione dell’aggregazione piastrinica Via e.v. in infusione lenta Indicazioni:
vasculopatie periferiche malattia di Raynaud angiopatia diabetica Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
circolazione extracorporea per ridurre dosi di eparina Reazioni avverse: episodi di flushing ed emicrania conseguenti a vasodilatazione frequenti disturbi GI ANTAGONISTI DEL RECETTORE GLICOPROTEICO IIb/IIIa Complesso più abbondante espresso sulla membrana piastrinica L’esposizione del complesso e il suo legame con il fibrinogeno media la risposta delle piastrine a tutti gli agenti aggreganti noti e la liberazione di granuli che contribuiscono al processo di coagulazione. Abciximab (Reopro) anticorpo monoclonale Integrelina :peptide ciclico Fibani :Composti peptidomimetici Somministrazione e.v. Ritorno alla funzione piastrinica in 48 ore Indicati in aggiunta ad eparina ed aspirina, nella prevenzione delle complicanze ischemiche su base trombotica (interventi di rivascolarizzazione coronarica e infarto miocardico acuto) Reazioni avverse: complicanze emorragiche e trompocitopeina COAGULANTI Farmaci che favoriscono i processi emostatici Trovano indicazione in condizioni ereditarie o acquisite caratterizzate da un eccessivo sanguinamento Sistemici Locali COAGULANTI SISTEMICI Per coagulopatie ereditarie o acquisite
Fattori della coagulazione (II,VII,VIII,IX,X e fibrinogeno) : preparazioni ev o tramite trasfusione di sangue fresco o plasma Desmopressina (analogo sintetico della vasopressina): induce il rilascio dei depositi endoteliali dei fattori VIII,del fattore von Willebrand(vWF) e dell’attivatore del plasminogeno utilizzata in emofilia lieve tipo A e malattia di von Willebrand tipo 1 Vitamina K: fitomenadione (K1 liposolubile per os e intramuscolo) e menadione (vit K3 idrosolubile per ev), trasformata nell’organismo in forma attiva o vit K4. si utilizza per la maggior parte dei deficit coagulativi in soggetti con malassorbimento,sottoposti a nutrizione parenterale o trattamenti antibiotici per lunghi periodi,nell’intossicazione da anticoagulanti orali e nell’ipoprotrombinemia neonatale. Antifibrinolotici (ac.eta‐aminocaproico e ac. tranexamico): inibitori reversibili del plasminogeno (aumento rischio trombotico se associati a contraccettivi orali) EMOSTATICI LOCALI
Colla di fibrina (miscela di fibrinogeno,fattore XIII,IIa,fibronectina e plasminogeno): induce formazione di coagulo di fibrina Spugne di gelatina e collagene: accelerano aggregazione piastrinica Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Solfato ferrino: induce coagulazione proteica Cellulosa ossidata: forma coagulo artificiale Emostatico assorbibile vegetale (Hemadex): funge da spugna concentrando gli elementi figurati del sangue,accelerando la coagulazione ANTICOAGULANTI Azione diretta eparina Azione indiretta dicumarolici ANTICOAGULANTI AD AZIONE DIRETTA EPARINA Glicosaminoglicano sintetizzato dai mastociti Si ricava dall’intestino di maiale o dal polmone di bue Associandosi all’antitrombina III (AT III) ne induce una modificazione conformazionale accelerandone l’azione di oltre 1000 volte. AT III è una proteasi serinica sintetizzata dal fegato (alfa2‐globulina) che lega(su uno specifico legame del sito attivo)e inattiva la trombina(IIa) e i fattori IXa,Xa,XIa,XIIa,callicreina e VIIa interrompe la cascata coagulativa per impedire la solidificazione del sangue che si verificherebbe se il processo di emostasi non venisse interrotto. Molecole a lunga catena di eparina ad alto peso molecolare(>5000 dalton): funge da substrato dove AT III (enzima) e trombina (antienzima) si legano formando un complesso ternario (poi l’eparina di distacca rendendosi disponibile per un’altra molecola di AT III) Molecole a basso peso molecolare di eparina(<5000 dalton)non sono in grado di catalizzare questa reazione. Eparina sia ad alto che basso peso molecolare catalizzano invece l’inattivazione del fattore Xa Farmacocinetica Somministrazione ev per infusione continua o intermittenteeffetto massimo in 5 min Somministrazione sottocutanea profonda effetto ritardato a 1‐2 ore (non assorbita dalla mucosa intestinale a causa delle sue cariche e dimensione; la somministrazione intramuscolare è a rischio ematomi) Nel plasma si lega a varie proteine plasmatiche(fattore piastrinico 4,fibronectina e fattore vWF) biodisponibilità diminuita Non entra nelle cellule,non attraversa la placenta e non passa nel latte (date le dimensioni e cariche) Captata dai mastociti e dal sistema reticolo‐endoteliale la degradano e eliminano Inattivata anche dal fegato ad opera di un’eparinasi ed eliminata con le urine sotto forma sia immodificata che come metaboliti inattivi. L’emivita è variabile in base a dose somministrata.Prolungata in insufficienza Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
epatica e renale. Diminuita in pz con embolia polmonare (la clearence e il legame farmacoproteico sono aumentati) Indicazioni Farmaco di scelta per:
Trombosi venose profonde Prevenzione dell’embolia polmonare ricorrente e tromboembolie Prevenzione complicanze tromboemboliche post‐operatorie (chirurgia cadiopolmonare) Prevenzione complicanze tromboemboliche post infarto del miocardio (embolie arteriose dopo ampio infarto transmurale e riocclusione trombotica dopo trombolisi) Prevenzione della coagulazione del sangue sulle superfici artificiali (in corso di circolazione extra corporea e emodialisi) Anticoagulante in corso di gravidanza (non passa la barriera placentare,ma meglio interrompere 24 ore prima del parto per ridurre rischio emorragie post partum) Monitoraggio quotidiano del tempo di tromboplastina parziale (aPTT: indicatore dell’efficacia della via intrinseca della coagulazione): deve essere da 1,5 a 2,5 volte il tempo medio normale. Unità di eparina USP (united states parmacopeia): quantità di eparina che impedisce ad 1ml di plasma di coagulare per 1 ora. Reazioni avverse Sanguinamento spontaneo (più spiccato e frequente che con gli anticoagulanti indiretti) Le emorragie possono essere spontanee o provocate Le emorragie più temibili e comuni sono quelle cerebrali,gastrointestinali ed emottisi Emorragie lievi interrompere la somministrazione di eparina Emorragie gravi interrompere e somministrare 1mg di solfato di protamina (lega eparina impedendone l’azione) per ogni 100 UI di eparina. Trombocitopenia reversibile: complicanza tardiva in trattamento prolungato (dopo 7‐14 gg di terapia) monitorare il conteggio delle piastrine. Aumento delle transaminasi epatiche Interazioni:
anticoagulanti indiretti e antiaggreganti piastrinici potenziamento dell’effetto anticoagulante aumento rischio emorragico osteoporosi con fratture vertebrali spontanee durante terapia protratta Precipita se in soluzione con farmaci basici Controindicazioni Assolute:
Malattie emorragiche Malattie ulcerose Prima di interventi chirurgici su SNC e occhio Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Prima di puntura lombare o anestesie spinali In caso di minaccia d’aborto tubercolosi in fase attiva carcinomi viscerali Relative
traumi recenti endocardite batterica insufficienza renale ed epatica EPARINE FRAZIONATE A BASSO PESO MOLECOLARE Si ottengono per depolimerizzazione dell’eparina convenzionale Peso molecolare tra 3000 e 5000 dalton,con meno di 18 unità monosaccaridiche non sono in grado di catalizzare l’inibizione della trombina da parte dell’AT III Catalizzano l’inibizione del fattore Xa (blocco della via comune della coagulazione) Hanno quindi effetto antitrombotico legato a inibizione del fattore Xa,ma non un effettivo effetto anticoagulante. Farmacocinetica Emivita maggiore da 2 a 4 volte maggiore di quella dell’eparina non frazionata (sono meno sensibili all’azione del fattore piastrinico 4 che neutralizza l’eparina) Biodisponibilità maggiore (90% sottocute) poiché non si legano a proteine plasmatiche e a cell.endoteliali. L’emivita non è dipendente dalla dose. Escrezione renale Picco plasmatico in 2‐3 ore Indicazioni Profilassi del tromboembolismo venoso e trattamento della trombosi venosa post‐operatoria Vantaggi rispetto all’eparina Non aumentano rischio di sanguinamento in pz chirurgici Possibilità di utilizzare dosi fisse,sottocute 1‐2 volte/die (emivita non dipendente da dose) Farmacocinetica prevedibile non è necessario monitorarne la concentrazione plasmatica Non provocano osteoporosi,piastrinopenia ed epatotossicità EPARAN SOLFATO:meno efficace dell’eparina nell’attivare AT III DERMATAN SOLFATO: minor rischio di sanguinamento rispetto ad eparina IRUDINA Da ghiandole salivari di sanguisughe Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inibitore selettivo della trombina (si lega e forma un complesso impedendo cosi che la trombina si leghi a fibrinogeno e altri fattori) (l’inibizione è quindi indipendente da AT III) Non interferisce con i fattori piastrinici non determina trompocitopenia Essendo di dimensioni minori è in grado di inibire la trombina anche negli interstizi di un trombo in formazione. Lepidurina: forma ricombinante dell’irudina per somministrazione ev FONDAPARINUX Frazione pentasaccaridica dell’eparina inibizione selettiva del fattore Xa Non interferisce con trombina e piastrine (azione antitrombotica,ma non anticoagulante) Usata dopo 6 h da intervento di chirurgia ortopedica maggiore e fino a che il pz non riprende la deambulazione (dai 5 ai 24 gg) in una dose sottocute al giorno. ANTICOAGULANTI INDIRETTI
Derivati dicumarolici (warfarin e adenocumarolo) Derivati indandionici (non utilizzati per le loro frequenti reazioni allergiche) WARFARIN E ADENOCUMAROLO Interferiscono indirettamente con produzione epatica dei fattori della coagulazione vit K‐dipendenti: Inibiscono(per analogie strutturali con la vit K) l’epossido‐reduttasi preposta alla riduzione della vit K ossidata(epossido derivato dalla reazione di carbossilazione) La vit K ridotta funge da cofattore ad una carbossilasi che catalizza la reazione di gamma‐carbossilazione sui residui glutammici dei fattori della coagulazione(II,VII,IX,X) se tale reazione non avviene i fattori non sono in grado di legare ioni Ca2+ e quindi non possono essere attivati. Intossicazione da anticoagulanti orali è possibile revertire l’emorragia da essi indotta somministrando vit K in quanto vi sono reduttasi insensibili agli anticoagulanti orali se in presenza di alte concentrazioni di vit K L’effetto anticoagulante si manifesta dopo alcuni giorni (3‐4 gg) quando i fattori attivati già presenti in circolo sono stati eliminati o esauriti. La coagulazione è ripristinata dopo altri 3‐4 gg dalla sospensione del farmaco. Non hanno proprietà fibrinoloticaNon hanno alcun effetto sul trombo già formato Prevengono l’estensione del trombo e la sua possibile embolizzazione Farmacocinetica Assorbimento rapido e completo in GI Scaricato da sunhope.it
biodisponibilità 100% 176
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Il cibo,gli antiacidi e le resine a scambio ionico riducono l’assorbimento. Emivita molto lunga (36‐42 ore) e ridotto VdD per elevato legame proteico (99%) Metabolizzato da fegato e rene a metaboliti inattivi eliminazione urinaria Indicazioni
Prevenzione primaria e secondaria e terapia della tromboembolia venosa e dell’embolia polmonare Prevenzione dell’embolia in pz con fibrillazione atriale,pz portatori di protesi valvolari cardiache e in soggetti sottoposti a cardioversione elettrica. Prevenzione di episodi trombotici in pz con cardiomiopatia dilatativa, in pz con stroke ischemico e con pervietà del forame ovale. Monitorare e adattare i dosaggi in base a INR (International Normalized Ratio): rapporto tra tempo di protrombina (PT) in pz trattato con anticoagulanti ed il PT di un soggetto sano mantenerlo tra 2 e 3 Reazioni avverse Emorragia dose –dipendente (specie a livello GI,renale e cerebrale) I soggetti epatopatici o con difetto di vit K sono più esposti a rischio emorragie. Trattamento: 1. sospendere il farmaco 2. se emorragia grave somministrare vit K (fitonadione) : effetto in 24 h 3. emorragia grave e urgenzatrasfusione di plasma o complesso protrombinico concentrato. Attraversano la placentamorte per emorragia cerebrale o sindrome fetale da warfarin(ipoplasia delle ossa masali,microcefalia,calcificazioni ipofisarie e alterazioni SNC) Controindicazioni
pz con diatesi emorragiche (soprattutto dopo interventi chirurgici maggiori o interventi su sist nervoso o occhio)e pz sottoposti a recente puntura lombare pz con ulcere o emorragie in qualsiasi sede in caso di sospetta emorragia cerebrale in sospetta minaccia d’aborto, in gravidanza e allattamento aneurismi arteriosi ipertensione non controllata insufficienza epatica e nefropatie policitemia vera endocardite batterica subacuta Attenzione in politraumatizzati,sindromi da malassorbimento e diabete grave. Durante terapia anticoagulante evitare la somministrazione di qualsiasi farmaco intramuscolo rischio ematomi nel punto di inoculo. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Interazioni Numerose ed importanti
Fenilbutazone e sulfinpirazone spiazzano il legame farmacoproteicoaumentano la quota libera e l’effetto anticoagulante Cefalosporine di 3° generazione inibiscono la riduzione della vit Kpotenziano effetto anticoagulanti orali Salicilati e altri FANS ad attività antiaggregante potenziano l’effetto anticoagulante Resine a scambio ionico(colestiramina) e antiacidi riduno l’assorbimento e al biodisponibilità deli anticoagulanti orali. Inibitori del metabolismo (aumentano quota ed effetto anticoagulante)
Cimetidina Amiodarone Sulfamidici Miconazolo Metronidazolo Salicilati Ciprofloxacina Macrolidi Induttori del metabolismo (riducono quota ed effetto anticoagulanteaumentano rischio tromboembolico)
Barbiturici Rifampicina Griseofulvina CBZ FARMACI FIBRINOLITICI E ANTIFIBRINOLITICI La fibrina si forma dal fibrinogeno per azione della trombina Forma un reticolo che determina stabilizzazione del trombo. Degradazione fibrina: Il plasminogeno (precursore inattivo) viene lisato a plasmina da due attivatori (t‐PA e u‐PA)prodotti dalle cellule endoteliali vasalila plasmina scinde la fibrina in frammenti solubili inattivandola. La stessa fibrina regola tale cascata legandosi al plasminogeno e favorendone cosi la conversione in plasmina attivata sulla superficie del trombo(azione fibrinolitica) La plasmina non agisce sul fibrinogeno plasmatico circolante a causa di vari meccanismi che la inibiscono (inibitore dell’attivatore del plasminogeno PAI‐1,alfa2‐antiplasmina e inibitore della fibrinolisi attivabile da trombina TAFI) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
FARMACI FIBRINOLITICI Indicati per trombolisi in corso di infarto miocardico acuto (entro le 6 ore e non oltre le 12 ore dalla comparsa dei sintomi) Tutti per ev ; non hanno sostanziali differenze in efficacia e reazioni avverse Prima generazione (streoptokinasi,urokinasi) indiretti in infusione Seconda generazione (anistreplasi,ateplasi) diretti bolo + infusione diretti 1 o 2 boli Terza generazione (reteplasi,tenecteplasi) Streptochinasi Enzima di origine batterica (possibile antigenicità con fenomeni allergici) Scarsa selettività per la fibrina del trombo (lisa anche il fibrinogeno circolante) Azione indiretta Forma un complesso equimolare(1:1) con il plasminogeno inducendone una modifica conformazionale e l’esposizione di un sito catalitico che trasforma le altre molecole di plasminogeno in plasmina. Anistreplasi Derivato della streptochinasi (possibile antigenicità con fenomeni allergici) Non selettiva per trombo Complesso preformato plasminogeno‐streptochinasi nel quale il sito catalitico è stato mascherato da un gruppo acilico che in vivo viene gradualmente rilasciato. Urochinasi Attiva direttamente il plasminogeno Non selettiva per trombo Ateplasi Forma ricombinante dell’t‐PA fisiologico Selettivo per fibrina del trombo (farmaco di riferimento del gruppo) Reteplasi e tenecteplasi Derivati di 3° generazione di ateplasi Maggiore emivita (somministrazione in 1 o 2 boli) Minore suscettibilità all’inibizione da parte del PAI‐1 Reazioni avverse:
episodi emorragici (temibili a livello cerebrale) ipotensione (da formazione di chinine) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
fenomeni allergici (streptochinasi e anistreplasi) FARMACI ANTIFIBRINOLITICI
Aprotina: inibitore della plasmina Ac.eta‐aminocaproico e Ac.tranessamico: interferiscono con l’attivazione del plasminogeno in plasmina Via ev. e orale Indicati in:
prevenzione delle complicanze emorragiche nel corso di interventi cardiochirurgici in pz ad alto rischio di sanguinamento varie sindromi emorragiche caratterizzate da iperfibrinolisi tra cui quelle associate a terapia con fibrinolitici reazione avversa: trombosi intravascolare 5.FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO 5.1 APPARATO RESPIRATORIO REGOLAZIONE TONO BRONCOMOTORE Principali vie di neurotrasmissione implicate:
Sistema colinergico parasimpatico Sistema adrenergico simpatico Sistema non adrenergico non colinergico NANC Contrazione fisiologica vie aeree E’ dovuta dall’aumento di Ca2+ intracellulare rilasciato dai calciosomi La stimolazione di recettori di superficie(muscarinici.istaminici,tachichinergici e leucotrienici) sulla muscolatura liscia bronchiale porta ad attivazione della fosfolipasi C ,una fosfodiesterasi che induce idrolisi del PIP2 secondi messaggeri IP3 e DAG IP3 su recettore canale dei calciosomi libera Ca2+,mentre DAG attiva protein‐chinasi C (PKC) che fosforila numerosi substrati tra cui i recettori beta2 che diventano iporesponsivi broncodilatazione Il ritorno del tono alle condizioni basali è conseguente a diminuita concentrazione intracellulare di Ca2+ indotta dall’attivazione della pompa di controscambio Na+/Ca2+ e della pompa di efflusso di Ca2+ e dalla captazione di Ca2+ dai depositi intracellulari (in particolare quest’ultimo meccanismo è stimolato da AMPc prodotto dall’attivazione dell’adenilato ciclasi per opera di recettori beta 2 accoppiati a proteine Gs Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
SISTEMA COLINERGICO Azione broncocontratturante Da nuclei vagali motori del tronco cerebrale nervo vago gangli parasimpatici muscolatura liscia delle vie aeree e ghiandole sottomucose I grossi bronchi sono provvisti di maggior densità neuronale colinergico rispetto a bronchioli terminali (i farmaci anticolinergici sono infatti meno efficaci dei beta 2 agonisti a questi livelli) recettori muscarinici in vie aeree
M3 : mediano broncocostrizione M1 e M3 : mediano secrezione di muco Inoltre M3 su cell.endoteliali porta vasodilatazione mediante rilascio di NO M2: autorecettori presinaptici: limitano la broncocostrizione vagale (disfunzionanti in asmatici perché più suscettibili ad insulti ossidanti e altre sostanze infiammatorie) Riflesso colinergico: broncocostrizione e aumentata secrezione di muco Indotta da irritanti e altri stimoli su recettori sensitivi del laringe o basse vie aeree. SISTEMA ADRENERGICO Recettori: beta 2 : muscolatura liscia vie aereebroncodilatazione (Gs: aumento AMPc diminuzione Ca2+) muscolatura liscia vascolare vasodilatazione ghiandole sottomucose incremento secrezioni mucose beta 1: muscolatura lisciabroncocostrizione muscolatura liscia vasale vasocostrizione ghiandole sottomucose incremento secrezioni mucose
In condizioni fisiologiche le risposte broncocostrittive beta 1 mediate sono mascherate da risposte beta 2 broncodilatanti dal momento che la proporzione numerica dei due recettori a livello bronchiale è di 1:30 per i beta 2 Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
In condizioni patologiche(come in seguito ad una sensibilizzazione ad un allergene)si può osservare aumento dei recettori beta 1.Anche in presenza di un blocco beta 2 in pz asmatici si possono smascherare le risposte contrattili beta 1 mediate. SISTEMA NON ADRENERGICO NON COLINERGICO (NANC) Sottopopolazione di neuroni sensitivi primari pseudounipolari con fibre C e A‐delta e corpi cellulari localizzati in gangli trigeminale,vagali e delle radici dorsali. Sono definiti capsaicino‐sensibili in quanto la capsaicina li attiva selettivamente agendo sul canale TRPV1 (della famiglia dei Transient Receptor Potential TRP)non selettivo per cationi(Ca2+ e Na+). Attivano TRPV1 anche:
vari xenobiotici (capsaicina e resineferatossina) calore (43‐52 C°) riduzione del pH extracellulare (pH 6‐5) (es.reflusso gastroesofageo) varie molecole lipidiche: anandamide,leucotriene B, 12‐HPETE) Contengono e liberano neuropeptidi tra cui:
le tachichinine SP e NKA il calcitonin Gene‐Related Peptide (CGRP) I neuroni sensitivi primari capsaicino sensibili svolgono fisiologicamente una funzione sensoria afferente e liberazione di neuropeptidi e nrt a livello delle lamine I e II del corno posteriore del midollo spinale e allungato. Sono associati a trasmissione del dolore indotto da stimoli termici,chimici e meccanici ad alta soglia (recettori polimodali) Inoltre sono associati a riflessi come la tosse o la minzione. Infiammazione neurogenica Il rilascio di neuropeptidi sensitivi SP,NKA e CGRP a livello periferico (probabilmente una conduzione antidromica del potenziale d’azione depolarizza questi terminali inducendo il rilascio di tali mediatori) causa una serie di risposte infiammatorie. Dal momento che i neuroni capsaicino sensibili sono ubiquitari in tutti gli organi e apparati a livello perivascolare (tranne gli organi parenchimatosi) le risposte infiammatorie neurogeniche sono principalmente di carattere vascolare:
vasodilatazione delle arteriose (mediata dal rilascio di CGRP) aumento permeabilità alle proteine plasmatiche nelle venule post‐capillari (mediati da SP/NKA su recettori tachichinergici NK1) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
adesione dei leucociti alla parete delle venule (mediata da SP/NKA su recettori NK1) Inoltre a livello delle vie respiratorie le tachichinine SP/NKA danno:
broncocostrizione (su recettori NK2 sulla muscolatura liscia) secrezione mucosa (su recettori NK1 su ghiandole siero‐mucose) Le tachichinine liberate perifericamente svolgono un ruolo rilevante nell’iniziare e mantenere una condizione infiammatoria e nello sviluppo della ipereattività bronchiale VIP (NANC inibitorio) Potente vasodilatatore e broncodilatatore Contenuto in una densa rete di fibre nervose diffuse nel tratto respiratorio In asmatico riduzione fibre contenenti VIP In bronchite cronica aumento fibre contenenti VIP Non utilizzato in clinica a causa di reazioni avverse (ipotensione) NO (NANC inibitorio) Deriva dalla metabolizzazione della L‐arginina da parte delle NOS Prodotto dai neuroni NANC dall’enzima NOS costitutivo di tipo neuronale Liberato dai terminali NANC raggiunge il suo recettore,la guanilato‐ciclasi solubile che attivata aumenta i livelli di GMPc (quindi ricaptazione di Ca2+ intracellulare in calciosomi) broncodilatazione E’ prodotto anche dall’epitelio delle vie aeree e rilasciato dopo attivazione dei recettori per la bradichinina (B2) o per la SP (NK1) risposta broncodilatativa durante infiammazione (negli asmatici questa risposta è ridotta marcatamente) NO non è utilizzato nella terapia dell’asma in quanto non produce broncodilatazione misurabile o consistente. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
MEDIATORI E FATTORI DELLA FLOGOSI Tutti aumentati nel lavaggio broncoalveolare dei pz asmatici Istamina In granuli dei mastociti e basofili associata ad eparina e condrotin solfato Antistaminici non sono di alcuna utilità nell’asma Serotonina In piastrine, cellule neuroendocrine delle vie aeree e a livello dei nervi periferici L’attività serotoninergici non sembra avere effetto sulle funzioni delle vie aeree Adenosina Il recettore A1 è espresso nel polmone (iperespresso in asmatici) Costringe in maniera potente le vie aeree di pz asmatici Dipiramidolo: inibitore dell’uptake di adenosina nei tessuti aumenta broncospasmo (effetto che può essere inibito dalla teofillina) Prostaglandine (PG) Prodotti nelle vie aeree di pz asmatici in grandi quantità (COX 2 indotta da citochine pro‐infiammatorie)
PGD2,PGF2 e TXB2 (prodotte essenzialmente dai mastociti) inducono broncocostrizione patologica,edema e sensibilizzazione delle fibre nervose periferiche. PGE2 è protettiva contro la broncocostrizione e nel controllo della risposta infiammatoria Leucotrieni (LT) Mediatori lipidici sintetizzati dalla 5‐lipossigenasi a partire dall’ ac.arachidonico I cisteinil‐leucotrieni provocano broncocostrizione agendo su recettori specifici cys‐LT1 e LT2 Fattore attivante le piastrine (PAF) Fosfolipide sintetizzato in molte cellule infiammatorie coinvolte nell’asma Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Provoca broncocostrizione,iperresponsività vie aeree,ipersecrezione di muco,aumento della permeabilità vascolare ed aumento dell’infiltrato eosinofilo. Bradichinina Effetto broncocostrittore su recettori B2 e attivazione delle fibre nocicettive delle vie aeree responsabili del riflesso della tosse. In soggetti asmatici : iperreattività delle vie aeree alla sollecitazione con bradichinina Tachichinine Prodotte dalle fibre sensoriali (sistema NANC)hanno la capacità di rilasciare la sostanza P(SP),la neurochinina A ed il CGRP.
su recettori NK2: azione broncocostrittive su recettori NK1 :stimolano secrezione di muco,formazione di edema ed attivazione neurale Endoteline (ET) Potenti vasocostrittori rilasciati da cellule endoteliali ET 1 e 2 potenti costrittori della muscolatura liscia Ridotti dal trattamento con corticosteroidi Citochine pro‐infiammatorie Aumentata espressione delle vie aeree di pz asmatici
IL‐1beta TNFalfa IL 6 IL 11 GM‐CSF SCF Citochine antinfiammatorie Ridotta espressione nelle vie aeree di pz asmatici IL 10 IL 11 ra (antagonista endogeno IL 11) IL 12 e IFNgamma Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Chemochine Citochine che provocano la chemiotassi dei leucociti Prodotte nelle vie aeree da monoliti,cellule T,cellule muscolari lisce e cellule epiteliali Chemiochine aumentate in lavaggi bronchioalveolari MIP‐1alfa (per macrofagi) MCP‐1 (per monociti) RANTES (per T‐cell) 5.2 ASMA BRONCHIALE Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree. Episodi ricorrenti di respiro sibilante,dispnea,senso di costrizione toracica e tosse in particolare durante la notte e/o al mattino presto. TERAPIA Farmaci di fondo: per ottenere e mantenere il controllo dell’asma persistente (assunzione quotidiana per lungo periodo di tempo)
Glucocorticoidi per via inalatoria (più efficaci) e sistemici Sodio cromoglicato Nedocromile sodico Teofillina a lento rilascio Beta 2 agonisti long acting inalatori e orali Antileucotrienici Risparmiatori di steroidi per via sistemica Farmaci sintomatici:: per alleviare la broncocostrizione e i sintomi acuti.
Beta 2 agonisti per via inalatoria e orali ad azione rapida Glucocorticoidi sistemici Anticolinergici per via inalatoria Teofillina a breve durata d’azione La dose e la frequenza delle somministrazioni dei farmaci devono essere aumentate con l’aumentare della gravità della malattia,mentre una volta ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma per circa 3 mesi ,si può passare ad un trattamento di livello inferiore,con l’obiettivo di individuare il minimo livello di trattamento necessario per mantenere l’asma sotto controllo. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ DELL’ASMA IN BASE ALLA SINTOMATOLOGIA E RELATIVO TRATTAMENTO I farmaci beta 2 agonisti inalatori short acting vanno assunti al bisogno, a tutti i livelli di gravità,in aggiunta alla terapia regolare di fondo. Alternativa ai beta 2 agonisti short acting sono:
anticolinergici inalatori beta 2 agonisti short acting per os teofillina short acting LIVELLO 1: intermittente Sintomi meno di una volta a settimana Riacutizzazione di breve durata (se le riacutizzazioni sono gravi,trattare come livello 3) Sintomi notturni non più di 2 volte al mese Farmaci di fondo: non necessari LIVELLO 2: lieve persistente Sintomi più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno Riacutizzazioni che possono limitare le attività e il riposo notturno Sintomi notturni più di 2 volte al mese Farmaci di fondo: glucocorticoidi per via inalatoria Alternative terapeutiche: teofillina a lento rilascio cromoni antileucotrienici LIVELLO 3: moderato persistente Sintomi giornalieri Riacutizzazioni che possono limitare le attività e il riposo notturno Sintomi notturni più di una volta a settimana Farmaci di fondo: glucocorticoidi per via inalatoria a dosi moderate + beta 2 agonisti per via inalatoria long acting Alternative terapeutiche: glucocorticoidi per via inalatoria a dosi moderate +
teofillina a lento rilascio o beta 2 agonisti per os long acting o antileucotrienici LIVELLO 4: grave persistente Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Sintomi giornalieri Riacutizzazioni frequenti Frequenti sintomi di asma notturno Limitazione delle attività fisiche Farmaci di fondo: glucocorticoidi per via inalatoria ad alte dosi + beta 2 agonisti per via inalatoria long acting, + uno dei seguenti farmaci se necessario:
Teofillina a lento rilascio Antileucotrienici Beta 2 agonisti per os long acting Glucocorticoidi orali CORTISONICI Azioni antinfiammatorie mediate da isoforma alfa del recettore per i glucocorticoidi (GC) Due molecole di hsp90 (heat shock protein 90) localizzate nei pressi del C terminale,mantengono il recettore non occupato da GC in una localizzazione citoplasmatica In seguito al legame al C terminale del GC le due hsp90 si distaccano il recettore attivato può quindi traslocare nel nucleo, dove regola direttamente o indirettamente i fattori di trascrizione di molti geni. Meccanismi d’azione dei GC Controllo degli eosinofili Emarginazione degli eosinofili circolanti Diminuita produzione nel midollo osseo e nei tessuti Riduzione dell’edema:
riduzione della permeabilità vascolare inibizione del rilascio di prostaglandine e leucotrieni Aumentata trascrizione di enzimi e citochine ad azione antinfiammatoria Diminuita trascrizione di: citochine e mediatori pro‐infiammatori chemiochine e molecole di adesione per cellule del sistema immunitario iNOS COX2 (quindi di metaboliti dell’ac arachidonico) Farmacocinetica Lo stesso recettore media tutti gli effetti dei GC quindi la risposta qualitativa è collegata alla occupazione ed uguale per tutti i GC. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Glucocorticoidi per via inalatoria:
Desametasone Fluticasone Beclometasone Budesonide Biodisponibilità totale: somma della biodisponibilità polmonare (100% del farmaco che raggiunge il polmone) e della biodisponibilità orale (quota di farmaco che viene ingoiato: biodisponibilità ridotta da primo passaggio epatico) Tenere conto che:
80‐90% della dose inalata si deposita nel cavo orofaringeo e viene assorbita per via orale 10‐20% della dose inalata entra nel tratto respiratorio e si deposita nelle vie aeree Volume di distribuzione: indica una buona penetrazione nel tessuto delle vie aeree (fluticasone e beclometasone hanno alto VdD quindi sono particolarmente adatti per trattamento inalatorio) Emivita: differire tra emivita plasmatica(controllata dall’eliminazione da parte del fegato) ed emivita nelle vie aeree(controllata dal grado di assorbimento da parte dei polmoni) Coniugazione ai lipidi: la coniugazione del farmaco con i lipidi presenti nel polmone ne aumenta il tempo di residenza: i coniugati lipidici sono inattivi,ma fungono da forma depot a lento rilascio. Legame farmaco proteico: un alto legame FP minimizza le interazioni avverse sistemiche (poiché solo la quota libera esplica azione biologica) Budesonide,fluticasone e beclometasone: legame FP 90% Indicazioni La terapia inalatoria con i GC è nettamente superiore in termini clinici a trattamenti alternativi. Reazioni avverse: la terapia con GC inalatori comporta meno rischi di reazioni avverse. Queste sono dose dipendenti ed estremamente rare e non clinicamente significative.. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Soppressione asse ipotalamo‐surrene Riduzione visus e peggioramento del glaucoma primario ad angolo aperto Riduzione della crescita per inibizione GC mediata sul metabolismo del collagene tipo I e III Inibizione della formazione ed aumento del riassorbimento osseo(variazione della densità) Reazioni avverse locali:
disfonia (50% dei pz) : reversibile con sospensione del farmaco candidasi orofaringea (specie in anziani) Glucocorticoidi per via orale o parenterale prednisone,prednisolone e metilprednisolone indicati in:
trattamento sistemico di emergenza per attacco di asma severo (in associazione a terapia con broncodilatatori) terapia parenterale per pz intubati,ridotto assorbimento GI e conati di vomito La via di somministrazione orale e parenterale non presentano differenze sulla biodisponibilità. Effetto pieno in 5‐9 ore BRONCODILATATORI 1. Beta 2 agonisti (simpaticomimetici) 2. Teofillinici (metilxantine) 3. Anticolinergici BETA 2 AGONISTI Si legano a recettori beta 2 determinando a livello del 5° e 6° dominio transmembrana una modificazione conformazionale in seguito alla quale si ha attivazione delle Gs queste possono attivare direttamente i canali per il potassio Ca2+ dipendenti o stimolare l’adenilato ciclasi con aumento della concentrazione di AMPc intracellulareattivazione delle protein chinasi PKA e PKG che catalizzano la fosforilazione di numerosi substratiricaptazione attiva di Ca2+ nei calciosomi e inibizione della kinasi a livello della catena leggera della miosina rilassamento muscolatura bronchiale (broncodilatazione) Possono anche avere attività antinfiammatoria inibendo il rilascio di mediatori e nrt dell’infiammazione dalle cellule infiammatorie e dalla fibre nervose; tuttavia non hanno un ruolo significativo nel processo infiammatorio cronico (necessita dei GC) Aumentano inoltre la secrezione di muco e il trasporto di ioni lungo l’epitelio delle vie aeree favoriscono la clearence muco ciliare alterata nell’asma. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Riducono la broncocostrizione riflessa inibendo (mediante recettori beta 2 presinaptici) il rilascio di acetilcolina. Inibiscono il rilascio di peptidi ad azione infiammatoria (sostanza P) dalle fibre sensitive. 2 gruppi: beta 2 agonisti come farmaci di fondo: 1. agonisti inalatori long acting (formoterolo e salmeterolo) 2. agonisti orali long acting (formulazioni a lento rilascio di salbutamolo,terbutalina e il suo profarmaco bambuterolo) beta 2 agonisti come farmaci sintomatici 1. agonisti inalatori short acting (terbutalina,fenoterolo,pibuterolo,reproterolo,salbutamolo e bitolterolo profarmaco convertito in colterolo) 2. agonisti orali short acting (salbutamolo,terbutalina e metaproterenolo) Farmacocinetica Via inalatoria(minime reazioni avverse),orale,parenterale (sottocutanea,intramuscolare,endovenosa) Inalatoria risposta in minuti durata 3‐6 ore Orale risposta in ore durata fino a 12 ore Solo il 10 % della dose inalata raggiunge i polmoni; il 90% viene deglutita e assorbita in GI Agonisti beta 2 possono essere somministrati singolarmente o in combinazione con i glucocorticoidi nello stesso inalatore. Formulazioni inalatorie: MDI (metered inhaler dose): aerosol pressati in bombolette pressurizzate DPI (dry powder inhaler) : erogatori a polvere secca Classificazione e indicazioni in base ad insorgenza effetto e durata d’azione:
Rapida insorgenza Scaricato da sunhope.it
breve durata 191
Appunti di Xam3
Terbutalina,salbutamolo,fenoterolo,pibuterolo,reproterolo (tutti inalatori) Trattamento di scelta sintomatico delle riacutizzazioni e pre‐trattamento dell’asma da sforzo. L’aumento del loro uso o il loro uso quotidiano è indice del deterioramento della patologia iniziare o aumentare la terapia antinfiammatoria di fondo
Rapida insorgenza lunga durata Formoterolo inalatorio Prendere in considerazione prima di aumentare la dose di GC per via inalatoria.
breve durata Lenta insorgenza Terbutalina,salbutamolo,clenbuterolo,fenoterolo,procaterolo (tutti orali) Consigliati in pz che non sono in grado di utilizzare i farmaci per via inalatoria
Lenta insorgenza lunga durata Salmeterolo inalatorio, bambuterolo orale , salbutamolo e terbutalina a lento rilascio Utili per il controllo dei sintomi notturni quando non controllati da dosi standard di GC Reazioni avverse La via inalatoria provoca meno reazioni avverse della altre vie Beta 2 agonisti long acting:
stimolazione cardiovascolare (tachicardia,extrasistoli) legata in parte a stimolazione diretta dei recettori beta cardiaci ed in parte ad attivazione simpatica riflessa da vasodilatazione sistemica beta 2 mediata. Tremori muscolari : reazione avversa più comune: conseguenza della stimolazione beta 2 a livello della muscolatura scheletrica. Ipopotassiemia legata all’iperinsulinismo,ma soprattutto all’attivazione beta 2 mediata delle Na+/K+ ATPasi annesse alle varie membrane rischio per insorgenza di gravi aritmie Inoltre il trattamento continuo porta a tolleranza per down regulation a carico dei recettori in realtà non sono compromessi gli effetti broncodilatatori beta2 mediati,ma gli effetti broncoprotettivi beta 2 mediati maggiore reattività a costrittori indiretti (adenosina,allergeni ed esercizio fisico) e diretti (istamina e metacolina) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ANTICOLINERGICI Utilizzati come alternativa ai beta 2 agonisti per trattamento delle riacutizzazioni nel caso di pz con reazione avverse ai beta 2 agonisti (tachicardia,tremori e aritmia) azione broncodilatante e antisecretiva su recettori M3 usati in BPCO (che ha ampia componente ostruttiva) 3 gruppi: 1. alcaloidi naturali (atropina e scopolamina) non più usato a causa di reazioni avverse 2. derivati semisintetici degli alcaloidi naturali 3. congeneri sintetici (ipratropio bromuro,ossitropio bromuro e tiotropio bromuro) minor effetto broncodilatanti e insorgenza d’azione lenta (30‐60 min) rispetto a beta 2 inalatori TEOFILLINICI Teofillina ,caffeina e teobromina Indicata come: asma livello 2: seconda scelta in trattamento di fondo (prima scelta GC) asma livello 3: seconda scelta in associazione con CG asma livello 4: trattamento aggiuntivo a CG e beta 2 agonisti efficace soprattutto per il controllo della sintomatologia notturna poco costoso Azione broncodilatanti diretta per vari meccanismi:
inibizione delle fosfodiesterasi(specie la PDE 4 selettivamente espressa sulle cellule delle vie aeree)aumento concentrazioni AMPc e GMPc intracellulare e trasduzione legata a queste vie. Antagonismo del recettore per l’adenosina A2b sulle mast cellule inibisce la liberazione di mediatori broncocostringenti dai mastociti polmonari (di solito liberati in seguito ad uno stimolo immunologico) Incremento della secrezione di adrenalina dalla midollare effetto broncodilatanti minino Capacità di interferire con l’ingresso di Ca2+ o con il rilascio dai depositi intracellulari delle fibrocellule muscolari Inoltre:
Aumenta la secrezione di IL 10 antiinfiammatoria da parte delle cellule mononucleate di derivazione sanguigna. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Riduce il numero dei linf T attivati a livello delle vie aeree per blocco del loro passaggio nel circolo sanguigno e inibisce la chemiotassi degli eosinofili a livello delle vie aeree. Farmacocinetica Formulazioni liquide orali e compresse a rilascio immediato Assorbita rapidamente e completamente in GI (il cibo rallenta l’assorbimento,ma non la concentrazione plasmatica massima Cmax) Alto VdD (anke in placenta e latte materno) Non ha metabolismo di primo passaggio Metabolismo epatico da citocromo P450 eliminazione renale Interazioni Induttori P450 (fenitoina,fenobarbital,macrolidi): aumentano catabolismo teofillina necessarie dosi maggiori per effetto Inibitori P450 (chinoloni,allopurinolo,cimetidina): diminuiscono catabolismo teofillina Disfunzioni epatiche,renali,polmonari e scompenso cardiaco ridotta clearenceridurre le dosi specie in pz anziani Reazioni avverse A concentrazioni sieriche elevate: cefalea vomito e nausea tachicardia agitazione pirosi e dolore epigastrico sovradosaggio: crisi convulsive e aritmie anche fino all’exitus CROMONI Sodio cromoglicato e nedocromil Utilizzati per via inalatoria nella prevenzione dell’asma indotto dall’inalazione di allergeni,da esercizio fisico,da inalazione di aria secca e fredda e da anidride solforosa. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inoltre per applicazione topica su mucose nasali e congiuntiva nel trattamento della rinite e della congiuntivite allergica.
Inibiscono la secrezione mastocitaria di istamina e di altri mediatori rilevanti nella risposta allergica. Inibiscono l’attivazione degli eosinofili e di altre popolazioni cellulari della flogosi allergica Inibiscono la risposta post‐sinaptica alle neurochinine del sistema NANC Più efficaci se somministrati prima dell’esposizione all’allergene. Sicuri per i bambini (rare reazioni allergiche) Controindicati in caso di ipersensibilità ai componenti e in gravidanza ANTILEUCOTRIENI I leucotrieni sono sintetizzati per effetto delle lipossigenasi a partire dall’ac.arachidonico nelle cellule dell’infiammazione. Principali azioni:
Incrementano la permeabilità microvascolare Aumentano la chemiotassi delle cellule infiammatorie (specie esosinofili) Potente costrizione e proliferazione della muscolatura liscia bronchiale (specie LTC4 e LTD4) Stimolazione della secrezione bronchiale di muco con edema della mucosa Cistenil leucotrieni: LTC4 ,LTD4, LTE4 Recettori per Cys‐LT: cys LT1 e LT2 collegati a G proteinaumento Ca2+ broncostrizione e secrezione Zifirlukast e Montelukast: antagonisti selettivi ad alta affinità e competitivi sui recettori cys‐LT1 Zileuton: blocca la 5‐lipossigenasi non si formano cistenil leucotrieni Effetto broncodilatatore a medio termine,antinfiammatorio a lungo termine e immunoregolatore(specie riduzione numero eosinofili) Indicati sia nella profilassi che nella terapia antiasmatica e antiallergica Combinato con GC ha effetto addizionale sul controllo dell’asma in pz con asma moderato o grave. Farmacocinetica Buona biodisponibilità orale (ridotta a metà dal cibo) Legame farmacoproteico elevato (95%) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Metabolizzati da P450 (CYP2C9 e CYP3A4) concentrazioni aumentate in pz epatopatici Eliminazione prevalentemente fecale Emivita breve: in media 3‐6 ore Reazioni avverse: bassa tossicità
Zafirlukast: cefalea,nausea,diarrea,reazioni cutanee di ipersensibilità Zileuton: incremento enzimi epatici nei primi tempi della terapia; favorisce la produzione di trombossano e quindi aumento dell’aggregazione piastrinica e rischio di trombosi. Interazioni Zafirlukast inibisce CYP2C9 e CYP3D: aumento livelli di warfarin,fenitoina,CBZ,ciclosporina. Induttori del CYP3A4 (fenitoina,fenobarbital,rifampicina)riducono concentrazioni di montelukast. ANTIALLERGICI
Antistaminici anti H1 Cromoni Corticosteroidi Il legame a ponte tra l’antigene e due molecole di IgE adese alla membrana dei mastociti e granulociti basofili sensibilizzati da un precedente contatto con l’antigene (che posseggono recettori ad alta affinità per le IgE) innesca la reazione allergica con liberazione di vari mediatori tra cui l’istamina. La somministrazione di antistaminici va effettuata prima del contatto con l’antigene poiché la Cmax plasmatica segue di alcune ore la loro somministrazione. Prima generazione anti H1: proprietà sedative;efficaci su componente irritativa Seconda generazione anti H1: efficaci su componente irritativa,congestizia e infiammatoria dell’allergia. Utilizzati nelle riniti e congiuntiviti,soprattutto stagionali (alleviano rinorrea,starnuti e prurito) e nell’orticaria acuta (alleviano prurito) Per le patologie polmonari su base allergica sono più utilizzati cromoni e corticosteroidi. Ketotifene Antagonista non competitivo dei recettori H1 Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Previene la liberazione di istamina dai mastociti Inibisce le reazioni al PAF Funge da antagonista funzionale per i leucotrieni Inibisce le fosfodiesterasi Azione antistaminica immediata azione antiallergica a distanza di settimane Indicato in bronchite allergica,raffreddore da fieno,congiuntiviti allergiche e dermatite atopica. Previene gli attacchi di asma nel bambino (utilizzato in profilassi asma bronchiale) Somministrazione os rapido assorbimento Biodisponibilità 50% primo passaggio epatico Alto legame farmacoproteico Emivita 20 ore Reazioni avverse:
sonnolenza aumento ponderale e dell’appetito secchezza della fauci può aumentare il rischio di convulsioni in pz epilettici (controindicato) Interazioni:
potenzia gli effetti di sedativi‐ipnotici, alcool e antistaminici sonnolenza marcata con metformina trombocitemia (reversibile,ma non associare i due farmaci) Anti H1 Prima generazione Difenidramina e prometazina Efficaci in allergie cutanee,rinite allergica e congiuntivite (non nell’asma bronchiale) Non hanno selettività assoluta per H1,ma anche azione antimuscarinica (rendono secco l’escreato) Passano la BEE effetti sedativi Anti H1 seconda generazione Terfenadrina,cetirizina,astemizolo Maggiore selettività H1 (no blocco muscarinico) Non passano BEE Non hanno effetti sedativi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
5.3 TOSSE Meccanismo di difesa. Recettori di irritazione (fibre C non mielinizzate e RARs rapid adapting receptors tipo A‐delta )fibre afferenti (nervo vago,glossofaringeo,laringeo superiore,trigemino e frenico) centro della tosse (midollo allungato) fibre efferenti (nervi frenici,motori spinali,laringeo ricorrente,vago) muscolatura efferente (muscoli espiratori,diaframma,laringe,bronchi) FASI DELLA TOSSE 1. FASE INSPIRATORIA: la glottide di apre in modo riflesso inspirazione profonda generazione di elevati valori di pressione e flusso espiratori 2. FASE COMPRESSIVA: chiusura della glottide e simultanea attivazione dei muscoli espiratori della gabbia toracica e dell’addome generazione di elevate pressioni intratoraciche 3. FASE ESPIRATORIA: apertura glottide con rapida caduta di pressione nelle vie aeree centrali e mantenimento di alte pressioni nelle vie aeree periferiche con generazione di flussi espiratori molto elevati le forze di frizione dei liquidi e le vibrazioni delle pareti delle vie aeree sospendono ed accelerano verso la bocca le secrezioni adese alle pareti bronchiali. 4. FASE DI CESSAZIONE ANTITUSSIGENI
Centrali Periferici Misti ANTITUSSIGENI CENTRALI Innalzano la soglia di stimolazione del centro bulbare della tosse.
Stupefacenti: codeina,idrocodone,idromorfone,metadone e morfina Non stupefacenti : destrometorfano,levopropossifene,noscapina,pipazetato STUPEFACENTI Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Morfina,eroina e metadone: uso controindicato poiché sviluppano rapida dipendenza,hanno azione depressiva su centro del respiro e causano broncospasmo secondario a rilascio di H CODEINA Etere metilico della morfina Blandi effetti psichici ed euforizzanti. Blanda induzione di dipendenza. ADR: nausea,vomito,costipazione,sedazione,palpitazione,prurito Interazioni: potenzia gli effetti di altri antagonisti oppiacei,anestetici generali,tranquillanti, sedativi,ipnotici, IMAO,alcool, deprimenti SNC IDROCODONE: più efficace della codeina,ma induce più facilmente dipendenza NON STUPEFACENTI DESTROMETORFANO Inibisce la capacità del centro della tosse di ricevere impulsi afferenti LEVOPROPOSSIFENE Effetto anestetico locale (la maggior parte dei farmaci ad azione centrale presenta tale proprietà) PIPAZETATO Inibisce la capacità del centro della tosse di sommare gli impulsi ad esso afferenti Fenotiazina con attività:
Antistaminica Spasmolitica broncodilatanti anestetica locale Scaricato da sunhope.it
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ANTITUSSIGENI PERIFERICI Riducono l’irritazione locale nel tratto respiratorio.
Demulcenti Anestetici locali Aerosol fluidificanti DEMULCENTI Sciroppi che formano uno strato protettivo che riveste la mucosa faringea irritata. Utili nel trattamento della tosse che si origina delle prime vie aeree,al di sopra della laringe ANESTETICI LOCALI Lidocaina Benzocaina Tetracaina Utilizzati per inibire il riflesso della tosse prima della broncoscopia o della broncografia AEROSOL FLUIDIFICANTI Effetto antitussigeno agendo come demulcenti e riducono la viscosità delle secrezione bronchiali ANTITUSSIGENI MISTI CLOPERASTINA
Centro: Deprime il centro bulbare della tosse Periferia :Spasmolitico (effetto papaverino‐simile ed antistaminico) Scaricato da sunhope.it
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MUCO BRONCHIALE Funzioni: Previene l’essiccamento delle vie respiratorie inumidisce,riscalda e purifica l’aria inspirata intrappola particelle e microrganismi e neutralizza gas tossici clearence muco‐ciliare immunità anticorpale e cellulo mediata Prodotto da:
Ghiandole sieromucose bronchiali Cellule caliciformi mucipare Costituito da 2 strati: Gel : strato superficiale, tenace e vischiosointrappola le particelle depositate Sol: strato profondo,meno vischioso consente alle ciglia sottostanti di muoversi Composto: per il 95% di acqua per il 5 % da mucine (sialo‐,solfo e fucomucine),proteine (tra cui IgA),lipidi,ioni e Sali. Secrezione normale da 100 a 600 ml/die Clearence in 24 h In caso di iperproduzione o aumentata viscosità il muco,raggiunte le zone reflessogene (biforcazione trachea , parete posteriore trachea e spazio sottoglottideo) induce tosse che ne favorisce l’espulsione. FARMACI CHE AGISCONO SUL MUCO
Mucolitici: (azione diretta) riduzione e rimozione del muco in eccesso Mucoregolatori (azione indiretta): ripristino della composizione fisiologica del muco una corretta composizione del muco favorisce la diffusione di antibiotici nel muco e nella mucosa bronchiale,riduce gli stimoli tussigeni e migliora l’areazione alveolare MUCOLITICI Scaricato da sunhope.it
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Farmaci che rompono i polimeri di muco
Tiolitici: Enzimi proteolitici: Altre sostanze TIOLICI cisteina e derivati MESNA (2‐mercaptoetansulfonato) Liberano gruppi sulfidrilici SH riduzione della viscosità del muco per depolimerizzazione delle mucoproteine e del DNA mediante l’apertura dei ponti disolfurici ACETILCISTEINA Libera L‐cisteina indispensabile per la sintesi di glutatione (GSH) utilizzato come antidoto nella intossicazione acuta da paracetamolo (segno dominante:epatopatia) e nella cistite emorragica da ciclofosfamide (in quanto fornisce gr.SH necessari a bloccare il metabolita tossico acroleina) MESNA per via inalatoria. Facilita l’espettorazione e contribuisce alla prevenzione delle complicanze polmonari legate all’ostruzione bronchiale ENZIMI PROTEOLITICI Tripsina Chimotripsina papaina Scindono i legami peptidici delle fibre glicoproteiche liberando dalle fibrille la siero albumina MUCOREGOLATORI
Selettivi per lo strato gel : ambroxol e derivati Selettivi per lo strato sol : Sali di Na+ e K+ AMBROXOLO Scaricato da sunhope.it
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Migliora la clearence mucociliare con i seguenti meccanismi: Aumenta le secrezione del tratto respiratorio Aumenta le secrezione di surfactant polmonare (prodotto dai pneumociti tipo II) Stimola l’attività ciliare Inoltre ha attività antinfiammatoria: inibisce la chemiotassi,la produzione di radicali liberi dell’O2 e la liberazione di citochine da granulociti neutrofili e macrofagi. Assorbimento rapido e completo Picco tra 30 min e 3 ore Primo passaggio epatico: metabolizza il 30% della dose somministrata Presenta metaboliti attiva (neltenexina) con maggiore effetto dell’ambroxolo Eliminazione renale BROMEXINA e SOBREROLO
Azione secretolitica: depolimerizza per idrolisi le fibre di mucoproteine e mucopolisaccaridi Migliora la clearence mucociliare Normalizza il muco,riducendone la viscosità Riduce gli stimoli tussigeni CARBOCISTEINA Azione mucolitica per liberazione gr.SH Azione mucoregolatrice: attiva le sialotransferasi aumentando le sialomucine meno vischiose,e inibisce le sialidasi riducendo le fucosomucine. ESPETTORANTI Si usano per aiutare ad espellere le secrezioni bronchiali dalle vie aeree riducendone viscosità aumentano la quantità di fluido nelle vie aeree. irritazione riflessa su recettori vagali della mucosa gastricastimolazione del centro del vomitostimolazione del vago efferenteAumento delle secrezioni bronchiali
Guaifenesina (più usato) Emetici a dosi subemetizzanti: Ipecacuana, sali di ammonio,sodio e potassio balsamici Scaricato da sunhope.it
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6.
FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE 6.1 APPARATO DIGERENTE Regolazione fisiologica della secrezione acida gastrica Vie efferenti vagali prendono rapporto con neuroni colinergici intramurali che innervano:
la cellula parietale (pompa H+/K+ ATPasi) le cellule enterocromaffino‐simili (ECL)rilasciano istamina le cellule produttrici di gastrina (G) le cellule produttrici di somatostatina(D) A livello del fondo gastrico ACh stimola:
recettori M3 (Gq; aumento Ca2+) della cellula parietale attiva pompa H+/K+ ATPasisecrezione acida recettori M1 su cellule ECLrelase istaminasu recettori H2(Gs; aumento AMPc) della cell.parietale attiva pompa H+/K+ ATPasi A livello antrale stimoli distensivi,prodotti della digestione proteica,ioni calcio,ACh e GRP(gastrin releasing peptidi) stimolano:
relase di gastrina dalle cellule Gimmessa in circolo ematico, raggiunge il fondo gastricoattiva i recettori CCK2 delle cellule ECL(release di istamina su H2 delle cellule parietali) e parietali (Gq; aumento Ca2+) attiva pompa H+/K+ ATPasi In pratica la membrana basolaterale della cell.parietale possiede recettori H2(x istamina),CCK2(x gastrina)e M3(x ACh) l’attivazione di questi induce aumento intracellulare di AMPc e di Ca2+ cui segui l’attivazione di protein kinasi specifiche e la traslocazione e l’inserzione dell’enzima H+/K+ ATPasi nella membrana apicale della cellula parietale. Regolazione secrezione acida gastrica
L’aumento dell’acidità intragastrica (pH <3,0) promuove la liberazione di somatostatina (Som) che blocca la produzione di gastrina (da cell. G) e istamina(da cell.ECL) e inibisce direttamente la cell.parietale agendo su recettori SST2 (Gi). L’istamina si autoregola attivando recettori H3 su ECL che ne inibiscono il release. Le PGE2 agendo su recettori EP3 (Gi) sulla cell.parietale gastrica inibiscono la secrezione. Meccanismi alla base della secrezione di ac.cloridrico da parte della cell.parietale gastrica Le varie stimolazioni sulla cell.parietale gastrica inducono: 1. comparsa si una corrente in uscita di ioni cloro (CL‐) Scaricato da sunhope.it
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2. potenziamento di una corrente in uscita di ioni potassio (K+) 3. traslocazione della pompa protonica verso la membrana apicale La pompa H+/K+ ATPasi mediante consumo di ATP ripompa all’interno della cellula ioni K+ estrudendo ioni H+ (prodotti all’interno della cellula dall’anidrasi carbonica) L’anidrasi carbonica utilizzando CO2 e H2O, produce H2CO3(ac.carbonico)che si dissocia in ioni bicarbonato(che vanno nell’interstizio) e H+ (estrusi nel lume da H+/K+ ATPasi) Quindi Cl‐ + H+ nell’interstizio danno HCL (ac.cloridrico) ANTIACIDI Neutralizzano chimicamente l’ac.cloridrico (HCL) presente nel lume gastrico. Farmaci sintomatici per lenire il dolore e la pirosi da ipersecrezione acida. Efficaci anche sulla sintomatologia e facilitanti la guarigione dell’ ulcera gastrica. Efficaci nel controllo del pH esofageo in RGE. Utilizzati composti a base di:
Idrossido di magnesio (insolubili, azione locale) Idrossido di alluminio (insolubili,azione locale) Bicarbonato di sodio: meno utilizzato perché molto solubile e assorbibile rischio alcalosi sistemica se somministrato in maniera protratta Effetti GI degli antiacidi
Neutralizzazione diretta ac.gastrico L’aumento del pH intragastrico (fino a valori di 5‐5,5) comporta un’inibizione della conversione del pepsinogeno a pepsina e una riduzione dell’attività proteolitica della pepsina. Stimolazione della secrezione di muco e bicarbonati Induzione della sintesi di PGE2 (su EP3 inibisce secrezione acida) Rallentamento dello svuotamento gastrico A digiuno: effetto rapido (in 1‐3 min) e di breve durata (30 min,in relazione alla loro persistenza nel lume gastrico) Dopo il pasto: durata d’azione di 3‐4 ore (il potere tampone degli alimenti ne prolunga l’azione) Reazioni avverse: Scaricato da sunhope.it
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Bicarbonato di sodio ad alte dosi: alcalosi metabolica,nefrolitiasi e ritenzione idrica (controindicato in pz con insufficienza cardiaca congestizia,insuff.renale,negli ipertesi o in pz che necessitano una dieta povera di sodio. Alluminio: ritardo dello svuotamento gastrico e stipsi Magnesio: diarrea osmotica Si possono associare alluminio e magnesio poiché hanno effetti opposti sulla motilità intestinale. L’alluminio interferisce con l’assorbimento di: fosfati ipofosfatemia per trattamenti prolungatiosteoporosi e/o osteomalacia fluoro demineralizzazione ossea In pz con insufficienza renale l’alluminio può accumularsi nei tessuti grave encefalopatia fatale Interazioni È consigliabile somministrare gli antiacidi 2‐3 ore prima o dopo l’ingestione di altri farmaci in quanto possono interferire con l’assorbimento di alcuni farmaci in virtù delle alterazioni del pH intragastrico,della motilità intestinale o formando chelati. Riduzione assorbimento di:
x chelazione: tetracicline,ferro,chinoloni,rifampicina x adsorbimento:salicilati,indometacina,fenotiazine,GC, x ridotta solubilità: propranololo,atenololo,ketoconazolo,ace‐inibitori, fenitoina, cimetidina,ranitidina,ticlopidina Potenziamento assorbimento: Levo DOPA,glibenclamide,metoprololo,sulfamidici,ac.valproico Gli antiacidi ad alte dosi aumentano il pH urinario alterando il riassorbimento tubulare e l’eliminazione di acidi e basi deboli.(digossina,chinidina,procainamide,amfetamine) Potenziano invece l’eliminazione renale di salicilati e fenobarbital ANTAGONISTI DEI RECETTORI ISTAMINICI H2 Bloccano in maniera competitiva il recettore H2 localizzato sulla cellula parietale gastrica basale. Effetto maggiore sulla secrezione acida notturna consigliata monosomministrazione serale Effetto minore sulla secrezione stimolata da pasto o da attivazione vagale. Scaricato da sunhope.it
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1. Famotidina 2. Roxatidina 3. Ranitidina 4. Nizatidina 5. Cimetidina (poco usata numerose interazioni epatiche e renali) Diversa affinità recettoriale,ma efficacia antisecretiva simile Biodisponibilità variabile: 43% famotidina, 90% nizatidina Debole legame farmaco proteico Scarso metabolismo epatico eliminazione renale (ridurre dosi in insufficienza renale) La durata d’azione è correlata con l’emivita plasmatica (1,5‐2,5 ore)
Cimetidina 6 ore (più breve) Famotidina 12 ore (più lunga) Indicazioni
Trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale Prevenzione dell’ulcera da stress Prevenzione delle recidive e trattamento della malattia da RGE non complicata Tolleranza Perdita progressiva di efficacia antisecretiva osservata in seguito a trattamento prolungato con dosi elevate di H2 agonisti Causata da aumento del numero e/o della sensibilità dei recettori H2 e da aumento delle concentrazioni di istamina a livello del recettore. Fenomeni di rimbalzo della secrezione acida Si osservano alla sospensione del trattamento e durano 6‐8 gg Probabilmente stessi meccanismi di tolleranza. Tolleranza e rimbalzo spiegano in parte l’elevata percentuale di recidive e la ridotta efficacia nel controllo di patologie per le quali è necessario mantenere il pH gastrico elevato per tempi prolungati (es. esofagite da reflusso e le ulcere sanguinanti) Reazioni avverse Nonostante i recettori H2 siano ampiamente distribuiti nell’organismo,l’istamina svolge un ruolo fisiologico solo a livello gastrico le reazioni da H2 blocco sono perciò di scarso rilievo. Scaricato da sunhope.it
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Farmaci disponibili senza prescrizione medica Sconsigliato uso in gravidanza (passano la placenta e il latte materno) Alcuni anti H2 a dosi elevate hanno effetti secondari non correlati a blocco H2: Cimetidina : antiandrogeno Ranitidina e nizatidina: inibitori acetilcolinesterasi effetti colinomimetici ipermotilità intestinale e bradicardia Roxatidina : stimola sintesi e secrezione di muco gastrico mediante meccanismi NO dipendenti Interazioni Le modificazioni del pH intragastrico possono alterare la biodisponibilità di altri farmaci (come antiacidi) Cimetidina (uso limitato da numerose interazioni)
inibisce numerose isoforme di P450 e riduce flusso ematico nel fegato interferendo con il metabolismo di: warfarin,teofillina,fenitoina,lidocaina,alprazolam, diazepam,CBZ,propranololo, labetalolo,calcio antagonisti e sulfaniluree. inibisce la clearence renale di alcuni farmaci (chinidina e procainamide)sconsigliata in insuff.renale. INIBITORI DI POMPA PROTONICA (IPP)
Pantoprazolo Rabeprazolo Omeoprazolo Lansoprazolo Esomeprazolo Dopo l’assorbimento raggiungono le cellule parietali attraverso la circolazione ematica e vengono concentrati nel lume dei canalicoli secretoriqui l’ambiente fortemente acido promuove la loro conversione in sulfenamide ciclica,composto instabile che si lega ai gr.sulfidrilici dei residui di cisterna delle sub alfa delle pompe protoniche esposte sulla superficie della membrana cellulare blocco della secrezione di ioni idrogeno mediata da H+/K+ ATPasi Scaricato da sunhope.it
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Dopo trattamento con questi farmaci la produzione di acido cloridrico da parte delle cellule parietali può essere ripristinata tramite sintesi ex‐novo di nuove molecole di H+/K+ ATPasi lunga durata dell’effetto inibente (circa 50 ore) Dal momento che necessitano un microambiente fortemente acido per essere convertiti,sono attivi solo sulle cellule parietali in fase attiva un 25% delle cellule(non attive) sfugge inizialmente all’azione inibitrice progressivo incremento dell’effetto antisecretivo acido in seguito a somministrazioni ripetute Farmacocinetica Vengono somministrati in preparazioni che ne prevengono la degradazione a contatto con l’acidità del lume gastrico(in quanto sono labili in ambiente acido) e ne favoriscono l’assorbimento e livello della mucosa intestinale. Differiscono per la biodisponibilità orale: omeoprazolo 40%; panto e lansoprazolo 80% Il cibo rallenta assorbimento di lanso,omeo e pantoprazolo. Emivita di eliminazione breve (circa 1 ora) (rapida biotrasformazione epatica e non vanno incontro ad accumulo),ma hanno durata dell’effetto lunga (50 ore in media) Alto legame farmaco proteico Metabolizzazione CYP‐2C19 e 3A4 ( tranne pantoprazolo biotrasformato da sulfotransferasi minori interazioni con altri farmaci) Eliminazione biliare e renale di metaboliti inattivi (possibile la somministrazione anche in insufficienza renale) Indicazioni Prima scelta in:
RGE Lesioni ulcerative gastro‐duodoneali (insieme a terapia per eradicazione di H.pylori) Lesioni ulceratie da FANS Malattia di Zollinger‐Ellison Scaricato da sunhope.it
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Reazioni avverse Ben tollerati
Cefalea,nausea,dolore addome e diarrea (frequenza < del 5%) Costipazione,meteorismo,eruzioni cutanee e stato di malessere generale (frequenza < 2%) Incremento delle concentrazioni ematiche di gastrina modificazioni iperplastiche delle cellule arginofile (ECL) da iperstimolazione da gastrina Interazioni Gli IPP possono modificare l’assorbimento di altri farmaci tramite aumento del pH gastrico(come antiacidi) in particolare:
incremento assorbimento di digossina incremento assorbimento penicilline e macrolidi (sensibili ad acidità gastrica) riduzione assorbimento di ketoconazolo Omeoprazolo e lansoprazolo:
inducono CYP 1A1 e 1A2 aumento clearence teofillina e caffeina inducono CYP 3A4 aumento clearence contraccettivi orali inibiscono CYP 2C9 e 2C19 riduzione clearence di diazepam,fenitoina,CBZ e warfarin Pantoprazolo è biotrasformato da sulfotransferasi minori interazioni con altri farmaci controindicazioni: non ne esistono di particolari,tranne quelle derivate da interazioni epatiche con altri farmaci ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELLA GASTRINA IN STUDIO SOMATOSTATINA Fisiologicamente secreta dalle cell. D agisce su recettori SST2 sulle cell.G ed ECL inibendo il release di gastrina e istamina e sulle cell.parietali inibendo la secrezione acida. Scaricato da sunhope.it
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Uso limitato da scarsa selettività,impossibilità di somministrazione orale ed emivita di 1‐3 minuti. Analogo sintetico più potente e stabile octreotide utilizzato nella sindrome da carcinoide, Zollinger‐
Ellison e trattamento di emergenza delle emorragie provocate da rottura di varici esofagee (effetto di riduzione del flusso ematico nell’area splancnica) ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE Le PG naturali (PGE2 e PGI2 soprattutto)effettuano azioni protettive su mucosa gastrica mediante:
inibizione della secrezione acida mediata da recettori EP3 aumento delle secrezioni di muco e bicarbonati aumento del flusso ematico con rimozione di metaboliti tossici e apporto di ossigeno e nutrienti alla mucosa aumento dei fosfolipidi di superficie e dell’idrofobicità del muco aumento riepitelizzazione e proliferazione cellulare riduzione dell’adesività dei neutrofili all’endotelio vascolare riduzione della per ossidazione lipidica e dei radicali liberi Misoprostolo (unica PG di sintesi disponibile in Italia) Unica indicazione: lesioni gastriche indotte da FANS (che inibiscono la produzione di PG) Reazioni avverse (nausea,vomito,diarrea,crampi intestinali,flatulenza e cefalea),necessità di somministrazioni frequenti e costo elevato ne hanno limitato l’uso. ALTRI FARMACI GASTROPROTETTIVI SUCRALFATO Polisaccaride solfato costituito da saccarosio complessato con idrossido di alluminio. In ambiente acido (pH<4) l’alluminio si dissocia e il saccarosio polimerizza dando luogo ad un gel viscoso che si deposita sul cratere ulceroso legandosi alla mucosa lesa per oltre 6 in virtù di legami elettrostatici su materiale necrotico. Scaricato da sunhope.it
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Protegge la mucosa danneggiata dall’azione lesiva di HCl e pepsina. Inoltre lega gli ac.biliari e stimola produzione PG (gastroprotettive) Efficace (al pari degli anti H2) nella guarigione dell’ulcera duodonela; meno in quella gastrica. 2‐4 somministrazioni al giorno a stomaco vuoto. Azione topica scarse reazioni avverse; sono date per altro dall’alluminio (ritardato svuotamento gastrico e stipsi) Evitare la somministrazione contemporanea di antiacidi e antisecretivi ne ritardano l’attivazione Evitare in insuff.renale e dializzati (per la presenza di alluminio) L’alluminio interferisce con l’assorbimento di: fosfati ipofosfatemia per trattamenti prolungatiosteoporosi e/o osteomalacia fluoro demineralizzazione ossea COMPOSTI DEL BISMUTO Sali di bismuto A contatto con il succo gastrico acido i Sali precipitano sulla superficie della mucosa lesa,proteggendola da fattori aggressivi. Inoltre il bismuto complessa gli ac.biliar,inibisce la pepsina e stimola la sintesi di PG Efficace in ulcera gastrica e duodenale 2 compresse la sera e 2 la mattina ,lontano dai pasti assorbimento scarso(poche reazioni avverse) eliminazione renale evitare cosomministrazione con anti acidi (chelano il bismuto) I sali di bismuto danno colorazione scura delle feci (non è melena!) FARMACI PER L’ERADICAZIONE DI HELICOBACTER PYLORI Batterio gram negativo. Scaricato da sunhope.it
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L’eradicazione di questo batterio promuove la risoluzione delle lesioni ulcerative e si associa ad una riduzione significativa della loro recidiva. LINEE GUIDA TERAPIA Protocolli con 2 farmaci antibatterici e un farmaco anti‐ulcera con azione inibitrice sulla secrezione acida e/o effetti gastroprotettivi 1. sette giorni consecutivi di trattamento con IPP (o anti H2 ranitidina + bismuto citrato) in associazione con amoxicillina + claritromicina o metronidazolo 2. se il primo ciclo di terapia fallisce altri 7 giorni con IPP + derivato del bismuto + tetraciclina + metronidazolo 3. se il secondo ciclo fallisce eseguire biopsie durante endoscopia per isolare il batterio e fare antibiogramma 4. terzo ciclo di terapia di 14 gg in base allo spettro di sensibilità del ceppo rivelato da antibiogramma. Antibiotici utilizzati sono i beta‐lattamici(amoxicillina),macrolidi (claritromicina),nitromidazoli(metronidazolo e tinidazolo) e tetracicline. La patologia và incontro a recidiva se non si eradica completamente il batterio. Farmacodinamica Gli IPP e hanno effetti sia sulla mucosa gastrica che diretta azione soppressiva sulla crescita del batterio:
inibiscono la motilità delle strutture flagellari inibiscono l’attività ureasica del batterio inibiscono una H+/K+ ATPasi sulla membrana batterica essenziale al batterio per mantenere il pH intracellulare entro limiti fisiologici I derivati del bismuto potenziano l’attività antibatterica di vari beta‐lattamici(amoxicillina) e dei macrolidi (claritromicina) Gli antisecretivi gastrici,diminuendo il pH gastrico,limitano la degradazione degli antibiotici migliorandone quindi la biodisponibilità e l’efficacia. Indicazioni Il trattamento eradicante l’H.Pylori è utile in pz con:
malattia ulcerosa peptica (sia attiva che inattiva,con o senza complicanze) linfoma gastrico a basso grado di malignità (MALToma) gastrite cronica atrofica gastroresecati per ca gastrico o complicanza di ulcera peptica parenti di primo grado con individui affetti da ca gastrico dispepsia funzionale RGE Pz a cui è stata prescritta terapia a base di FANS Scaricato da sunhope.it
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6.2 FARMACI EMETICI ED ANTIEMETICI Sistemi afferenti di rilevamento: nervo vago (da addome), sistema vestibolare Centri di integrazione e modulazione:centro del vomito e area postrema (contiene la chemioreceptor trigger zone CTZ) Sistemi efferenti della risposta emetica La risposta emetica consta di 2 fasi: 1. nausea,sudorazione fredda,pallore,midriasi e tachicardia; rilasciamento del fondo gastrico e contrazione anti‐peristaltica da intestino a stomaco. 2. comparsa di conati e vomito (espulsione forzata del contenuto gastrico) Tipi di vomito
da intossicazione e ingestione sostanze in donne gravide (primi 3 mesi di gestazione) cinetosi da iperstimolazione del sistema vestibolare post operatorio da stimolazione meccanica di visceri e peritoneo (specie in chirurgia addominale) da farmaci antitumorali (induzione della liberazione di serotonina) complicanze del vomito:
alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico calo ponderale crisi convulsive FARMACI EMETICI SCIROPPO DI IPERACUANA Estratto dal radici di piante del genere Cephaelis Contengono gli alcaloidi emetina e cefalina Azione irritante diretta su mucosa intestinale Effetto stimolante su CTZ (emetina e cefalina su 5HT3 e 5 HT4) Somministrazione orale Il vomito insorge in 20‐30 min Scaricato da sunhope.it
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Reazioni avverse: diarrea,sonnolenza e letargia emetina ad alte dosi è cardiotossica se l’effetto emetico non si manifesta nei tempi previsti rimuovere il preparato dallo stomaco mediante lavanda gastrica. Controindicazioni: pz intossicati con farmaci in grado di provocare crisi epilettiche o reazioni diatoniche (antidepressivi triciclici e fenotiazine) APOMORFINA Derivato della morfina con analogie strutturali con la dopamina Agonista su D2 in CTZ Somministrazione sottocute (no via orale) Reazioni avverse: sedazione,euforia,irrequietezza,tachipnea,tachicardia,tremori,ipersalivazione,sudorazione , ipotensione ortostatica ed episodi sincopali. Se il vomito è molto persistente: bradicardia e ipotensione fino a coma e morte. Controindicato in pz intossicati con farmaci ad azione deprimente sul SNC (in quanto possiede proprietà sedative) CONTROINDICAZIONI ALL’USO DI FARMACI EMETICI Ingestione di agenti corrosivi (acidi e basi forti)il vomito aumenta il rischio di perforazione gastrica e aggrava le lesioni necrotiche e livello esofageo Pz in stato di incoscienza,con depressione respiratoria o del SNC Intossicazione con farmaci stimolanti del SNCpuò precipitare in crisi convulsiva Ingestione di idrocarburi aromatici possono essere inalati nell’albero respiratorio e indurre polmonite chimica. Scaricato da sunhope.it
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ANTIEMETICI 1.
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Antimuscarinici Antistaminici Antidopaminici Antiserotoninergici Benzodiazepine Vitamine Glucocorticoidi Cannabinoidi ANTIMUSCARINICI Atropina ,scopolamina Indicati: trattamento preventivo vomito da cinetosi (vomito indotto da movimento) Agiscono su recettori in nuclei vestibolari e area postrema (attraversano la BEE) Orale : effetto in 30‐60 min durata 4‐6 ore Transdermica: cerotti retroauricolari a lento rilascio durata maggiore Reazioni avverse: xerostomia,sonnolenza,disturbi visivi,ritenzione urinaria,stipsi. Controindicati: in pz che hanno necessità di mantenere un buono stato di vigilanza. ANTISTAMINICI Antagonisti recettore H1 su area postrema e nucleo vestibolare Dimenidrinato,difenidramina e ciclizina vomito da cinetosi Meclozina e prometazina iperemesi gravidica (con cautela: teratogeni) sindrome di Meniere Cinnarizina,dimenidrinato e prometazina Effetto in 1‐2 ore durata 8 ore Reazioni avverse: sedazione Alcuni hanno anche azione antimuscarinica: xerostomia,stipsi,ritenzione urinaria. ANTIDOPAMINICI Antagonisti dei recettori D2 su CTZ e centro del vomito Fenotiazine Butiferroni Scaricato da sunhope.it
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Benzamidi Fenotiazine (antipsicotici) Tietilperazina e Proclorperazina Proclorperazina e perfenazina vomito post‐operatorio Proclorperazina ,tietilperazina e perfenazina sindrome di Meniere vomito da chemioterapia Reazioni avverse: disturbi motori extrapiramidali (parkinsonismo,distonia,acatisia e discinesia tardiva) iperprolattinemia (con conseguente ginecomastia,galattorrea e irregolarità ciclo) ipersensibilità (eritemi cutanei,orticaria,foto‐sensibilità,eczemi e dermatiti esfoliative) Per prevenire reazioni avverse: fenotiazine in associazione con difenidramina. Butiferroni (antipsicotici) Aloperidolo,droperidolo e domperidone Domperidone non attraversa la BEE utilizzato in pz con morbo di Parkinson per attenuare la nausea e il vomito conseguenti alla somministrazione di L‐DOPA Aloperidolo e droperidolo hanno reazioni avverse simili a fenotiazine. Derivati benzamidici Metoclopramide: a basse dosi antagonizza D2 (su CTZ), ad alte dosi i 5HT3(riduce la sensibilità delle afferenze nervose viscerali) Levosulpiride Usati per vomito post‐operatorio e da antiblastici Reazioni avverse lievi: sintomi neurologici extrapiramidali (acatisia,distonia,trisma,torcicollo,opistotono e crisi oculogire) Per prevenire reazioni avverse: benzamidi in associazione con difenidramina.(antistaminico) ANTISEROTONINICI Scaricato da sunhope.it
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Antagonisti recettori 5HT3 su terminazioni periferiche delle fibre afferenti vagali e in CTZ. La serotonina liberata dalle cell.enterocromaffini in seguito a trattamento con farmaci citotossici interagisce con recettori 5HT3 su terminazioni vagali causando attivazione del riflesso emetico. Ondansetron Tropinsetron Granisetron Dolasetron (profarmaco) Molto selettivi Utili in vomito da chemio e radioterapia (prolunga il tempo di latenza dell’emesi) Via orale o endovena Reazioni avverse: cefalea associata a flushing (arrossamento del viso e sensazione di calore alla testa)(blocco 5HT1?) stipsi da rallentato transito nel colon sensazione di stanchezza BENZODIAZEPINE Diazepam e lorazepam Inducono amnesia :bloccano la rievocazione di sensazioni spiacevoli(nausea e vomito) associate all’esperienza della chemioterapia Utili nel trattamento dell’emesi anticipata (riflesso condizionato) durante trattamento chemioterapico. PIRIDOSSINA (VIT B6) Cofattore dell’enzima ac.glutammico‐decarbossilasi responsabile della sintesi di GABA incremente sintesi di GABA riduce l’eccitabilità del SNC Trattamento del vomito associato a gravidanza,radioterapia e sindrome di Meniere Ben tollerata; ad alte dosi causa neuropatia (intorpidimento e parestesie delle estremità inferiori) GLUCOCORTICOIDI Desametasone (spesso in associazione con altri antiemetici) Scaricato da sunhope.it
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Utili nel trattamento di:
Vomito da farmaci citotossici azione inibitrice sulla sintesi di mediatori prostanoidi (E2 e F2alfa evocano il vomito) Vomito di origine centrale bloccano la sintesi di prodotti della lipossigenasi implicati in patogenesi dell’edema cerebrale Reazioni avverse: ad alte dosi per ev: irritazione perineale (sensazione di bruciore) CANNABINOIDI Delta9‐tetraidrocannabinolo (THC) (marijuana) Nabilone e levonantradolo (cannabinoidi di sintesi) Inibiscono l’attività del centro del vomito Inibiscono la sintesi di prostaglandine (come GC) Nabilone: emesi da chemioterapia in pz resistenti a antiemetici tradizionali, emesi associata a infezioni batteriche in pz con AIDS Reazioni avverse: incoordinazione motoria,sedazione,xerostomia,difficoltà a concentrarsi,disturbi visivi,ipotensione e vertigini Levonantradolo: da emesi da chemioterapici Reazioni avverse: disforia,sonnolenza,xerostomia 6.3 PROCINETICI 1. generazione: antagonisti D2 (domperidone,levosulpiride,metoclopramide) 2. generazione: agonisti 5HT4 e antagonisti 5HT3(cisapride,renzapride,zacopride,mosapride) 3. generazione: agonisti parziali 5HT4 (prucalopride,tegaserod) PRIMA GENERAZIONE Antagonisti recettori inibitori D2 Il blocco dei recettori pregiunzionali inibitori D2 periferici presenti nei motoneuroni colinergici intrinseci che innervano lo stomaco determina facilitazione della liberazione di acetilcolina con conseguente: 1. riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore 2. riduzione del tono gastrico e della pressione endogastrica 3. inibizione della coordinazione antro‐duodenale Scaricato da sunhope.it
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Inoltre tutti i procinetici anti‐D2 sono in grado di bloccare i recettori localizzati nell’area postrema ( effetto antiemetico),mentre quelli in gradi di passare la BEE (levosulpiride e metoclopramide) bloccano anche i recettori D2 presenti nel centro del vomito. Levosulpiride e metoclopramide danno anche antagonismo su 5HT3 e agonismo su 5HT4. DOMPERIDONE Antagonista D2 Emivita 7‐8 ore Biodisponibiltà bassa: assorbimento ridotto dal cibo,metabolizzazione intestinale in metaboliti inattivi,ampio metabolismo di primo passaggio epatico Eliminazione fecale Utile per:
Disturbi motilità del tratto GI superiore (dispepsia funzionale,gastroparesi idiopatica o diabetica) RGE in associazione con inibitori della secrezione acida gastrica Anti emetico per nausea e vomito di varia origine Ipotensione ortostatica e vomito indotti da L‐DOPA Reazione avverse:
iperprolattinemia ( porta a ginecomastia,galattorrea, amenorrea) rari effetti extrapiramidali (non passa agevolmente la BEE) (più frequenti in bambini ed anziani) Interazioni: cimetidina e altri H2 antagonisti dell’istamina (ranidina,famotidina e nizatidina)aumentano il pH gastrico riducono l’assorbimento di domperidone controindicato : pz con problemi cardiaci LEVOSULPIRIDE
A basse dosi antagonizza D2 presinaptici periferici. Ad alte dosi antagonizza anche D2 presinaptici centrali (passa la BEE: effetto antipsicotico e antidepressivo) Antagonismo recettori 5HT4 (effetto procinetico) Biodisponibilità bassa (ridotta dal cibo) Scaricato da sunhope.it
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Emivita 6‐10 ore Metabolismo nullo : eliminata inalterata con le urine Utile per: Disturbi motilità del tratto GI superiore (dispepsia funzionale,gastroparesi idiopatica o diabetica) RGE in associazione con inibitori della secrezione acida gastrica Anti emetico per nausea e vomito di varia origine Reazioni avverse: ipeprolattinemia scarsi effetti extrapiramidali (ha affinità inferiore rispetto alla dopamina endogena su recettori D2) controindicata : gravidanza, pz parkinsoniani, disturbi cardiovascolari,insufficienza renale. METOCLOPRAMIDE
antagonista D2 pre e post giunzionale antagonista D1 post giunzionale agonista 5HT4 (effetto procinetico) buona assorbimento orale significativo primo passaggio epatico emivita 2,5‐5 ore eliminazione renale utile in:
Disturbi motilità del tratto GI superiore (dispepsia funzionale,gastroparesi idiopatica o diabetica) RGE in associazione con inibitori della secrezione acida gastrica Anti emetico per nausea e vomito di varia origine Facilita l’intubazione dell’intestino tenue per biopsie Riduce i tempi di svuotamento gastrico Reazioni avverse:
iperprolattinemia sintomi extra piramidali (specie in anziani e bambini) discinesia tardiva ( in caso di somministrazione prolungata) sonnolenza diarrea depressione Controindicato: gravidanza,allattamento,disturbi cardiaci,insuff.renale o epatica Interazioni: Scaricato da sunhope.it
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aumenta assorbimento di aspirina e paracetamolo (ne potenzia l’effetto) analgesici oppioidi e gli antimuscarinici antagonizzano l’effetto della metoclopramide a livello del tratto GI antipsicotici aumentano il rischio di effetti extrapiramidali aumenta le concentrazioni plasmatiche di L‐DOPA ALTRI PROCINETICI PRIMA GENERAZIONE
Bromopride clebopride PROCINETICI SECONDA GENERAZIONE Agonisti dei recettori 5HT4 e antagonisti 5HT3 l’effetto totale è una riduzione del volume soglia necessario all’insorgenza delle contrazioni peristaltiche riflesse con facilitazione della propulsione e dello svuotamento gastrico e duodenale.(effetti su parte superiore tratto GI, non in inferiore poiché l’antagonismo su 5HT3 provoca rallentamento del transito colico) La serotonina è liberata dalle cellule enterocromaffini del tratto GI. Non hanno effetti su recettori D2 eliminate le reazioni avverse da blocco D2 (iperprolattinemia e parkinsonismi) Hanno effetto antiemetico,ma correlato ad antagonismo 5‐HT3 (non ad antagonismo D2 come in prima generazione) CISAPRIDE Prototipo dei procinetici dei seconda generazione. Ritirato dal commercio in Italia a causa di cardiotossicità (blocco delle correnti ripolarizzanti del potassio) Interazione con inibitori CYP3A4 (antifungini,imidazolici e macrolidi) ne aumentavano la concentrazione ematica e la cardiotossicità RENZAPRIDE Rapido assorbimento orale limitato da antiacidi e cibo Emivita 6‐8 ore eliminato dal rene in forma immodificata (no metabolismo epatico) Scaricato da sunhope.it
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Utile in: disturbi legati allo svuotamento gastrico (effetti procinetici in tratto GI superiore):gastroparesi idiopatica e diabetica e intestino irritabile associato a costipazione. reazioni avverse: su SNC: emicrania,sonnolenza e vertigini su GI: diarrea transitoria controindicato in:gravidanza,bambini, soggetti ipersensibili ad antagonisti 5HT3 ALTRI PROCINETICI SECONDA GENERAZIONE
Zacopride Mosapride (commercializzato in Giappone) PROCINETICI TERZA GENERAZIONE 5HT4 agonisti selettivi Effetto procinetico esteso ai tratti inferiori del tubo digerente (mancano di effetto da antagonismo su 5HT3) Non hanno effetti su recettori D2 eliminate le reazioni avverse da blocco D2 (iperprolattinemia e parkinsonismi) Non hanno effetto antiemetico (mancando sia l’antagonismo su 5‐HT3 che su D2) PRUCALOPRIDE Accelera il transito oro‐cecale.Aumenta la frequenza e riduce la consistenza delle feciriduce il gonfiore e la percezione del dolore da distenzione rettale. Utile in: costipazione funzionale (specie in sindrome dell’intestino irritabile) Reazioni avverse lievi: diarrea,flatulenza,nausea leggera cefalea Non è cardiotossico TEGASEROD Non disponibile su mercato europeo. Stimola la motilità del colon,aumenta lo svuotamento gastrico e la velocità di transito intestinale e colico,riduce dolore da distensione. Scaricato da sunhope.it
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Utile in: costipazione funzionale (specie in sindrome dell’intestino irritabile) Viene utilizzato solo con le donne (con gli uomini ha scarso effetto) Biodisponibilità bassa (ridotta da cibo assumere prima dei pasti) Emivita 11 ore eliminazione fecale Reazioni avverse: su GI:diarrea transitoria,flatulenza,nausea,dolori addominali. non attraversa la BEE (scarse reazioni su SNC) non è cardiotossico NUOVI PROCINETICI In fase di studio in alcuni casi peggiorano la sintomatologia quindi per ora non trovano applicazione clinica MOTILIDI: agonisti dei recettori della motilina. (eritromicina e derivati sintetici sprovvisti di proprietà antibatteriche) La motilina è un peptide GI con funzione ormonale prodotto nella mucosa del duodeno stimola la motilità intestinale soprattutto in periodo interprandiale. A dosi subcliniche induce contrazioni fasiche e ritmiche che riducono il periodo digestivo e velocizzano lo svuotamento gastrico e intestinale utile in gastroparesi Inoltre aumenta senso di sazietà e riduce soglia di percezione del dolore da distensione gastrica. Somministrata in compresse gastroresistenti (in quanto rapidamente distrutta da acidità gastrica) Per via orale ,bassa disponibilità ; più alta per ev Emivita 1‐4 ore Ampio VdD, escluso il SNC (non passa la BEE) Attraversa la placenta Scaricato da sunhope.it
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Alto legame farmaco proteico Escrezione biliare (feci) Anche altri macrolidi con anello lattonico a 14 atomi (claritromicina,oleandomicina,roxitromicina) hanno deboli capacità di interazione con recettore per la motilina. Derivati dell’eritromicina privi di attività antibatterica,ma con maggiore proprietà di agonismo verso il recettore della motilina:
alemcinal mitemcinal 6.3 LASSATIVI E PURGANTI Transito quotidiano in tratto GI: 10 litri (tra cibo ingerito e secrezioni endogene) di cui:
80% assorbito da intestino tenue 15% assorbito da colon : l’assorbimento può aumentare in caso di scarso assorbimento del tenue 1% (100 ml) espulso con le feci Alterazione dell’equilibrio tra secrezione e assorbimento di acqua ed elettroliti:
aumentato riassorbimento d’acqua disidratazione delle feci e stipsi ridotto riassorbimento d’acqua diarrea Stipsi (uno o più dei seguenti sintomi): 1.
2.
3.
4.
frequenza di defecazione inferiore a 3 volte per settimana consistenza delle feci troppo elevata sforzo eccessivo nell’espulsione sensazione di defecazione incompleta Meccanismi patogenetici alla base della stipsi
presenza di feci troppo consistenti (frequente in anziani) disfunzioni del pavimento pelvico o dello sfintere anale transito rallentato associato a ridotto stimolo a defecare,gonfiore e dolore addominale (frequente in donne giovani) SCHEMA TERAPEUTICO Stipsi da feci troppo consistenti o transito rallentato: Scaricato da sunhope.it
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1. aumentare l’assunzione di fibre con la dieta 2. se non rispondono positivamente ricorrere a lassativi blandi (osmotici) 3. in caso di stipsi grave ricorrere a lassativi più potenti (stimolanti come bisacodile o derivati antrachinonici) Stipsi legata a disturbi dell’evacuazione: sottoporsi a sedute di rieducazione della muscolatura volontaria coinvolta nella defecazione (in questo caso i lassativi non sono utili) 4 classi di lassativi (in base a meccanismo d’azione) 1.
2.
3.
4.
osmotici formanti massa lubrificanti/emollienti modificatori di motilità/secrezione/assorbimento I lassativi: a basse dosi provocano evacuazione di feci formate con una latenza dell’effetto tra 6 e 72 ore trattamento della stipsi funzionale ad alte dosi provocano effetto purgante con evacuazione di feci non formate,liquide con una latenza tra 30 min e 3 ore pulizia completa del colon prima di interventi chirurgici e procedure diagnostiche Dal punto di vista farmacodinamico non vi è differenza tra effetto lassativo o purgante. Controindicazioni generali ai lassativi: occlusione intestinale (è causa di stipsi,ma va trattata in base all’eziologia) i lassativi più potenti sono controindicati in gravidanza e età pediatrica Rischio di abuso: I lassativi si prestano ad eccesso di autoprescrizione con rischio di abuso Dopo lo svuotamento intestinale provocato dall’assunzione di una dose di lassativo è necessario un tempo adeguato perché si ricostituisca una massa fecale di entità tale da attivare la persistalsi e lo stimolo alla defecazione se il pz interpreta questo ritardo come un perdurare della stipsi è portato ad assumere una nuova dose di farmaco. Reazioni avverse in abuso cronico:
disidratazione e squilibri idroelettrolitici (dannosi soprattutto a cuore e cervello) iperaldosteronismo secondario (ad aumento dello stimolo al riassorbimento elettrolitico a livello renale) osteomalacia per perdita eccessiva di calcio nelle feci Scaricato da sunhope.it
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LASSATIVI OSMOTICI Ioni o molecole scarsamente assorbite dall’intestino e pertanto trattengono acqua nel lume intestinale per mantenere l’isotonicità con il plasma (la pressione osmotica che si viene a creare è di intensità proporzionale al numero di molecole in soluzione) la dilatazione meccanica provocata dall’aumento del volume del contenuto intraluminale causa riflesso peristaltico. L’effetto lassativo dipende dal tempo in cui le sostanze permangono nel lume immodificata. Questa classe comprende:
purganti salini zuccheri polialcoli Purganti salini Composti contenenti ioni scarsamente assorbibili quali magnesio,solfato o fosfato Devono essere ingeriti con adeguate quantità di acqua Effetto lassativo rapido e intenso (6‐8 ore) ; effetto purgante per alte dosi Controindicati in: insufficienza renale,disfunzioni cardiache (il loro assorbimento provocherebbe aumento di elettroliti e di volume dei liquidi corporei) Zuccheri Lattulosio(disaccaride:galattosio + fruttosio) e lattilolo Effetto lassativo blando (in 1‐3 gg) Il legame disaccaridico rende il lattulosio resistente alle lattasi intestinali,mentre subisce fermentazione batterica nel colon dove si formano acido lattico,formico ed acetico questi metaboliti determinano riduzione del pH e richiamo di acqua nel lume per effetto osmotico. Reazioni avverse: gonfiore addominale e flatulenza (da gas prodotto durante fermentazione) Diarrea grave per dosi elevate Scaricato da sunhope.it
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La cosomministrazione con antibatterici (riducono la flora intestinale) ed antiacidi consente la somministrazione di dosi ridotte di lattulosio (minori reazioni avverse) Impiego in encefalopatia porto sistemica: l’ambiente acido che si crea nel colon in seguito a somministrazione con lattulosio favorisce la conversione dell’ammoniaca nello ione ammonio che non viene assorbito,ma eliminato con le feci. Sorbitolo e mannitolo Per via orale o rettale Azione osmotica diretta nel colon (non subiscono passaggi metabolici) Poco usati come lassativi Sorbitolo: impiegato come veicolo dei clismi di carbone attivo usati in caso di avvelenamento Mannitolo: soluzioni ipotoniche per ev per ottenere diuresi rapida e imponente (specie in per riduzione pressione intracranica e oculare) Glicerina Uso solo rettale (supposte o clismi) Effetto lassativo in 30 min,inoltre favorisce evacuazione sia per lubrificazione delle feci che per azione irritante che stimola le contrazioni rettali. Polialcoli Polietilenglicole Polimero organico di grandi dimensioni (a differenza degli altri osmotici che sono ioni o molecole di piccole dimensioni) l’attività osmotica dipende dal numero di monomeri da cui è costituito Agisce a livello dell’intestino tenue di modo che nel colon giunga un volume di liquido tale da saturare i meccanismi di assorbimento,richiamare acqua ulteriormente e infine espellere feci molto liquide. Impiegato in soluzioni isotoniche orali per lavaggio del colon (in preparazione di colonscopia) LASSATIVI FORMANTI MASSA Scaricato da sunhope.it
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Polimeri organici che non vengono digeriti o assorbiti nello stomaco o nell’intestino tenue. Indicati in pz con transito e dinamica della defecazione normali. Controindicati in caso di transito rallentato o ostruzione funzionale. Fibre/colloidi idrofili Cereali integrali,crusca,frutta e verdura (introdotti con la dieta) Provocano azione lassativa in quanto:
sono indigeribili dagli enzimi umani (cellulosa) e formano massa legano acqua direttamente sono fermentati dalla flora intestinale ad ac.grassi a catena corta che ritengono acqua nel lume con meccanismo osmotico Psyllium Polisaccaridi idrofili indigeribili Formulazioni in semi o polvere igroscopica (da rigenerare con acqua prima della somministrazione) Azione lenta (giorni) Non assumere prima dei pasti: rallenta lo svuotamento gastrico e riduce l’appetito Reazioni avverse: reazioni allergiche compresi asma e shock anafilattico Gomma sterculia Formulazione in granuli da sciogliere in acqua Nel colon fermentano ad sc.grassi a catena corta (ritenzione osmotica) Resine poliacriliche Calcio policarbofilico :Indigeribile,trattiene grandi quantità di acqua LUBRIFICANTI/EMOLLIENTI Oli minerali Olio di vasellina Scaricato da sunhope.it
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Miscela di paraffine ottenute per distillazione del petrolio Assunzione orale : non viene metabolizzata ne assorbita Nell’intestino crea un’emulsione con le feci,ammorbidendone la massa Nel retto ricopre la superfici interna facilitando la fuoriuscita delle feci. Effetti lassativi blandi (poco utilizzata) Indicata in : pz che devono evitare sforzi nella defecazione in particolare dopo interventi chirurgici dell’addome, emorroidectomia e in regime di ricovero per stipsi ostinata Reazioni avverse (in uso prolungato > a 2 settimane):
irritazione e prurito dello sfintere anale ridotto assorbimento di vitamine liposolubili reazioni da corpi estranei in mucosa e linfonodi annessi se assorbito da mucosa intestinale Oli vegetali Olio d’oliva e di mandorle In commercio come prodotti dietetici (effetti lassativi troppo blandi) Sono assorbiti ed forniscono elevato apporto calorico MODIFICATORI DI MOTILITA’/SECREZIONE/ASSORBIMENTO Riducono processi di assorbimento e stimolano processi di secrezione 1.
2.
3.
4.
derivati del difenilmetano olio di ricino derivati antrachinonici surfattanti Derivati del difenilmetano Fenolftaleina: ritirata dal commercio cancerogena Bisacolide : analogo della fenolftaleina con stesso meccanismo d’azione Inibiscono il riassorbimento di acqua e sodio nel lume intestinale con effetto mediato da NO (attivando una iNOS),prostaglandine (PGE2) e cAMP. Vengono riassorbite nel circolo enteroepatico : azione prolungata Scaricato da sunhope.it
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Sodio picosolfato:Attivato da enzimi della flora batterica nel colon; non riassorbito in circolo enteroepatico Reazioni avverse:
crampi e dolori addominali legati agli intensi movimenti di massa Diarrea a dosi elevate Danni diretti agli enterociti con infiammazione a livello del colon Olio di ricino Da spremitura a freddo dei semi decorticati di Ricinus communis Via orale Idrolizzato e attivato da lipasi pancreatiche a livello del tenue Inibisce la pompa Na+/K+ ATPasi ,aumenta i livelli di AMPc,la permeabilità della mucosa e la sintesi dell’NO aumento della secrezione di acqua ed elettroliti e attività motoria intestinale Svuotamento intestinale completo in 6 ore in feci semifluide Utilizzato occasionalmente per evacuazione prima di procedure diagnostiche Reazioni avverse:
La sua azione è accompagnata da crampi addominali fastidiosi L’uso cronico porta erosione della mucosa intestinale con desquamazione DERIVATI ANTRACHINONICI Contenuti in matrici vegetali (droghe) Senna Cascara Frangola Rabarbaro Aloe Sono tutti profarmaci attivati nel colon dagli enzimi batterici Tempo di latenza lungo nell’insorgenza dell’effetto (> 6 ore) Eliminati con le feci Modificano secrezione e assorbimento mediante incremento sintesi di prostaglandine e altri autacoidi quali istamina e serotonina aumento del flusso di acqua,sodio e cloro verso il lume intestinale. Scaricato da sunhope.it
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Stimolano la motilità intestinale(azione procinetica) aumentando la potenza della peristalsi. Indicati solo nella stipsi cronica di gravità rilevante a causa della potenza elevata( perdita eccessiva di liquidi ed elettroliti) e reazioni avverse non trascurabili Reazioni avverse:
reazioni allergiche pseidomelanosis coli: apoptosi delle cellule epiteliali del colon con accumulo di macrofagi (manifestazione reversibile con sospensione del farmaco) SURFATTANTI Docusato sodico Azione detergente: facilità l’interazione dell’acqua con le feci solide rendendole più soffici. Inibisce assorbimento e stimola secrezione intestinale In forma di clismi Uso limitato per effetto modesto 6.4 ANTIDIARROICI ED ANTISPASTICI ANTIDIARROICI DIARREA Aumento della frequenza delle evacuazioni(> di 3 volte al giorno)e ridotta consistenza delle feci. Acuta: decorso sintomatologia < 2‐3 settimane (infezioni intestinali batteriche e virali) Cronica: sintomatologia persistente per più di 3‐4 settimane,in maniera costante o intermittente (malattie infiammatorie intestinali, sindrome dell’intestino irritabile) Classificazione fisiopatologica (spesso coesistono):
osmotica: eccesso di soluti osmoticamente attivi nel lume intestinale secretoria: da eccessiva secrezione e/o ridotto assorbimento intestinale di acqua ed elettroliti motoria: da alterazioni delle motilità intestinale con conseguente riduzione dei tempi di transito. Infiammatoria: presenza di muco,proteine e sangue associata a patologia infiammatoria. Scaricato da sunhope.it
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TERAPIA Diarrea come sintomo di altra patologia terapia eziologia atta ad eradicare la noxa patogena Diarrea acuta spesso si autolimita
Mirare al ripristino delle perdite idriche ed elettrolitiche (specie in anziano e bambino) per evitare disidratazione e acidosi. Per alcuni pz può essere necessario somministrare antidiarroici o antispastici o antiemetici. Se la sintomatologia persiste per più di 48 ore,o è accompagnata da febbre e dissenteria agire con antimicrobici. TERAPIA REIDRATANTE ORALE (ORT) Lo scopo di tale terapia è di non permettere mai che la deplezione di fluidi corporei provochi una diminuzione della perfusione renale. Dovrebbe essere iniziata già dalla prima scarica diarroica e continuata se la diarrea è severa. L’ORT dovrebbe essere continuata anche nonostante la presenza di nausea e vomito. ORS classiche: acqua,elettroliti (Na,K,Cl),bicarbonato e glucosio(che promuove l’assorbimento intestinale di elettroliti mediante co‐trasporto) ORS nuove: a base di cereali (forniscono anche apporto energetico adeguato) ORS preparata in ambiente domestico:
1 litro di acqua bollita 5 cucchiai di zucchero 1 cucchiaino di sale succo di 2 arance FARMACI ANTIDIARROICI
Oppioidi di sintesi (più utilizzati) Alfa 2 agonisti Anticolinergici Analoghi della somatostatina Scaricato da sunhope.it
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Assorbenti intestinali Antisecretori puri (inibitori encefalinasi) ADSORBENTI INTESTINALI Non rientrano negli antidiarroici in senso stretto: aumentano la consistenza della massa fecale,ma senza riduzione della perdita complessiva di acqua ed elettroliti. Caolino, ottapulgite,salicilato basico di bismuto (BSS), ma anche lassatici formanti massa come calcio policarbofil e lo psyllium. Il BBS ha anche un’azione antimicrobica diretta nei confronti di germi patogeni responsabili della diarrea (E.coli,Salmonella,clostriudium jejuni e difficile) e inoltre lega le enterotossine elaborate da E.coli e vibrio cholerae. Utilizzato nella diarrea del viaggiatore (ma seconda scelta agli oppioidi di sintesi) Colestiramina e colestipolo Resine a scambio ionico per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Legano segretagoghi intestinali come i sali biliari usati ad alte dosi nelle terapia sintomatica della diarrea da malassorbimento di sali biliari. OPPIOIDI DI SINTESI Codeina reazioni avverse su SNC Difenossilato idrossicloruro reazioni avverse su SNC esigue Loperamide reazioni avverse su SNC scarse (non attraversa BEE) Agiscono su:
recettori mu della muscolatura liscia(tutti) contraggono lo strato circolare della muscolatura liscia diminuendo attività propulsiva e quindi il transito del contenuto intestinalepermette maggiore assorbimento di acqua ed elettroliti. Recettori delta su epitelio(solo loperamide e morfina a dosi elevate) stimolazione del riassorbimento indipendente dagli effetti sulla motilità. Difenossilato In elenco delle sostanze stupefacenti (necessità di ricetta non ripetibile) In formulazioni con atropina ne scoraggia l’abuso per le reazioni avverse antimuscariche Scaricato da sunhope.it
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Azione locale: viene assorbito in parte,ma dato l’ampio metabolismo di primo passaggio ha biodisponibilità sistemica molto bassa.(attenzione in pz epatopatici) Il trattamento non deve essere proseguito per più di 10 gg. può indurre dipendenza Sconsigliato a minori di 2‐4 anni di età Reazioni avverse (analoghe a quelle degli oppioidi,specie in caso di sovradosaggio): anoressia nausea e vomito distensione addominale,ileo paralitico e magacolon tossico (specie in bambini) pancreatine (gli oppioidi inducono spasmo dello sfintere di Oddi) cefalea,sonnolenza,vertigini,agitazione ,euforia,depressione,intorpidimento degli arti. Loperamide Privo di effetti centrali (non passa BEE) dispensabile dietro ricetta ripetibile Loperamide N‐ossido : profarmaco ridotto a loperamide dai batteri nel colon Ampio metabolismo di primo passaggio epatico(attenzione in epatopatici) Il trattamento non deve essere proseguito per più di 10 gg. può indurre dipendenza Sconsigliato in minori di 2‐4 anni Reazioni avverse:
dolore addominale nausea costipazione secchezza delle fauci (antimuscarinico da atropina?) vertigini astenia ileo paralitico (in bambini) sovradosaggio: depressione su SNC antidoto: naloxone INIBITORI ENCEFALINASI Racecadotril Rallenta il catabolismo degli oppioidi endogeni mediante inibizione dell’enzima encefalinasi aumento dei livelli di oppioidi endogeni. Rispetto agli antidiarroici oppioidi ha il vantaggio di agire soprattutto sul versante secretorio con minimi effetti motori (riduzione del rischio di stipsi reattiva rispetto a loperamide) Scaricato da sunhope.it
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Più efficace in popolazione pediatrica (livelli di encefalite 10 volte più elevata rispetto ad adulto) La terapia non dove superare i 7 gg. SOMATOSTATINA E ANALOGHI
effetto su trasporto intestinale di acqua ed elettroliti effetto antisecretorio diretto su enterociti ed indiretto per inibizione della liberazione di peptidi (VIP e gastrina)e mediatori (serotonina) con effetto segretagogo. Inibizione della motilità intestinale (con aumento tempo di transito e assorbimento) Brevissima emivita (1‐3 minuti) impiego limitato per somministrazione in infusione continua Octreotide e lanreotide: analoghi di sintesi con formulazioni retard in somministrazione sottocutanea ogni 2‐4 settimane. Utile in trattamento della diarrea da inappropriata secrezione ormonale da tumori secernenti: VIP (vipomi) Serotonina (sindrome carcinoide) Gastrina (sindrome di Zollinger –Ellison) E anche in: diarrea indotta da chemioterapia antitumorale diarrea refrattaria ai trattamenti in pz con AIDS AGONISTI ALFA2‐ADRENERGICI Clonidina e lidamidina Agiscono su recettori alfa 2 adrenergici su enterociti,neuroni enterici e SNC
stimolano assorbimento di sodio e cloro inibiscono la secrezione di cloro e bicarbonato riducono la motilità intestinale prolungando il tempo di transito utilizzati in : diarrea da neuropatia diabetica uso limitato dai loro effetti centrali ,specie l’ipotensione arteriosa In sviluppo alfa 2 agonisti periferici ,con scarsa azione centrale FARMACI IN GRADO DI INTERFERIRE CON LA DISPONIBILITA’ DEGLI IONI CALCIO Calcio‐antagonisti : non usati in quanto danno ipotensione Antagonisti della calmodulina (zaldaride maleato) sperimentazione clinica fase III : attività antidiarroica sovrapponibile a loperamide. Scaricato da sunhope.it
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ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 5HT3 Ondansetron (antiemetico in chemioterapia): utilizzato nella diarrea da carcinoide Alosetron: diarrea in pz di sesso femminile con sindrome dell’intestino irritabile (poiché in questa sindrome vi è aumento della densità di ECL e aumentata liberazione post‐prandiale di serotonina. PROBIOTICI Lactobacillus casei GG (lGG) e altri Alimenti probiotici: alimenti ,in genere fermentati, che contengono ,in numero sufficientemente alevato,microrganismi vivi ed attivi in grado di raggiungere l’intestino ed esercitare una azione di equilibrio sulla microflora intestinale mediante colonizzazione diretta (sostituzione dei microrganismi patogeni che causano diarrea infettiva,con una flora non patogena) Non hanno indicazioni cliniche. CHEMIOTERAPICI Utili solo in alcune diarree infettive (infezioni da Shighella,Vibrio cholerae,diarrea del viaggiatore,diarree da protozoi quali Guardia ed Entamoeba). Non utili in età pediatrica la maggioranza delle infezioni in questa fascia di età sono virali Trattare infezioni ad eziologia accertata con farmaci mirati La maggior parte delle diarree infettive è provocata da microrganismi enteropatogeni quindi si può scegliere tra: doxiciclina associazione trimetoprim‐sulfametossazolo (TMP‐SMX) chinolonici oppure con antibiotici scarsamente assorbibili ad azione locale(meno reazioni avverse)
bicozamicina neomicina rifaximina nifuroxazide ANTISPASTICI Si oppongono allo spasmo (aumento di tono) e all’ipermotilità. Colica addominale: dovuta a stiramento e/o distensione di organi cavi con percezione di dolore riferito. Utilizzati nel trattamento di: coliche addominali disturbi funzionali cronici (sindrome intestino irritabile SII o dolore addominale cronico) riduzione della motilità durante indagini radiologiche o endoscopiche (tipo ERCP) classificati in: Scaricato da sunhope.it
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farmaci antimuscarinici:antagonisti competitivi di recettori muscarinici eccitatori M2 e 3 farmaci miolitici: agiscono su fibrocellulala muscolare liscia attraverso aumento della concentrazione di AMPc o riduzione Ca2+ intracellulare. Farmaci misti: meccanismo sia neurotropo che miotropo FARMACI ANTIMUSCARINICI Antagonisti dei recettori M2 e M3 I recettori muscarinici sono localizzati nel plesso mienterico,nelle fibre longitudinali e circolari M2: mediante Gi inibiscono adenilato ciclasi (inibiscono il rilasciamento beta 3 mediato) M3: mediante Gq stimolano la contrazione Atropina: poco selettiva,molte reazioni avverse (disturbi dell’accomodazione,xerostomia, tachicardia,ritenzione urinaria)non utilizzata a scopo clinico Derivati ammonici quaternari (Joscina‐N‐butil bromuro,prifinio bromuro,cimetropio bromuro) : maggiore affinità per M2 e M3, scarsa capacità di attraversare la BEE (meglio tollerati) Via parenterale maggiore biodisponibilitàreazioni avverse atropino simili Via orale minore biodisponibilità reazioni avverse minime,ma buon effetto antispastico locale in quanto si concentrano nella muscularis mucosae Zamifenacina e darifenacina: antagonisti selettivi M3: efficace azione antispastica e trascurabili reazioni avverse. FARMACI MIOLITICI L’ipercontrattilità può essere anche sostenuta dall’attività di neuroni eccitatori non colinergici e/o dalla stimolazione diretta della muscolatura liscia in questo caso possono essere utili miolitici non specifici (non agiscono su recettori,ma direttamente sulla fibrocellula muscolare liscia) Papaverina: alcaloide dell’oppio (non più usata in gastroenterologia) Inibisce la fosfodiesterasi incremento di AMPcdiminuzione del Ca2+ intracellulare rilasciamento muscolatura liscia Mebeverina: antispastico miolitico più utilizzato azioni papaverino simili + potente inibitore della ricaptazione della noradrenalina (aumenta rilassamento simpatico su recettori beta 3) Scaricato da sunhope.it
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minime reazioni avverse Tiropramide:attiva adenilato ciclasi stimola formazione di AMPc(azione non papaverino simile) Fluroglucinolo:inibisce le COMTaumento noradrenalinaaumento tono simpatico rilassante b3 Ha azione spasmolitica anche a livello dell’albero biliare (uno dei pochi antispastici con tale effetto) Trimebutina: stimola i recettori oppioidi intestinalieffetto sia stimolante che inibentenormalizza la motilità intestinale CALCIOANTAGONISTI Blocco dei canali del calcio voltaggio dipendenti (VOC) sulla cellula fibromuscolare liscia riducono l’abnorme motilità postprandiale e prolungano il transito colico in pz con SII Nifedipina e nicardipina non usati a causa di reazioni avverse cardiovascolari Pinaverio bromuro e ottilonio bromuro: effetto bloccante sui VOC locale intraluminale (no reazioni avverse sistemiche) riducono significativamente il dolore addominale in pz con SII Olio di menta piperita : azione simile ai calcioantagonisti diidropiridinici FARMACI MISTI Azione sia neurotropa (antimuscarinica) che miotropa (aumento AMPc e riduzione Ca2+)
Cimetropio bromuro Rociverina FARMACI CHE INTERFERISCONO CON LA SENSIBILITA’ VISCERALE Riducono la percezione degli stimoli e abbassano la soglia del dolore Alosetron e tagaserod (procinetici di 3° generazione con stimolazione 5HT4 selettiva): utilizzati per ridurre sintomatologia dolorosa in SII Scaricato da sunhope.it
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Fetodozina: agonista recettori oppioidi kappa 1a : riducono la percezione della distensione degli organi addominali in soggetti affetti da SII e dispepsia funzional FARMACI IN SPERIMENTAZIONE AGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI BETA 3 ANTAGONISTI DELLE TACHICHININE SU RECETTORI NK2 Nopadutant e saredutant(sperimentazione fase II):diminuiscono l’ipermotilità associata ad anafilassi,infezione o infiammazione 7.
ANTIINFIAMMATORI L’infiammazione è articolata in 3 fasi: 1. fase acuta:formazione e liberazione progressiva di mediatori della flogosi: istamina (primi 5‐90 min),chinine (2‐3° ora) e le prostaglandine (dalla 3° a 8° ora). Viene stimolata la periferia nervosa efferenziale: PGE2 e PGI2 mediano vasodilatazione, istamina e bradichinina l’aumento di permeabilità capillare cui segue trasudazione,edema e formazione dell’essudato (rubor,calor,tumor).Le PGE2 inoltre determinano iperalgesia e riduzione della soglia del dolore(dolor) a stimolazioni da parte di sostanze algiche sui nocicettori. A queste manifestazioni compartecipano il sistema del complemento,il sistema plasminico,il sistema della coagulazione,le piastrine, enzimi lisosomiali,vari fattori sierici e i prodotti delle reazioni immunitarie innescate dalle modificazioni subite dalle proteine tissutali. 2. La vasodilatazione ,l’aumento di permeabilità vascolare e la presenza di sostanze chemiotattiche accentua progressivamente la migrazione leucocitaria(neutrofili,basofili, eosinofili) con formazione di un infiltrato cellulare e allo sviluppo della fagocitosi. I granulociti polimorfonucleati entro 12 ore lasciano posto ai monociti,che si trasformano in macrofagi, a cui si aggiungono,qualora l’agente flogogeno sia un antigene,elementi dell’immunità che innescano la risposta immune umorale (anticorpi) e cellulare (citotossicità).Tutte queste cellule sono richiamate sul focolaio da fattori chemiotattici. 3. guarigione del focolaio flogistico per opera della fagocitosi,degli enzimi lisosomiali ecc. oppure prosecuzione della migrazione e della fagocitosi fino alla formazione del granuloma infiammatorio cronicizzate. SINTESI DEI PROSTANOIDI 1. Stimoli come l’istamina,la bradichinina,la vasopressina,l’angiotensina II,l’interleuchina‐1 (IL‐
1),fattori di crescita e la trombina interagiscono con specifici recettori accoppiati a Gq sulla membrana cellulare dei granulociti polimorfonucleatiattivano varie fosfolipasi tra cui la fosfolipasi A2 che libera per idrolisi acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana (fosfatidilinositolo,fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina) Scaricato da sunhope.it
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2. L’acido arachidonico è poi substrato dell’enzima PGH‐sintasi che possiede due attività catalitiche: l’attività ciclossigenasica (COX) ossida l’AA a prostaglandina G2,mentre l’attività perossidasica riduce la PGG2 a PGH2. 3. La PGH2 può venire trasformata dalle sintetasi(o isomerasi tessuto‐specifiche) generando prostaglandine E2,F2,G2 e I2(prostaciclina) e TXA2(trombossano A2) PROSTAGLANDINE E2: nella fase iniziale del processo infiammatorio le PG della serie E sono le prime ad esser prodotte in quanto amplificano le risposte algiche e piretogene degli altri mediatori. Successivamente,innalzando i livelli di AMPc, riducono la risposta infiammatoria: riducono il rilascio di mediatori e dell'acido arachidonico (AA) dalle membrane cellulari e impediscono la labilizzazione delle membrane lisosomiali. Effetti delle PGE: Sist.Cardiocircolatorio:
Ipotensivanti sui vasi sanguigni (EP2) migliorano la circolazione:aumentano flusso arterioso nei distretti renale,coronarico,carotideo ecc. usati in arteropatie stimolano produzione renale di eritropoietina inibiscono l'aggregazione piastrinica Sist.gastrointestinale:
inducono contrazione della muscolatura longitudinale di tratto GI (EP1),ma rilasciano la muscolatura circolare facilitano motilità intestinale inibiscono la secrezione di HCL da parte delle cellule parietali gastricheusati come anti‐ulcera (misoprostol,enoprostil) Sist. Genitale:
stimolano attività fasica e tonica dell’utero gravidico,ma rilassano l’utero non gravidico favoriscono la fertilità e l’eiaculazione,promuovono il trasporto e l’attivazione dello sperma e consentono la migrazione degli spermatozoi nelle vie genitali femminili. Svolgono un ruolo importante nella genesi del flusso mestruale,nell’aborto,nell’induzione del travaglio del parto usati per indurre parto e aborto Sist. Nervoso centrale:
Determinano sedazione di alcune funzioni centrali,con sedazione,catatonia e stupore. Attivano i recettori catecolaminergica pre e post sinaptici, riducendo il rilascio dei mediatori e riducendo la reattività del simpatico(EP3) Riducono la soglia del dolore iperalgesia Sist. Endocrino:
Promuovono il rilascio di corticotropina(ACTH),ormone somatotropo(GH),ormone lutenizzante(LH),tireotropina(TSH) e insulina dalle sedi di produzione. Inibiscono la lipolisi (EP3) Sist. Respiratorio:
Broncodilatazione per prevenire attacchi di asma Scaricato da sunhope.it
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Prostaglandine (G2, F2,I2) trombossani (TXA2) e leucotrieni (LTB4) Azioni:
promuovere e sostenere tutte le fasi dello stato infiammatorio aggregare le piastrine promuove la broncocostrizione contribuire alla fisiologia dell'asma allergico contrarre l'utero RECETTORI PER I PROSTANOIDI Almeno 8 diversi recettori di tipo 7TRSM Recettori DP (per PGD2): accoppiati a Gs (aumento AMPc) localizzati: muscolatura liscia vasale,piastrine,cervello
inibizione dell’aggregazione piastrinica inibizione del tono della muscolatura liscia vasale (azione ipotensiva) broncocostrizione Recettori EP (per PGE2) Localizzati: adipociti,utero,rene,muscosa gastrica,piastrine e macrofagi EP1 (aumenta Ca2+): contrazione muscolatura liscia EP2 (Gs,aumento AMPc): rilascia muscolatura liscia vasale (effetto ipotensivante) EP3 (Gi,riduzione AMPc): inibizione della liberazione di nrt del SNA,inibizione secrezione gastrica,inibizione lipolisi, rilasciamento muscolatura liscia intestinale(migliore motilità GI) EP4 (Gi,Gq,Gs) : stimola secrezione di muco nell’intestino Recettori FP (per PGF2) Localizzazione: utero,muscolatura liscia vascolare e bronchiale Induce contrazione della muscolatura liscia Recettori IP (per PGI2 prostaciclina) Scaricato da sunhope.it
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Localizzati: distribuiti nell’albero vascolare Inibiscono aggregazione piastrinica (azione antitrombotica) Inducono vasodilatazione Recettori TP (per TXA2) Localizzati: piastrine,muscolatura liscia vascolare e bronchiale,glomerulo renale Induce aggregazione piastrinica e secrezione dei granuli COX Proteina omodimerica a struttura globulare localizzata a livello della membrana del reticolo endoplasmatico e dell’involucro nucleare. 3 regioni: 1. dominio EGF : sequenza aminoterminale omologa all’Epidermal Growth Factor mantiene la struttura terziaria 2. domino MBD (membrane bound domain): porzione di ancoraggio alla membrana. Delimita un canale idrofobico. 3. dominio catalitico: sequenza carbossiterminale che costituisce un canale idrofobo che contiene i due siti catalitici per l’attività cicloossigenasica e perossidasica. Vi è ancorato un gr.eme. Differenze tra COX
COX2 possiede un residuo di valina (al posto dell’isoleucina della COX 1) all’estremità carbossiterminale la catena laterale della valina è responsabile della formazione di una tasca laterale idrofobica nel sito catalitico cicloossigenasico. La COX 1 interviene nella biosintesi immediata dei prostanoidi che si verifica entro qualche minuto dalla stimolazione con mobilizzatori del Ca2+. Sintetizza i prostanoidi coinvolti nella fisiologica modulazione di funzioni omeostatiche,quali quella GI,piastrinica e renale. La COX2 è inducibile in monocito/macrofagi,fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi a seguito di stimoli pro‐infiammatori (come IL‐1,endotossina batterica LPS,TNFalfa,fattori di crescita quali PDGF,EGF e FGFattivano fattori di trascrizione su gene COX2)ed interviene nella biosintesi ritardata dei prostanoidi. E’ costitutiva in cervello,testicoli,prostata,rene e vasi. SINTESI DEI LEUCOTRIENI Le 5‐lipossigenasi sono enzimi che convertono l’acido arachidonico (AA) a 5HPETE (acido 5‐Hidro‐Perossi‐
Eicosa‐Tetra‐Enoico) e successivamente il 5HPETE a LTA4 (leucotriene A4)LTA4 è instabile e viene Scaricato da sunhope.it
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rapidamente convertito enzimaticamente da un’idrolasi a LTB4 oppure dalla LTC4 sintetasi (che la coniuga a glutatione) formando LTC4 LTC4 può essere substrato di 3 enzimi consequenziali che lo convertono in LTD4,LTE4 e LTF4. 5‐LIPOSSIGENASI: enzima citosolico che trasloca sulla membrana plasmatica o nucleare quando le cellule sono stimolate da segnali appropriati. I segnali intracellulare in grado di indurre attivazione sono gli aumenti di Ca2+ intracellulare o l’attivazione della cascata delle MAP‐chinasi. Le 12‐lipossigenasi sono enzimi che convertono l’AA a 12HPETE RECETTORI PER I LEUCOTRIENI Recettori BLT 1 e 2 (per LTB4) Accoppiati a Gi(riducono AMPc) e Gq (aumentano Ca2+) Mediano chemiotassi,adesione e degranulazione dei leucociti e linfociti Promuovono aggregazione piastrinica Recettori CysLT1 e 2 (per LTC4,D4,E4,F4) Accoppiati a Gq (aumento Ca2+) Mediano vasocostrizione e broncocostrizione Aumentano la permeabilità capillare FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) Competono con l’AA per il legame al sito di ancoraggio all’interno del canale idrofobico delle ciclo‐
ossigenasi,impedendone la trasformazione a PGG2 (non in fluenzano invece l’attività perossidasica dell’enzima) 3 classi in base a meccanismo d’interazione con le COX: 1. classe 1: meccanismo competitivo semplice,facilmente dissociabili (ex ibuprofene) 2. classe 2: meccanismo competitivo tempo‐dipendente,lentamente reversibile (ex.indometacina,flurbiprofene e diclofenac e inibitori selettivi COX2 quali rofcoxib e celecoxib) 3. classe 3: meccanismo competitivo tempo dipendente,irreversibile (ex ac.acetilsalicilico o aspirina) Scaricato da sunhope.it
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ASPIRINA Unico di classe 3 Inibisce sia COX 1 che 2 in maniera competitiva e irreversibile Si lega all’arginina 120(Arg) presente nel canale ciclossigenasico con bassa affinità e trasferisce il suo gr.acetile ad un residuo di serina (Ser) (529 in COX 1 e 530 in COX 2) situato sopra la sua acetilazione ostruisce il canale delle ciclo‐ossigenasi nel suo punto più stretto,impedendo l’accesso dell’AA alla tiroxina 385 (tyr) posta all’apice del canale. Il suo effetto dipende da:
breve emivita del farmaco velocità in cui la cellula è in grado di sintetizzare PGH‐sintasi de novo: poche ore nelle cellule nucleateeffetto antipiretico,analgesico e antiflogistico breve; non possibile in piastrine enucleateeffetto antiaggregante di circa 10 giorni (in funzione del turnover piastrinico: più utilizzato antiaggregante usato in prevenzione patologie cardiovascolari;si usa a metà dose cioè 75‐
50 mg/die) Inoltre l’effetto antipiastrinico è indipendente dalla biodisponibilità sistemica in quanto,diversamente dagli altri FANS,acetila la COX1 piastrinica nel sangue portale,prima di subire l’effetto di primo passaggio epatico. L’inibizione della funzione piastrinica è evidente già da un’ora dalla somministrazione. Biodisponibilità 40‐50 % Picco in 1‐2 ore Legame farmaco proteico 50% (più basso tra i FANStutti gli altri sono intorno al 99%) Emivita: 15‐20 min È tra i farmaci più gastrolesivi (tossicità dose‐dipendente) POSOLOGIA 5‐6 g/die come antinfiammatorio 0,5‐1 g/die come antidolorifico 0,5‐0,7 g/die come antiaggregante CLASSIFICAZIONE CHIMICA (11 classi)
derivati salicilici (ac.acetilsalicilico,ac salicilico) Scaricato da sunhope.it
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derivati paraminofenolici (paracetamolo) derivati indolici e indenici dell’acido acetico (indometacina,etodolac,sulinidac) derivati arilpropionici (ibuprofene,ketoprofene,flunoxaprofene) derivati arilantranilici (ac. mefenamico, ac. meclofenamico) derivati etroacilici (nimesulide,diclofenac,ketorolac) derivati pirazolonici (fenilbutazone,sulfipiranzone) derivati oxicamici (meloxicam,iroxicam,tenoxicam) Alcanoni (nabumetone) Farmaci di fondo a lenta azione (Sali d’oro,antimalarici,immunosoppressori) Sostanze varie (griseofulvina,glucosamina) Inibitori selettivi COX 2 (coxib) EFFETTI DEI FANS 1. antinfiammatori 2. antidolorifici (per dolore di intensità moderata:cefalea,mialgia, artralgia, odontalgia,dolore da cancro) 3. antiaggreganti piastrinici 4. antipiretici 5. antireumatici (inibiscono la produzione del fattore reumatoide) 6. alcuni anche uricosurici (derivati pirazolonici: fenilbutazone,sulfipiranzone) Fa eccezione il paracetamolo che non ha azione antinfiammatoria,ma solo analgesica e antipiretica in quanto inibisce le COX prevalentemente a livello del SNC. L’utilizzo del FANS può bloccare la via della COX deviando tutto verso la via delle lipossigenasi(infatti la maggior parte dei FANS non influenza l’attività di questa via) e provocando (in soggetti predisposti) forte contrazione della muscolatura liscia,specie bronchiale non somministrare in asmatici) La maggior parte dei FANS sono inibitori aspecifici di COX 1 e 2 INIBIZIONE COX 1 Legata ad effetti tossici dei FANS
riduzione sintesi di prostanoidi: Aumento della secrezione gastrica intestinale (mancata azione inibitoria su EP3) e blocco della secrezione di muco a funzione protettiva della mucosa intestinale (mancata azione stimolante su EP4) somministrare a stomaco pieno o in associazione con gastroprotettori(derivati prostaglandinici,IPP,anti H2),o preparati protetti; sono a rischio di ulcerazione e sanguinamento (non somministrare a pz che soffrono di gastrite e ulcera gastrica o duodenale)in tali pz preferire i COXIB(valdecoxib,eterocoxib) Riduzione sintesi di prostanoidi:Riduzione flusso sanguigno renale,coronarico ed epaticoattenzione in pz con insufficienza renale,cardiaca ed epatica Riduzione sintesi di trombossano A2: riduzione attività aggregante piastrinicaaumento sanguinamento (utili in patologie cardiovascolari) Riduzione sintesi di prostacicline (PGI2): riduzione attività antitromboticarischio trombosi FARMACOCINETICA Scaricato da sunhope.it
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Assorbimento GI rapido e completo. Può essere rallentato da cibo e antiacidi. Biodisponibilità in genere elevata VdD basso (10% del peso corporeo:0,10‐0,15 l/kg)correlato all’alto legame farmaco proteico (99%) Massima concentrazione plasmatica:
Aspirina 1‐2 ore Fenilbutazone 2 ore Indometacina 0,5‐2 ore Classificati in base all’emivita:
breve emivita (<3 ore): ac.acetilsalicilico(15‐20 min), diclofenac,ibuprofene,indometacina,ketoprofene media emivita (4‐7 ore): nimesulide,etodolac,flunoxoprofene lunga emivita (> 8 ore): diflunisal,fenilbutazone,piroxicam,sulinidac Eliminazione epatica per ossidazione,coniugazione ,idrossilazione,carbossilazione e conversione attenzione agli epatopatici. FANS CON BUONA SELETTIVITA’ PER I COX 2 Minori reazioni avverse (specie GI)
Nimesulide (più utilizzata) Flosulide Etodolac Meloxicam COXIB Inibitori selettivi delle COX 2: molecole di grandi dimensioni con un gr. fenilsulfonilico che si inserisce nella tasca laterale dell’enzima COX 2 mediante cinetica lentamente reversibile. Rofecoxib (ritiro dal commercio nel 2004) Eterocoxib Colecoxib Lumiracoxib Valdecoxib e il profarmaco Parecoxib (unico somministrabile per via parenterale) Non presentano gli effetti tossici del FANS sull’inibizione della COX 1 (specie gastrointestinali) Scaricato da sunhope.it
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Aumentano il livelli di trombossano e riducono quelli di prostaciclina non utili in prevenzione del rischio cardiovascolare. INDICAZIONI FANS Trattamento sintomatico del dolore (effetto antidolorifico):
episodi dolorosi acuti in corso di affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo‐scheletrico dolori muscolo‐articolari della sindrome influenzale sindromi dolorose vertebrali e cervicali,nevralgie,sciatalgie,radicoliti,nevralgie cervicobrachiali e trigeminali cefalee ed emicranie mal di denti dolore da cancro sindrome dolorose post‐traumatiche e post operatorie dolore da dismenorrea primaria Trattamento sintomatico dell’infiammazione (effetto antinfiammatorio):
processi infiammatori localizzati (salicilici ed altri FANS) affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo‐scheletrico come artrite reumatoide,artrosi,artrite compresa quella gottosa,spondilite anchilosante ecc. per attacco acuto di gotta sono efficaci indometacina e fenilbutazone per le forme croniche di gotta efficace il sulfinpirazone(in virtù della sua azione uricosurica) REAZIONI AVVERSE TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE da inibizione sintesi PGE2 gastroprotettive Gastralgie,sanguinamento occulto,ulcere,nausea. TOSSICITA’ RENALEPer inibizione della sintesi renale di PGI2 e PGE2 che contrastano la vasocostrizione da angiotensina e catecolamineriduzione del flusso ematico renale e della filtrazione glomerulare fino ad insufficienza renale acuta. Tossicità dose‐dipendente (ad alte dosi) TOSSICITA’ EPATICA:
i salicilati aumentano le transaminasi in modo dose‐dipendentepossono provocare epatomegalia,nausea,anoressia e ittero. Il paracetamolo,ad alte dosi,causa la formazione di un metabolita reattivo che consuma tutto il glutatione epatico può provocare necrosi epatica massiva TOSSICITA’ SNC Indometacina,etodolac,ketorolac e piroxicam possono provocare: Scaricato da sunhope.it
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cefalea,vertigini,sonnolenza o insonnia,confusione mentale,nervosismo, anoressia,allucinazioni, parestesie,alterazioni della vista e ipoacusie. TOSSICITA’ EMATICA Sulfinpirazone,fenilbutazone,naprossene e piroxicam possono avere effetto mielosoppressivo. L’aspirina può provocare emolisi intravascolare in soggetti con deficit della 6GPDH TOSSICITA’ CUTANEA Rash,reazioni allergiche,prurito,eritemi,dermatite SINDROME DI REYE Sindrome idiosincrasica rara che si verifica in bambini piccoli in seguito a somministrazione di aspirina. Si manifesta con nausea, vomito incontrollabile e sintomi neurologici quali perdita della memoria, disorientamento e torpore; inoltre è caratterizzata da disturbi a carico del fegato talmente gravi da portare ad encefalopatia epatica fino ad uno stato di coma e addirittura alla morte. INTERAZIONI CON FARMACI
FANS non selettivo (ibuprofene) + aspirina: l’ibuprofene impedisce all’aspirina di acetilare in modo irreversibile la COX piastrinica ,interferendo cosi con l’azione cardioprotettiva dell’aspirina. Beta bloccanti,ACE inibitori,vasodilatatori diretti:i FANS possono ridurre in parte l’effetto antiipertensivo di questi farmaci Furosemide e altri diuretici dell’ansa e tiazidici: i FANS possono ridurre l’effetto diuretico(inibendo la COX renale) e l’innalzamento dell’attività reninica plasmatica. Litio: diminuzione dell’escrezione renale con aumento dei livelli plasmatici di litio Ciclosporina e metotrexato Spiazzamento del warfarin(con aumento degli effetti anticoagulanti),delle sulfoniluree e metotrexato(antimetabolita) dato l’alto legame farmaco proteico dei FANS. Fluconazolo e ketoconazolo: aumento dei livelli di questi per inibizione del CYP3A4 e CYP2C9 da parte dei FANS CONTROINDICAZIONI Gravidanza: specie ultime settimane in quanto i FANS possono prolungare la durata della gestazione e influenzare negativamente l’inizio e la progressione del travaglio del parto. Scaricato da sunhope.it
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Soggetti con ipersensibilità ai FANS e COXIB Soggetti con ipersensibilità ai sulfamidici: evitare i COXIB ANTIINFIAMMATORI STEROIDEI Corticosteroidi (prodotti dalla corticale del surrene):
Glucocorticoidi(attivi sul metabolismo dei carboidrati): cortisolo(idrocortisone), cortisone,corticosterone prodotti in zona fascicolata Mineralcorticoidi(attivi sul metabolismo degli elettroliti): aldosterone,desossicorticosterone prodotti in zona glomerulare BIOSINTESI CORTICOSTEROIDI Non sono immagazzinati nelle surrenali,ma vengono continuamente prodotti. La produzione presenta variazioni circadiane (valori max nelle prime ore della mattina,valori min durante il pomeriggio) Stimoli stressogeni(infezioni,traumi,risposte infiammatorie,stress psichici) stimolano la produzione di CRH(corticotrophin releasing hormone) dall’ipotalamoil CRH stimola il rilascio di ACTH dall’ipofisiL’ACTH attiva l’adenilato ciclasi l’aumento di AMPc attiva chinasi tipo A(PKA) che fosforilano diversi enzimi tra cui una esterasi che libera colesterolo,il precursore dei corticosteroidi,dai depositi intracellulare il colesterolo libero viene trasportato all’interno della membrana mitocondriale dove viene ossidato a pregnenolone dal citocromo P450una catena enzimatica porta alla formazione dei glucocorticoidi. L’aumento dei glucocorticoidi circolanti inibisce la sintesi e gli effetti di CRH e di ACTH mediante un meccanismo a feedback negativo. ATTIVITA’ DEI CORTICOSTEROIDI
Potenti immunosoppressori Potenti antinfiammatori FARMACODINAMICA CORTISOLO: principale GC naturale. Ha effetti sul metabolismo glicidico ed elettrolitico e attività antinfiammatoria i 3 effetti non sono separabili,forse perché mediati dallo stesso recettore,quindi i GC di Scaricato da sunhope.it
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sintesi più potenti nel sopprimere le reazioni infiammatorie sono anche quelli con maggiori reazioni avverse metaboliche. DERIVATI DEL CORTISOLO L’atomo di fluoro in C‐9alfa dona maggiore attività GC e MC I gruppi CH3 e OH potenziano l’attività antinfiammatoria FLUDROCORTISONE: maggiore attività GC(10 volte superiore) e MC (125 volte) utilizzato in terapia sostitutiva MC PREDNISOLONE e METILPREDNISOLONE: maggiore attività GC (4‐5 volte) e minore MC; emivita più lunga DEFLAZACORT: parziale dissociazione tra effetti antinfiammatori ed effetti sul metabolismo glucidico e del calcio BETAMETASONE E DESAMETASONE:più potenti GC antinfiammatori (25 volte più potenti del cortisolo); emivita 3‐4 volte più lunga; maggiore tossicità e indice terapeutico più ristretto. DERIVATI PROPIONATI (FLUTICASONE P.,BECLOMETASONE P.): potente attività antinfiammatoria locale. MECCANISMO D’AZIONE Entrano nelle cellule bersaglio (sono steroidi lipofili) e si legano a specifici recettori citosolici (glucocorticoid receptor GR) il complesso glucocorticoidi‐recettore trasloca nel nucleo dove interagisce con le GRE (glucocorticoidi responsive elements) specifiche sequenze di DNA nel promotore della pro‐
opiomelanocortina tale interazione induce o reprime specifici geni sintesi di proteine regolatrici L’entità della risposta biologica dipende dal numero di recettori che interagiscono con il ligando. RECETTORI GC Due isoforme che differiscono per la regione carbossiterminale:
GRalfa: nel citosol associato in complesso con heat shock protein(hsp)il legame con il GC dissocia le hsp e forma un complesso ormone recettore che interagisce con il DNA. GRbeta :non lega l’ormone,ma compete cmq con l’isoforma alfa sul legame delle GRE,anche se non induce trascrizioneè probabile che i pz non responsivi ai GC abbiamo più GRbeta Scaricato da sunhope.it
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Porzione legante il DNA: a dita di zinco PROTEINE TRANSATTIVATE
Annessina 1 :ha attività antinfiammatoria(inibisce l’attivazione di fosfolipasi A2 con blocco del rilascio di eicosanoidi pro‐infiammatori) e immunosoppressiva(inibisce migrazione leucocitaria e stimola apoptosi in neutrofili e monociti. Recettore tipo II per IL‐1 (è un recettore non funzionante,presente anche in forma solubilelega IL1 impedendo che leghi il recettore IL1 tipo 1 che media gli effetti pro‐infiammatori della citochina) Endonucleasi IKB alfa,inibitore attivazione NF‐KB: lo mantiene in forma inattiva nel citosol PROTEINE TRANSREPRESSE Geni pro‐infiammatori ed immunostimolanti:
Citochine (IL‐1,2,3,4,5,6,12,TNFalfa e IFNgamma)e loro recettori (IL2 recettore) Chemochine IL‐8, MCP‐1(monocyte chemotactic protein‐1) Fattori di crescita (GM‐CSF, G‐CSFgranulocyte‐macrophage colony stimulating factor) Fattori di crescita per fibroblasti inibizione della formazione di connettivo prodotto in risposta a infiammazioni croniche e nei processi riparativi(i GC ritardano i meccanismi riparativi post‐
infiammazione) Molecole di adesione (E‐selectin,ELAM‐1,ICAM‐1) Enzimi (COX1‐2 ,fosfolipasi A2, iNOS, collagenasi e metalloproteasi) inibizione della vasodilatazione e della permeabilità capillare). Riducono numero e chemotassi di tutte le cellule immunitarie esclusi i neutrofili che invece aumentano,ma risultano funzionalmente inattivi NF‐KB Si trova nel citosol bloccato da IKB. Se stimolata da una citochina la cellula attiva una fosfolipasi che fosforila il legame NF‐KB/IKB in modo che si stacchino e NFKB,si attivi e migri verso il nucleo. Ha funzione di trascrizione di geni pro‐infiammatorii quali IL‐1,TNFalfa,IL6 e IL8.
Controlla la risposta immune modulando la sopravvivenza dei linf B Incrementa espressione di iNOS e COX2 Protegge dell’apoptosi Attivata in artrite reumatoide e asma ALTRI EFFETTI DEI GC Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inibizione del rilascio di Istamina e di altri mediatori dai mastociti prevengono sindromi immunoinfiammatorie come asma,anafilassi,orticaria,dermatiti. Stabilizzano le membrana cellulare e lisosomiale Promuovono i processi catabolici del tessuto muscolare striato con riduzione della massa ed affaticamento muscolare Sensibilizzano beta recettori alle catecolamine EFFETTI METABOLICI
Fegato: stimolano gliconeogenesi e rilascio di glucagone(che a sua volta stimola la gluconeogenesi), inibiscono l’utilizzo periferico del glucosio(effetto antiinsulinico) effetto totale:aumento della glicemia,per proteggere le attività cerebrali da deficit di glucosio Muscolo: aumentano catabolismo proteico e quindi aa quali alanina aumento glicemia Adipe: ridistribuzione del grasso corporeo con lipolisi agli arti e aumento depositi di grasso al collo,faccia e area sopraclavicolare (tipico della sindrome di Cushing) Osso: inibiscono attività osteoclastica e aumentano osteoblastica; inibiscono assorbimento intestinale di Ca antagonizzando la vit D riducono osso(osteoporosi anche grave) Cuore e vasi: effetto inotropo,cronotropo e batmotropo positivo; aumento tono vascolare diretto effetti ipertensivi Rene: aumento riassorbimento Na e secrezione K effetto ipertensivo,ipokaliemia ed alcalosi metabolica SNC: inibita secrezione di CRH e ACTH; Riducono azione inibente dei recettori GABAergicieuforia,irrequietezza,insonnia FARMACOCINETICA Farmaci liposolubili Ben assorbiti in GI se per os Coniugati con gruppi idrofili possono essere somministrati per via parenterale Possibile anche assorbimento locale: cute,articolazioni,polmoni Alto legame farmacoproteico Emivita: Breve (8‐12 ore): cortisone,idrocortisone (hanno attività mineralcorticoide) Intermedia (18‐36 ore): prednisone,metilprednisone,triamcinolone Lunga (36‐72 ore): desametasone,betametasone,parametasone (non hanno attività MC) Estesamente metabolizzati e coniugati nel fegato a composti inattivi (ridotta in insufficienze) Eliminati per via renale (ridotta in insufficienze) INDICAZIONI (prima scelta in corsivo) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
TERAPIA SOSTITUTIVA: insufficienza surrenalica cronica e acuta cortisolo ev ; in caso di insufficienza MC somministrare anche fludrocortisone acetato TERAPIA ANTIINFIAMMATORIA (uso palliativo):
Asma bronchiale Stati di ipersensibilità (bloccano rilascio di H da mastocitireazioni allergiche) Malattie autoimmuni (sono immunosoppressori) Prevenzione rigetto (immunosoppressori) Patologie infiammatorie MALATTIE EMATOLOGICHE E NEOPLASTICHE
Leucemie,linfomi Hodgkin e non Anemia emolitica autoimmune e porpora idiopatica trombocitopenica Riducono edemi cerebrali in pz con metastasi o tumori cerebrali Antiemetici centrali(riducono edema e quindi prevengono il vomito) MALATTIE REUMATOLOGICHE
LES Polimiosite,dermatomiosite Vasculiti Polimialgia e febbre reumatica Sjogren e AR MALATTIE PNEUMOLOGICHE
Stato di male asmatico, e asma (per via inalatoria) Sarcoidosi e fibrosi interstiziale MALATTIE GI
Chron e colite ulcerosa MALATTIE INFETTIVE (associati a chemioantibiotici)
Meningiti (specie da Haemophilus influenzae) Setticemie da gram negativi con eccessiva risposta infiammatoria MALATTIE NEFROLOGICHE
Glomerulonefriti Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
MALATTIE DERMATOLOGICHE
Pemfigo e pemfigoide bolloso (per via parenterale) Eczema,orticaria e angioedema,eritemi polimorfi,dermatite atopica,psoriasi (per via locale) INDICAZIONI GC AD ALTE DOSI
Insufficienza surrenalica acuta Trattamento acuto dei trapianti d’organo Shock anafilattico e settico Edema cerebrale Traumi spinali Antiemetici in terapia antiblastica CONSIDERAZIONI PER UN CORRETTO USO DEI GC IN PATOLOGIE EXTRASURRENALICHE 1. utilizzare solo in presenza di una diagnosi definita 2. la dose terapeutica va individualizzata per ciascun pz per successivi tentativi 3. somministrare la dose efficace più bassa per il periodo più breve in un’unica somministrazione alle ore 8:00 4. instaurare quanto prima una somministrazione a giorni alterni in fase di mantenimento 5. dove possibile sostituire con altri farmaci(ex.FANS)in modo da ridurre la dose di GC 6. severità ed incidenza delle reazioni avverse aumentano con la dose e la durata di somministrazione. 7. la sospensione improvvisa di una terapia prolungata con alte dosi di GC può causare una grave crisi di insufficienza surrenalica acuta (anoressia,mialgia,letargia,artralgia,febbre,perdita di peso e ipotensione posturale); somministrazione di alte dosi per brevi periodo(fino ad una settimana)causa trascurabili reazioni avverse. REAZIONI EVVERSE
CARDIOVASCOLARI: ipertensione,tromboflebiti IMMUNITARI: ritardata guarigione di ferite, aumentata sensibilità alle infezioni ENDOCRINI: inibizione dell’asse ipotalamo‐ipofisi‐surrene(con insufficienza surrenalica acuta quando si sospende il GC),ritardo o arresto crescita bambini,irregolarità mestruali,irsutismo,impotenza GASTROINTESTINALI: aggravamento di ulcera peptica preesistente,emorragia gastrica OFTALMICI: cataratta,glaucoma,cheratiti DERMATOLOGICI: fragilità cutanea ed assottigliamento sottocutaneo con ecchimosi e petecchie(per inibizione sintesi collageno), dermatite da contatto,acne METABOLICI:iperglicemia e insulino resistenza fino a diabete; ridistribuzione grasso corporeo tipo Cushing; ritenzione di Na e acqua,alcalosi ipokaliemica(i disturbi del ricambio elettrolitico sono lievi o assenti in trattamento con GC di sintesi senza attività MC) NEUROPSICHICI: insonnia,euforia,iperattività,sindromi depressivo‐maniacali Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
OSTEOMUSCOLARI: osteoporosi,fratture (indicazione per la somministrazione di bifosfonati o per la sospensione del trattamento), miopatia (debolezza muscolare da effetti catabolici dei GC) INTERAZIONI FARMACOCINETICHE Aumentano i livelli plasmatici di GC:
I GC competono tra loro a livello dei siti di legame della transcortina con fenomeni di spiazzamento e conseguente aumento della quota libera degli steroidi spiazzati Estrogeni:inducono aumento livelli plasmatici di transcortinariduzione eliminazione GC Macrolidi(troleandomicina,eritromicina): inibiscono metabolismo del metilprednisone utilizzati in terapia combinata in pz asmatici in quanto sono necessarie dosi di mantenimento minori di GC Ciclosporina + GC : inibizione farmacometabolica reciproca con aumento della concentrazione di entrambi i farmaci Riducono i livelli plasmatici di GC
Antiacidi: riducono assorbimento e biodisponibilità dei GC Antiepilettici(fenobarbital,CBZ,fenitoina): aumentano metabolismo ed eliminazione GC per induzione degli enzimi microsomiali riduzione effetto GC Altre interazioni:
Salicilati: i GC ne riducono la concentrazione ematica ed effetto per induzione del metabolismo INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
Beta 2 agonisti: i GC ne potenziano l’azione broncodilatatrice (inducono per modulazione genica l’aumento del numero dei recettori beta 2 adrenergici) Diuretici: i GC ne potenziano l’effetto sull’eliminazione degli ioni potassio Curarici: i GC ne antagonizzano l’effetto sul blocco neuromuscolare Farmaci di cui è necessario aumentare le dosi per contrastare gli effetti dei GC:
Insulina,ipoglicemizzanti orali: Antiipertensivi Antiglaucoma Sedativi e antidepressivi CONTROINDICAZIONI
Ulcera peptica Cardiopatie e ipertensione Insufficienza renale,cardiaca ed epatica Stati di immunodeficienza Infezioni batteriche o virali Psicosi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Diabete Osteoporosi Glaucoma NUOVI GLUCOCORTICOIDI SPERIMENTALI
Ac.glicirretinico GC liposomiali Nitrosteroidi SEGRAs (selective glucocorticoidi receptor agonisti meno reazioni avverse) FARMACI DI FONDO TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATODE
Glucocorticoidi e FANSriducono infiammazione e dolore,ma non riducono danni articolari o modificano il decorso della malattia Farmaci di fondo o DMARDs(diseas modifying anti reumatic drugsrallentano il decorso della malattia con effetti che si manifestano dopo settimane o mesi di terapia FARMACI PER AR
Sali d’oro : aurotiomalato sodio,auroglucosio,auranofin Donatori di gruppi sulfidrilici : D‐penicillamina Antimalarici : clorochina,idrossiclorochina Derivati dell’acido acetilsalicilico : sulfasalazina Immunosoppressori: antimetaboliti(metotrexato,azatioprina,leflunomide), alchilanti(ciclofosfamide,clorambucile),inibitori della calcineurina (ciclosporina) Inibitori biologici delle citochine : antagonisti del TNFalfa (infuximab,etanercept,adalimumab),antagonisti della IL‐1 (anakinra) SALI D’ORO
Aurotiomalato sodico (per im) Aurotioglucosio (per im) Auranofin (unico per os) Effetti (antinfiammatori e immunomodilanti) :
Inibiscono l’attività dei macrofagi e linfociti Riducono i linfociti circolanti Inibiscono rilascio di eicosanoidi (prostaglandine e leucotrieni) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inibiscono rilascio ed attività degli enzimi lisosomiali e attivazione del complemento Impediscono il legame del fattore di trascrizione NFkB al DNA Utili in: AR precoce in fase attiva che non risponde al regime terapeutico con ai FANS,riposo e fisioterapia oggi sostituiti da metotrexato Reazioni avverse (gravi,ne richiedono la sospensione):
crisiasi: cute e mucose esposte alla luce assumono colorazione giallastra possono portare a eritemi,dermatiti esfoliative,stomatiti,faringiti,gastriti. Depositi corneali e infiltrati polmonari Ittero colestatico Ematologia: trombocitopenia,leucopenia e pancitopenia Albuminuria Interazioni:
antimalarici o immunosoppressori aumento della tossicità ematica sulfidrilici (penicillamina) aumenta l’eliminazione dei Sali d’oro dimercaprolo : agente chelante dell’orodiminuisce biodisponibilità dei Sali d’oro; usato anche per controllarne gli effetti tossici in caso di reazioni avverse gravi. Controindicazioni:
disfunzioni epatiche e renali pz con discrasie ematiche orticaria,eczema e colite gravidanza e allattamento pz anziani D‐PENICILLAMINA (DONATORE DI SULFIDRILICI) Prodotta da idrolisi penicillina Si usa la forma D destrogira Effetti:
attività superossido dismutasicainducono produzione di perossido di idrogeno H2O2 che inibisce la proliferazione e la funzionalità di linf T e la produzione TNFalfa attività chelante inibisce alcune metallo proteasi (collagenasi); è inoltre utilizzata in intossicazioni da arsenico,mercurio e piombo. depolimerizza il fattore reumatoide inducendo dissociazione dei ponti disolfuro. Spiazza IL1 tipo II(inattivo) dal legame con l’alfa2 macroglobulina effetto antiinfiammatorio Interferisce con la sintesi di collagene e mucopolisaccaridi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Indicata in: 1. patologie reumatiche erosive progressive in fase attiva 2. forme di AR con vasculite o elevato titolo di fattore reumatoide Reazioni avverse (gravi,ne richiedono la sospensione):
febbre da farmaco reazioni cutanee e mucose (tipo Sali d’oro) danni renali(frequenti): proteinuria e nefrite da immunocomplessi trombocitopenia e leucopenia Interazioni:
antiacidi ne riducono assorbimento clorochina e indometacina aumentano livelli di penicillamina Sali d’oro,citotossici o fenilbutazone aumento del rischio discrasie Controindicazioni:
gravidanza insuff renale discrasie ematiche ANTIMALARICI DI SINTESI (CLOROCHINA E IDROSSICLOROCHINA) Lenta insorgenza d’azione (latenza di 12‐24 settimane) Hanno scarsa capacità di ritardare la progressione della malattia
Sopprimono la risposta dei linf T ai fitogeni Inibiscono chemiotassi leucocitaria Inibiscono sintesi DNA e RNA Stabilizzano le membrane lisosomiali Inibiscono proteasi acide lisosomiali e fosfolipasi A2 Inibiscono la presentazione antigenica ai PMN e monociti Inibiscono produzione di IL‐1,IL‐6 e TNFalfa Inibiscono produzione di anione superossido in neutrofili Indicati in:
forme di AR scarsamente erosive (specie nell’anziano) artrite cronica giovanile Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
sindrome di Sjogren LES Reazioni avverse (profilo tossicologico favorevole)
Tossicità oculare e ototossicità (danni retinici anche permanenti e depositi corneali) Reazioni avverse dermatologiche Discrasie ematiche Alopecia Cardiovascolari: vasodilatazione,ipotensione,ridotta funzionalità cardiaca (dosi elevate per via parenterale per trattamento della malaria) SNC: neuropatie periferiche Interazioni:
Effetto antiaggregantepotenziano effetti degli anticoagulanti (dicumarolici) potenziano l’effetto dei bloccanti neuromuscolare (curari) Sali d’oro e fenilbutazone aumento tossicità dermatologica e ematologia Cimetidina(antiulcera) : riduce metabolismo ed eliminazione della clorochina Aumentano i livelli ematici di clorpromazina (neurolettici) Riducono assorbimento di penicillamina Controindicazioni:
ps con retinopatie pz con miastenia gravis insuff. epatica pz con difetti della coagulazione pz con deficit della 6GPDH danno anemia emolitica gravidanza SULFASALAZINA
Inibisce debolmente le COX 1‐2 ,le 5 e 15 lipossigenasi e la glutatione‐s‐transferasi Inibisce enzimi del metabolismo dei folati e delle purine(come metotrexato) Inibisce la fosfolipasi C sulle cellule del sist.immunitario inibizione della trasduzione del segnale Inibisce chemiotassi di PMN Riduce produzione di prostaglandine e di interleuchine pro‐infiammatorie Antagonizza il recettore del TNFalfa e inibisce proliferazione dei linfociti Somministrazione orale Scissa dai batteri nel colon in due componenti funzionali Viene acetilata dal fegato: acetilatori veloci emivita 6 ore acetilatori lenti emivita 17 ore eliminata con le feci e in parte dalle urine Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Indicazioni:
farmaco di prima scelta da introdurre nella fase iniziale della malattia artrite reumatoide giovanile spondilite anchilosante Reazioni avverse (ben tollerato):
sist GI: nausea e vomito,dispepsie ,crampi addome SNC : cefalea e vertigini Leucopenia LES in acetilatori lenti Interazioni:
antibiotici che riducono la flora batterica intestinale riduzione biodisponibilità controindicazioni:
pz con deficit 6GPDH pz leucopenici insuff epatica o renale pz ipersensibili a salicilati o sulfamidici gravidanza e allattamento IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori: antimetaboliti(metotrexato,azatioprina,leflunomide) alchilanti(ciclofosfamide,clorambucile) inibitori della calcineurina (ciclosporina) ANTIMETABOLITI METOTREXATO Analogo dell’acido folico.(antifolico) Inibisce l’enzima diidrofolico reduttasi (DHFR) necessario alla trasformazione dell’acido folico nella sua forma attiva acido tetraidrofolico FH4 Inibisce la biosintesi delle pirimidine: mentre altri tipi cellulari possono usare vie di salvataggio per la produzione di pirimidine, i linfociti attivati necessitano la biosintesi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
de novo delle pirimidine per i processi di espansione e differenziamento in cellule effettriciinibizione della risposta proliferativi dei linf T e produzione di Ig da parte di B. Penetrazione nelle cellule mediante 3 sistemi: 1. trasporto mediato da RFC(reduced folate carrier)presenti in tessuti normali e neoplastici 2. diffusione passiva ad alte concentrazioni di farmaco 3. trasporto mediato da recettori di membrana per i folati (MFR) iperespressi su cellule neoplastiche (specie ca ovarico) Indicazioni:
leucemia linfoblastica acuta infantile (non in adulto) gestocoriocarcinoma osteosarcoma micosi fungoide linfoma di Burkitt linfomi non Hodgkin ca mammario ca testa e collo ovaio vescica altre indicazioni non neoplastiche:
terapia della psoriasi agente immunosoppressivo in trapianto di midollo osseo allo genico e trapianti d’organo dermatomiosite artrite reumatoide granulomatosi di Wegener morbo di Crohn TOSSICITA’ La tossicità è aggravata dalla presenza di versamenti endocavitari (in quanto il farmaco tende ad accumularsi nei versamenti)
Mielodepressione(dose limitante):trombocitopenia,leucopenia,anemia,emorragie e infezioni gravi Effetti GI (dose limitante): stomatite,ulcerazioni GI e diarrea (da grave danno alle mucose) Epatotossicità reversibilea lungo termine può evolvere in cirrosi Necrosi tubulare renale ad alte dosi durante il trattamento ricorrere ad idratazione,diuresi forzata ed alcalinizzazione urine; non somministrare in insuffic.renale Alopecia,dermatite,polmonite interstiziale,oogenesi o spermatogenesi difettive Gravidanza: aborto o effetti teratogeni Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
AGENTI CHELANTI CICLOFOSFAMIDE E IFOSFAMIDE Sono profarmaci attivati metabolicamente da P450 (CYP3A4 e CYP2B6) in fosforamide mostarda (metabolita attivo) e acroleina Interagiscono con il DNA formando addotti (ponti tra i filamenti) impedendone la replicazione e quindi la trascrizione dell’RNAmorte della cellula per apoptosi Ciclo cellulare non specifici,anche se più attivi in fase S in quanto la cellula è in attiva replicazione e il DNA è parzialmente svolto e più accessibile inibiscono proliferazione di linf T Utilizzato in:
farmaco d’elezione per linfomi,mielomi,leucemie ed Hodgkin ca mammario ca piccole cellule del polmone ca ovario sarcomi delle parti molli ed ossei retinoblastoma e neuroblastoma malattie autoimmunitarie gravi o refrattarie (granulomatosi di Wegener,sclerosi multipla e artrite reumatoide) Tossicità:
neutropenia (dose limitante) richiede sospensione della terapia cistite emorragica da acroleina praticare idratazione e somministrare uroprotettori donatori di gr.sulfidrilici come la N‐acetilcisteina e il MESNA cardiotossicità (infarto,edema,versamento pericardio) potenzialmente teratogeno in gravidanza LEFLUNOMIDE Profarmaco. Più recente immunosoppressore approvato per AR
Inibitore della biosintesi delle pirimidine: mentre altri tipi cellulari possono usare vie di salvataggio per la produzione di pirimidine, i linfociti attivati necessitano la biosintesi de novo delle pirimidine per i processi di espansione e differenziamento in cellule effettriciinibizione della risposta proliferativi dei linf T e produzione di Ig da parte di B. Inibisce la degradazione di IkB che inibisce a sua volta NFkB inibizione della produzione di citochine e fattori di crescita pro‐infiammatori Più efficace nel ritardare la progressione della malattia Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Comparsa dell’effetto terapeutico rapido (4‐5 settimame) Per os Emivita lunga (15 gg) grazie anche a riassorbimento in circolazione entero‐epatica Utile in: AR attiva : da sola o in associazione con metotrexato (effetto sinergico) Reazioni avverse (poche in quanto selettivo per i linfociti attivati):
Sintomi GI Aumento indici di funzionalità epatica (sospendere e somministrare colestiramina che ne impedisce il ricircolo enteroepatico) Interazioni: inibiscono l’attività del CYP 2C9 aumento livelli plasmatici di diclofenac e ibuprofene e warfarin controindicati :
pz con insuff epatica o renale discrasie ematiche infezioni gravi gravidanza e allattamento INIBITORI BIOLOGICI DELLE CITOCHINE Più recenti e innovativi farmaci di fondo Blocco selettivo su citochine proinfiammatorie (specie IL‐1 e TNFalfa) Anticorpi monoclonali Recettori solubili Antagonisti recettoriali Grosse molecole somministrate per via parenterale ANTAGONISTI DEL TNF ALFA INFLIXIMAB,ETANERCEPT e ADALIMUMAB Anticorpo monoclonale contro TNFalfa per via parenterale Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Efficacia simile a metotrexato, e spesso in associazione con questo Adalimumab: anticorpo monoclonale completamente umano immunogenicità più bassa minimizza il problema della produzione di anticorpi neutralizzanti responsabili della perdita di attività presente negli altri due anticorpi sopramenzionati. ANTAGONISTI DELLA IL‐1 ANAKINRA Compete con IL‐1 per il legame ai recettori pro‐infiammatori IL‐1 tipo 1 e 2 Via sottocutanea Meno efficace degli antagonisti del TNFalfa 8.
ANTIBIOTICI 8.1 CHEMIOTERAPICI ANTIMICROBICI Antibiotico: molecola naturale,metabolita secondario di batteri,actinomiceti e funghi,prodotta in coincidenza di una carenza di substrato azotato e finalizzata la mantenimento della sopravvivenza del microrganismo produttore in funzione della distruzione di altri microrganismi competitori sullo stesso substrato azotato di nutrizione. Chemioterapico: molecola di sintesi o semisintesi ottenuta attraverso modificazioni chimiche di analoghi strutturali. CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’AZIONE 1.
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inibitori della sintesi della parete batterica (es. beta‐lattamine,glicopeptidi) farmaci che agiscono a livello della membrana cellulare (es.antifungini polienici) inibitori della sintesi proteica (es. macrolidi,aminoglucosidi,cloramfenicolo,tetracicline) farmaci che agiscono a livello degli acidi nucleici(es. rifampicine,fluorochinoloni,antivirali) antimetaboliti (es. diaminopirimidine e sulfamidici) Valutazione della potenza di un agente antimicrobico a varie concentrazioni: (misurata in mg/l) MAC: concentrazione minima attiva MIC: concentrazione minima inibente MBC: concentrazione minima battericida La MIC aumenta negli anni a causa della resistenza che i batteri hanno sviluppato Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Formula chemioterapica (criterio di previsione dell’efficacia clinica) Le concentrazioni di antibiotico nella sede di infezione influenzano l’intensità e la durata dell’effetto antimicrobico insieme alla MIC. Concentrazione (nella sedi di infezione):
>MIC eradicazione = MIC risultato incerto < MIC fallimento L’attività antimicrobica può persistere anche quando le concentrazioni plasmatiche del farmaco diminuiscono o scompaiono(è una capacità intrinseca di antibiotici che penetrano nelle cellule ed hanno effetto duraturo):
PAE: effetto post antibiotico PA‐SME: effetto post antibiotico a concentrazioni sub‐inibenti PALE: potenziamento durante PAE della fagocitosi leucocitaria CORRELAZIONE TRA FARMACO DINAMICA E FARMACO CINETICA Antibiotici attivi sulla parete batterica (Penicilline.cefalosporine,monobattami) Dinamica: battericidi a basse concentrazioni ; PAE scarso o assente Cinetica (regime posologico): prolungare al massimo il tempo di esposizione(tempo dipendenti); mantenimento dei livelli sierici sopra le MIC (lungo T>MIC) Antibiotici attivi sulla parete batterica con PAE(Carbapenemi,glicopeptidi,macrolidi naturali) Dinamica: battericida a basse concentrazioni; PAE prolungato Cinetica(regime posologico): prolungare il tempo di esposizione(tempo dipendenti); i livelli sierici possono scendere sotto le MIC (breve T>MIC) Antibiotici attivi su DNA,RNA o sintesi proteica (aminoglucosidi,fluorochinoloni,macrolidi semisintetici,azalidi,ketolidi) Dinamica: battericidi proporzionali alle Cmax(concentrazione dipendenti); PAE prolungato Cinetica(regime posologico): raggiungere le massime concentrazioni (Cmax/MIC o AUC/MIC) PENICILLINE,CEFALOSPORINE E ALTRE BETA‐LATTAMINE Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
L’anello beta‐lattamico rappresenta l’analogo strutturale del dimero destro‐alaninico,substrato naturale delle transpeptidasi batteriche lega covalentemente le transpeptidasi correlate alla parete batterica portando ad inibizione enzimatica non competitiva con blocco irreversibile denaturazione delle transpeptidasi compromissione dell’integtità strutturale della cellula batterica con arresto della crescita e citolisi immediata per shock osmotico. Transpeptidasi: è un enzima responsabile della formazione dei legami crociati, che si formano per rafforzare la struttura del peptidoglicano, CLASSIFICAZIONE
Derivati naturali o artificiali dell’acido 6‐aminopenicillanico (6‐APA) penicilline(penam) Derivati naturali o artificiali dell’acido 7‐aminocefalosporanico (7‐ACA) cefalosporine(cefem) Altre beta lattamine: cefamicine(derivati cefam),molecole oxadetiacefemiche(derivati oxacefem),derivati clavamici(clavam),sulfonici(sulbactam e tazobactam), carbapenemici(carbapenem) e monobattami(monobactam) Le penicilline naturali (penam e cefem) sono beta‐lattamasi sensibili vanno associate con inibitori delle beta‐lattamasi come ac.clavulanico(clavam) o i sulfoni dell’acido penicillamico(sulbactam e tazobactam). Le penicilline sintetiche o semisintetiche sono beta lattamasi sensibili ad esclusione delle isoxazolil penicilline (meticillina) BETA LATTAMINE IN FARMACOPEA UFFICIALE ITALIANA (FU) 42 in totale
12 composti penamici (amoxicillina,ampicillina ecc.) 26 composti cefemici (ceftriaxone ecc.) 1 monobattamico (aztreonam) 3 carbapenemi (imipenem,meropenem,ertapenem) COMPOSTI PENAMICI 1. penicilline naturali: penicillina G(benzilpenicillina),penicillina V (fenossimetilpenicillina), acido clavulanico, tienamicina spettro batterico medio (Gram +),molte resistenze. Sensibili alla beta‐lattamasi 2. penicilline semisintetiche: tutte sensibili a beta lattamasi escluse le isossazolil penicilline (meticillina) Aminopenicilline (ampicillina e amoxicillina) Spettro batterico ampio: Gram+ e alcuni Gram – Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Carbossipenicilline (carbenicillina ,ticarcillina) Ureidopenicilline (azlocillina,mezlocillina,piperacillina) Spettro batterico più ampio: Gram + e ‐ (attive su pseudomonas) Isossazolil penicilline (meticillina,oxacillina,cloxacillina,flucloxacillina e dicloxacillina) Spettro d’azione limitato a Gram + Penicilline b‐lattamasi resistenti Metoxipenicilline (temocillina) Spettro batterico su molti Gram‐ (escluso Pseudomonas) CARBAPENEMI (imipenem,metropenem,ertapenem) Ampio spettro Gram + e – (compreso Pseudomonas) Beta lattamasi sensibili MONOBATTAMI (aztreonam) Spettro d’azione ristretto: Gram – esclusi gli anaerobi COMPOSTI CEFEMICI
Prima generazione: spiccata attività su gram positivi (escluso enterococco,S.aureus meticilino‐
resistente e S.epidermidis) Seconda generazione: ampliamento dello spettro verso i Gram negativi (E.coli,K.penumoniae,P.mirabilis,Serratia,Citrobacter,providencia,proteus,emofilo) Terza generazione: amplia spettro a Gram negativi difficili (enterobacter e pseudomonas),ma scarsa attività su gram positivi (ceftriaxone escluso) Quarta generazione (unico prototipo cefepima) potente azione su gram negativi(compresa Pseudomonas) e buona azione su gram positivi FARMACODINAMICA Azione battericida tempo dipendente Spiccata selettività farmacodinamica assenza di tossicità primaria anche per dosi elevate Penam,cefem e cefam hanno PAE prolungato solo nei confronti di stafilococco Carbapenem ha PAE prolungato sia su gram + che gram – (compresa pseudomonas aeruginosa) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
RESISTENZE BATTERICHE 3 meccanismi: 1. idrolisi enzimatica dell’anello beta lattamico(beta‐lattamasi extracellulari o periplasmatiche)rende la molecola incapace di legarsi con le varie transpeptidasi 2. modificazione delle transpeptidasi della membrana citoplasmatica (PBPs :penicillin binding proteins) con ridotta affinità per le varie molecole.(specie stafilococchi) 3. riduzione della permeabilità ,per riduzione del numero e delle dimensioni delle porine (specie gram‐negative): i gram – hanno citoplasma rivestito da membrane esterne (LPS), e la penetrazione dei soluti idrofili ed elettrostaticamente scarichi avviene attraverso canali porinici aspecifici (es. beta lattamine cefemiche non penetrano perché hanno carica negativa) beta lattamasi: idrolizzano l’anello beta lattamico enzimi cromosoma mediati non trasferibili tra generi batterici diversi enzimi plasmidici e transposonici trasferibili tra generi batterici diversi incremento della diffusione di ceppi resistenti inibitori delle beta lattamasi: composti beta lattamici che mancano di attività antibatterica intrinseca,ma legano sito attivo della beta lattamasi in maniera irreversibile.(inibitori suicidi) Acido clavulanico e sulfoni penamici sulbactam e tazobactam FARMACOCINETICA Molecole idrosolubili che diffondono solo nel liquido interstiziale (VdD basso: 0,5 litri/Kg) Penetrazione elevata nei tessuti ben vascolarizzati,nella bile e nel liquido cefalorachidiano a meningi flogosate. Cinetica lineare che non varia in funzione della dose o della via di somministrazione (biodisponibilità maggiore per via parenterale rispetto a via orale) Il principale svantaggio delle beta lattamine naturali era la particolare labilità in ambiente gastrico acido che ne riduceva di molto la biodisponibilità orale si è ovviato a tale problema mediante lo sviluppo di composti semisintetici gastroresistenti. Metabolismo presistemico trascurabile Legame farmacoproteico inferiore o pari al 50% in media Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Non presentano fenomeni di deposito e sono poco biotrasformate L’eliminazione prevalente è renale (per filtrazione glomerulare e anche per secrezione tubulare) L’emivita è variabile in base alla funzionalità renale (media 1 ora ) Eccezioni:
cloxacillina ha volume apparente di distribuzione di 1 l/Kg alcune cefem (cefotetan,cefonicid e ceftriaxone) hanno legame farmacoproteico intorno all’80% ed emivita superiore alle 3 ore INTERAZIONI
probenecid(acido uricosurico): riduce con meccanismo competitivo la secrezione tubulare renale delle beta lattamine penamiche e cefemiche incrementandone fino a 4 volte i livelli ematici. Alcuni derivati cefemici(cefamandolo,cefoperazone,cefmetazolo e cefotetan) bloccano l’aldeide deidrogenasi con accumulo della tossica aldeide‐acetaldeide responsabile dei sintomi di ubriachezza alcolica. Gli stessi derivati cefemici spiazzano dalle proteine plasmatiche gli anticoagulanti dicumarolici orali (warfarin) incrementandone l’effetto. Antibiotici aminoglucosidi: se somministrati con beta lattamine in flebocisti semilenta, formano una macromolecola inattiva somministrare i farmaci separatamente. REAZIONI AVVERSE Elevato indice terapeutico tossicità assente o trascurabile Diarrea da penicilline per os. (possono provocare anche colite pseudomembranosa) Tutti i beta lattamici mimano la struttura chimica di un oligopeptide rischio di sensibilizzazione con reazioni allergiche anafilattoidi (hanno frequenza molto bassa o rare ed in genere sono dovuti a dosi massive di betalattamici) Maggiormente implicati in tali reazioni sono:
Penicillina G (benzil penicillina) Ampicillina Meticillina Tipi di reazioni allergiche: Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Reazioni immediate(tipo 1): entro la prima ora dall’assunzione di una beta lattamina; mediate da IgE (anafilassi e orticaria) Reazioni accelerate: manifestazioni orticariodi con latenza di 1‐72 ore da somministrazione (ma non oltre le 72 ore) Reazioni tipo 2: provocate da anticorpi citotossici beta‐lattame specifici tipo IgG e IgM Reazioni tipo 3: immunocomplessi fra anticorpi e antigeni beta lattamici o reazione di Arthus Reazioni tipo 4: iper reattività cellulo mediata da linfociti T dotati di recettori specifici per beta lattamici Reazioni idiopatiche(base patogenetica incerta): prurito,esantemi morbilliformi,eritema nodoso e multiforme,fototossicità,dermatite esfoliativa,sindrome di Steven Johnson e sindrome di Lyell. I pz che hanno presentato una reazione allergica clinica alle beta lattamine,specie se del tipo ritardato,mantengono una intensa risposta anticorpale agli antigeni beta lattamici per molti anni. Possibile reattività allergica crociata tra beta lattamine diverse. PROVE DI DERMOSENSIBILITA’ Da eseguire in sede con immediato accesso a mezzi di trattamento della anafilassi. 1. Applicazione epicutanea del determinante beta lattamico previa scarificazione superficiale 2. se entro 15 minuti non è comparso infiltrato o una manifestazione sistemica si procede con iniezione intradermica(pomfo) INDICAZIONI CLINICHE Beta lattamine con biodisponibilità orale trattamento di patologie lievi o moderate e limitate a sedi che il farmaco raggiunge in concentrazioni elevate:
infezioni urinarie non complicate infezioni via biliare infezioni tratto GI infezioni cute e tessuti molli infezioni respiratorie alte o riacutizzazioni di bronchite cronica trattamento profilattico della malattia reumatica (anti streptococcico) Beta lattamine con biodisponibilità parenterale trattamento di infezioni sistemiche(o anche localizzate) sostenute da agenti patogeni difficili:
polmonite nosocomiale e di comunità batteriemia‐setticemia meningiti batteriche febbre in pz neutropenico endocardite Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
infezioni ortopediche infezioni intraaddominali (specie ertapenem) profilassi complicanze post operatorie infezioni ostetrico‐ginecologiche infezioni urinarie complicate (pseudomonas cefalosporine parenterali in associazione con aminoglucosidi; se non efficaci(spesso pseudomonas è resistente a cefalosporine) usa carbapenemi o monobattami ) Diluire molto l’antibiotico in somministrazione ev e non utilizzare sempre la stessa vena azione irritante locale a rischio tromboflebitico CONTROINDICAZIONI Solo in pz con sospetto anamnesico,convalidato laboratoristicamente,di reazioni anafilattiche e allergiche 8.2 MACROLIDI MACROLIDI,KETOLIDI E LINCOSAMIDI MACROLIDI Orali Farmaci di seconda scelta in pz allergici alla penicillina Prima scelta per molte infezioni delle vie respiratorie Anello lattonico macrociclico a:
14 atomi carbonio:eritromicina,oleandromicina,roxitromicina,claritromicina,fluritromicina 15 atomi: azitromicina 16 atomi: spiramicina,iosamicina,miocamicina e rokitamicina Spettro antibatterico:
cocchi e bacilli gram+: streptococchi,stafilococchi , (come penam e cefem) cocchi gram‐negativi(neisseria)ed alcuni bacilli (emofili) micoplasmi,clamidie e legionelle,micobatteri (a differenza dei penam e cefem) sono resistenti le enterobacteriacee (escherichia coli,enterobacter,salmonella ecc.) e lo Pseudomonas sono resistenti i virus e i funghi FARMACODINAMICA Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Batteriostatici Battericidi ad alte concentrazioni o contro microrganismi molto sensibili Inibiscono la sintesi proteica legandosi ad unità secondarie del ribosoma 50S.(i macrolidi interagiscono su posizioni all’interno di rRNA 23S) La subunità 50 S contiene il centro per la peptidiltransferasi,enzima che catalizza la formazione del legame che unisce gli aminoacidi alla catena polipeptidica in formazione Meccanismo comune a macrolidi,ketolidi e lincosamidi MECCANISMI DI RESISTENZA Tipici di enterobacteriacee (E.Coli,enterobacter,klebsiella,proteus,salmonella,shighella) e Pseudomonas,ma anche di ceppi isolati di altri cocchi gram+,micobatteri e legionelle. 1. Modificazioni del sito bersaglio (più importante meccanismo di resistenza ai macrolidi): specie per S.pneumoniae ,S.aureus,enterococchi,M.pneumoniae e legionella. 2. Meccanismi di efflusso attivo 3. Inattivazione enzimatica del farmaco (da parte di eritromicina‐esterasi) FARMACOCINETICA Liposolubili Assorbimento variabile in base a molecola Ampia e rapida distribuzione tissutale Metabolismo da CYP3A di cui sono anche inibitori enzimatici Eliminazione prevalentemente biliare (e in parte renale) ERITROMICINA Somministrazione os 4 volte al giorno Assorbimento in duodeno Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Biodisponibilità variabile in base a:
tipo di derivato dell’eritromicina stabilità acida del derivato(eritromicina inattivata da acido gastrico) formulazione farmaceutica (più efficaci le compresse rivestite resistenti all’ac.gastrico presenza di cibo in GI e tempo di svuotamento gastrico stearato di eritromicina: inattivato ad acidità gastrica etilsuccinato di eritromicina: assorbito come estere che si dissocia nel sangue liberando eritromicina Estolato di eritromicina: maggiore stabilità acida Alto legame farmaco proteico Emivita 1,5‐2 ore eliminazione prevalente biliare (e in minima parte renale) Metabolizzato da CYP3A REAZIONI AVVERSE
sintomi GI in metà dei pz trattati ad alte dosi(crampi,malesseri addominali) Disturbi della funzionalità epatica per trattamento con estolato > di 2 settimane regressione alla sospensione del trattamento Casi di stenosi pilorica ipertrofica infantile in bambini In alcuni casi osservate reazioni allergiche ai macrolidi (orticaria ed altre eruzioni cutanee) INTERAZIONI Inibitori CYP3A,aumentano i livelli di:
CBZ (antiepilettico) Astemizolo (antistaminico) Cisapride(spasmolitico),terfenedina(antistaminico) e pimozide(neurolettico)rischio aritmie incluse tachicardia e fibrillazione ventricolare e torsione di punta) HMG‐CoA reduttasi inibitori (Lovastatina e simvastatina) raramente rabdomiolisi Digossina (cardiostimolante) Ciclosporina (immunomodulatore) Disopiramide (antiaritmico) Midazolam (ipnotico non barbiturico) Omeoprazolo (IPP) Rifabutina (antiTBC) Sindenafil (inibitore fosfodiesterasi) Derivati alcaloidi (ergot) crisi di ergotismo (vasocostrizione grave) Tacrolimus e sirolimus Warfarin (anticoagulante) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INDICAZIONI
Infezioni di vie aeree superiori e inferiori Terapia e profilassi della pertosse (bordetella pertussis) Infezioni di cute e tessuti molli sostenute da germi sensibili Profilassi a breve termine dell’endocardite batterica prima di interventi odontoiatrici o altri atti operatori in pz con anamnesi di febbre reumatica o malattia cardiaca congenita. Infezioni da chlamydia trachomatis: congiuntiviti in neonati,polmoniti dell’infanzia,infezioni uro genitali ed endocervicali negli adulti. Alternativa in pz allergici a penicilline in sifilide primaria CONTROINDICATA
Pz con insufficienza epatica o con insufficienza renale CLARITROMICINA Derivato semisintetico dell’eritromicina (spettro antibatterico sovrapponibile) Miglior stabilità in ambiente acido e migliore tollerabilità GI maggiore biodisponibilità Farmacodinamica,cinetica,reazioni avverse,interazioni,indicazioni e controindicazioni simili a eritromicina. Altre interazioni in pz con HIV trattati con antivirali + claritromicina:
interferisce con l’assorbimento della zidovudina (antiretrovirale) il ritonavir(antiretrovirale) inibisce il metabolismo della claritromicina Uso clinico:
infezioni micobatteriche eradicazione dell’Helicobacter pilori in ulcera peptica AZITROMICINA Spettro antibatterico sovrapponibile a eritromicina, maggiore attività verso aerobi gram negativi: emofili,legionelle,bordetelle e shighella maggiore stabilità a pH gastrico monosomministrazione giornaliera orale (emivita tissutale 2‐4 giorni) Farmacodinamica,cinetica,reazioni avverse,interazioni,indicazioni e controindicazioni simili a eritromicina. REAZIONI AVVERSE Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
sintomi GI in metà dei pz trattati ad alte dosi(crampi,malesseri addominali) Casi di stenosi pilorica ipertrofica infantile in bambini In alcuni casi osservate reazioni allergiche ai macrolidi (orticaria ed altre eruzioni cutanee) INTERAZIONI Metabolizzata per N e O metilazione non ha interazioni e non inibisce CYP3A
a differenza di eritromicina non interagisce con digossina,terfenedina,CBZ e warfarin INDICAZIONI
Infezioni di vie aeree superiori e inferiori Terapia e profilassi della pertosse (bordetella pertussis) Infezioni di cute e tessuti molli sostenute da germi sensibili Profilassi a breve termine dell’endocardite batterica prima di interventi odontoiatrici o altri atti operatori in pz con anamnesi di febbre reumatica o malattia cardiaca congenita. Infezioni da chlamydia trachomatis: congiuntiviti in neonati,polmoniti dell’infanzia,infezioni uro genitali ed endocervicali negli adulti. Infezioni da emofilo Alternativa in pz allergici a penicilline in sifilide primaria ALTRI MACROLIDI SIMILI A ERITROMICINA Hanno cinetica,dinamica,indicazioni e controindicazioni simili a eritromicina,ma minori interazioni con CYP3A
Roxitromicina Fluritromicina MACROLIDI A 16 ATOMI Attività globalmente minore rispetto a quelli a 14‐15 atomi
Spiramicina : (impiegata in toxoplasmosi in gravidanza) Josamicina : (uso come eritromicina) Miocamicina: (uso come eritromicina) Rokitamicina: Scaricato da sunhope.it
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KETOLIDI TELITROMICINA Derivati dei macrolidi con anello macrociclolattonico a 14 atomi Differenze con macrolidi 1. migliore attività nei confronti di alcuni ceppi eritromicino resistenti (si lega più saldamente ai ribosomi dei batteri sia sensibili che resistenti) 2. evita induzione di resistenza 3. più stabili in ambiente acido farmacodinamica e cinetica simile a macrolidi INTERAZIONI La telitromicina è un inibitore di CYP3A4 aumenta i livelli plasmatici di:
varie BDZ (midazolam,triazolam e alprazolam) controindicata cosomministrazione cisapride (spasmolitico) controindicata somministrazione pimozide (neurolettico) controindicata cosomministrazione astemizolo e terfenadina(antistaminici) rischio aritmie,cosomministrazione controindicata ciclosporina (immunomodulatore) tacrolimo e sirolimo digossina (cardiostimolante) derivati alcaloidi (ergot) evitare cosomministrazione (rischio crisi di ergotismo) induttori di CYP3A4 riducono concentrazioni plasmatiche di telitromicina con perdita dell’effetto:
rifampicina (chemioterapico) fenitoina e CBZ (antiepilettici) inibitori di CYP3A4 ne aumentano le concentrazioni plasmatiche (evitare cosomministrazione):
inibitori delle proteasi ketoconazolo (antimicotico) evitare inoltre cosomministrazione con simvastatina,atorvastatina e lovastatina (inibitori HMG‐CoA reduttasi) rischio rabdomiolisi raro INDICAZIONI
Seconda scelta in infezioni resistenti ai macrolidi (spettro sovrapponibile) Polmonite contratta in comunità Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Esacerbazione acuta della bronchite cronica Sinusite acuta e faringo tonsillite LINCOSAMIDI Batteriostatici Simili ai macrolidi per meccanismo d’azione e spettro antibatterico spesso si verifica resistenza crociata verso macrolidi e lincosamidi Lincomicina Clindamicina Al contrario dei macrolidi non sono efficaci contro gli streptococchi di gruppo D Efficaci contro la più frequente flora anaerobia (clostridi,enterobatteri, peptococchi,lactobacilli,bifidobacter) e gram – FARMACOCINETICA Sia os che ev Lincomicina: incompleto assorbimento orale (30%) rallentato da cibo Clindamicina: completo assorbimento orale (90%) non influenzato da cibo Legame sieroproteico variabile (in media 30‐80%) Metabolizzazione epatica ed eliminazione biliare ridurre la posologia in soggetti con grave compromissione epatica e renale, e in bambini INDICAZIONI Simili a quelle dei macrolidi,più:
patologie e setticemie sostenute da flora anaerobia sensibile osteite‐osteomielite da stafilococco e componente anaerobia in diabetico (associata ad aminoglucosidi) terapia della malaria da plasmodium falciparum pluriresistente terapia delle vaginosi batteriche (seconda scelta a metronidazolo) e affezioni ginecologiche da Chlamydia trachomatis toxoplasmosi cerebrale e polmonite da Penumocystis carinii in malato di AIDS REAZIONI AVVERSE Ne limitano fortemente l’uso:
diarrea che può evolvere verso la colite pseudomembranosa determinata da Clostridium difficile: evenienza rara,favorita da somministrazione di più antibiotici. Reazioni avverse minori:Rash cutaneo,sindrome di Stevens‐Johnson,alterazioni enzimi epatici Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Tromboflebiti se somministrate endovena INTERAZIONI Incompatibili in soluzione con penicillina G e sulfamidici La colestiramina interferisce con l’assorbimento orale 8.3 AMINOGLUCOSIDI Formati da uno o più aminozuccheri uniti con legami glucosidici ad un esoso (aminociclitolo) Prodotti per fermentazione da diverse specie di streptomiceti CLASSIFICAZIONE IN BASE A STRUTTURA Derivati della streptidina
Streptomicina (capostipite naturale) : attualmente scarso uso come antitubercolare Diidrostreptomicina : relegata all’uso veterinario in quanto eccessivamente ototossica Derivati della desossistreptamina
Naturali: gentamicina e tobramicina Semisintetici: amikacina,netilmicina,isepamicina MECCANISMO D’AZIONE Legano esclusivamente ribosomi procariotici e precisamente la particella subribosomiale 30S inibizione della sintesi proteica ed errori nella traslazione dell’mRNA al ribosoma con produzione di proteine aberranti che alterano la permeabilità di membrana fino alla rottura. Batteriostatico a basse concentrazioni Battericida ad alte concentrazioni Penetrano attraverso i canali porinici nella parete plasmatica dei batteri gram negativi. Gli anaerobi obbligati sono resistenti perché non possiedono il sistema di trasporto attivo ossigeno‐
dipendente sfruttato dagli aminoglucosidi per attraversare la membrana plasmatica. SPETTRO D’AZIONE Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Bacilli gram negativi aerobi e facoltativi (enterobacteriacee e bacilli non fermentanti) Stafilococchi (specie Aureus) Neisseria gonorrhoeae e Haemophilus influenzae(compresi ceppi produttori di b‐lattamasi) Poco sensibili o resistenti sono:
Serratia,providencia pseudomonas aeruginosa (aminoglucosidi utilizzati in associazione con b‐lattamine per azione sinergica) gram positivi specie streptococchi ed enterococchi ( aminoglucosidi utilizzati in associazione con b‐
lattamine per azione sinergica) stafilococchi meticillino resistenti(resistenza crociata) FARMACODINAMICA Attività concentrazione dipendente Marcato PAE su gram positivi e negativi sensibili,direttamente proporzionale all’ampiezza del picco ematico. Viene somministrato in monodose giornaliera minore rischio di tossicità e raggiungimento rapido di picchi ematici elevati. RESISTENZE BATTERICHE 1. produzione di enzimi inattivanti l’aminoglucoside (meccanismo più importante) mediante coniugazione con un gruppo acetile o fosforilazione di residui l’aminoglucoside non è più in grado di interagire con il ribosoma 2. modificazioni del recettore batterico in particolare strutture recettoriali della subunità ribosomiale 30S. 3. modificazione della permeabilità cellulare (come nel caso degli anaerobi) o dell’espressione di porine in parete cellulare. La tobramicina,gentamicina,amikacina e sisomicina non vengono fosforilate (e quindi inattivate) perché mancanti del sito di fosforilazione (che in questo caso è un gr.ossidrilico posseduto invece dalla streptomicina) FARMACOCINETICA Somministrazione parenterale intramuscolo,intrasierosa (assorbimento orale scarso) Picco in 30‐90 min Volume di distribuzione limitato all’acqua extracellulare (non penetrano nelle cellule eucariote a causa della loro natura policationica e le dimensioni elevate della molecola) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Il VdD varia in base alla quantità di liquidi corporei quindi sarà basso(0,05 l/Kg) in caso di : obesità presenza di ascite alterazione della permeabilità delle barriere biologiche (specie in corso di infezione) e aumentato (0,6 l/Kg) in presenza di:
disidratazione grande ustionato Penetrano nel pericardio,nel liquido peritoneale e sinoviale in quantità batteriostatiche efficaci Passano la barriera placentare e si ritrovano nel sangue fetale a valori pari a50% del sangue materno Legame farmacoproteico molto basso (5%) (l’emodialisi è efficace nel rimuovere l’antibiotico) Non vanno incontro a metabolizzazione Emivita 2 ore (molto influenzato da VdD) Eliminazione per filtrazione glomerulare (90%): data la loro natura policationica una parte del filtrato è riassorbita dal tubulo prossimalelega poi fosfolipidi della membrana con orletto a spazzola delle cellule tubulariinternalizzazione per pinocitosi accumulo del farmaco e successiva necrosi cellulare. REAZIONI AVVERSE Gli aminoglucosidi hanno indice terapeutico non elevato Tossicità tempo dipendente (proporzionale alla durata del trattamento)
nefrotossicità (vedi su) limitare il trattamento a 7 giorni; i calcioantagonisti come diltiazem possono ridurre o prevenire tale effetto. Ototossicità: alterazione della composizione elettrolitica della endolinfa accompagnata a stress ossidativi su strutture cocleari e vestibolari Blocco neuromuscolare (raro,ma grave): inibizione presinaptica della liberazione di ACh e blocco del recettore postsinaptico per l’ACh somministrare calcio in caso di necessità (gli anticolinesterasici come neostigmina non sono in grado di revertire gli effetti presinaptici) Limitare il trattamento a 7 giorni se si supera la settimana di terapia è opportuno monitorare funzionalità renale e concentrazioni di farmaco. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INTERAZIONI
Inattivati da alte dosi di beta lattamine Evitare cosomministrazione con farmaci nefro e oto tossici che possono potenziare le reazioni avverse come: amfotericina B,vancomicina,alcune cefalosporine, cisplatino, furosemide,mannitolo e urea Evitare la cosomministrazione con bloccanti neuromuscolari INDICAZIONI
Infezioni gravi da gram negativi (specie pseudomonas aeruginosa) Terapia delle infezioni urinarie complicate Setticemie gravi Infezioni ubiquitarie sostenute da stipiti sensibili Trattamento della peste In associazione con beta lattamine in :
malattie gravi sostenute da flora batterica polimicrobica che comprenda specie aerobie o anaerobie pz neutropenici terapia intensiva gravi ustionati STREPTOMICINA Attiva su un ampio spettro di batteri gram + e – compreso il Mycobacterium tuberculosis. Utilizzata in regimi di II e III linea in associazione ad altri antitubercolari nelle forme di tubercolosi resistenti a polichemioterapie di prima linea. GENTAMICINA Indicazioni limitate da reazioni avverse.
Terapia infezioni particolarmente gravi da gram negativi(pseudomonas, enterobatteri, Klebsiella e serratia) non sensibili o resistenti ad antibiotici meno tossici. Pomate per uso topico cutaneo in caso di piodermiti,dermatiti,eczemi impetiginizzanti,le ulcere,le lesioni traumatiche,ustioni e escoriazioni infette. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
AMIKACINA Alto grado di resistenza verso gli enzimi inattivanti Elevata efficacia verso Serratia e Providencia (più efficace tra gli aminoglucosidi) NETILMICINA Alto grado di resistenza verso enzimi inattivanti Caratteristiche simili a gentamicina 8.4 FLUOROCHINOLONI Prima generazione Impiegati come antisettici urinari a spettro selettivo per i gram – (solo alcune enterobatteriacee)
Ac.nalixinico(capostipite) Oxolinico piromidico pipemidico cinoxacina Seconda generazione più ampio spettro d’azione verso gli aerobi gram – (tutte le enterobacteriacee comprese le pseudomonacee) e cocchi gram + (esclusi streptococchi,specie pneumococco ed enterococco, e alcuni stafilococchi)
Norfloxacina Ciprofloxaxina Ofloxacina Pefloxacina Terza generazione Spettro più ampio che include Streptococchi ed Haemophilus,batteri intracellulari (clamidie,legionelle e micoplasmi),micobatteri (tuberculosis e atipici) e alcune specie anaerobie(B.fragilis,C.perfrigens e peptostreptococchi) Non sono però efficaci nei confronti di Pseudomonas aeruginosa.
Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Sparfloxacina MECCANISMO D’AZIONE
Inibiscono la DNA‐girasi batterica (o topoisomerasi II) agendo sulla sub A (DNA‐girasi:enzima tetramerico composto da 2 sub A e 2 sub B che realizza il superavvolgimento negativo del DNA mediante idrolisi di ATP) Inibiscono la topoisomerasi IV (enzima tetramerico con elevato potere decatenante responsabile della separazione delle doppie eliche del DNA) Dosi molto elevate producono anche inibizione di DNA polimerasi. Sono enzimi importanti in replicazione e riparazione del DNA,ricombinazione e trascrizione di alcuni operoni,mantenimento della forma superavvolta del DNA batterico il loro blocco comporta alterazioni della crescita cellulare seguita da lisi cellulare.(battericidi) La DNA girasi viene inibita a concentrazioni minori rispetto alla topoisomerasi IV. L’inibizione della girasi risulta più letale per la cellula batterica. Farmaci di seconda generazione: inibizione DNAgirasi bersaglio principale nei gram ‐ inibizione topoisomerasi IV bersaglio principale nei gram + tale specificità ha importanti implicazioni nello sviluppo della resistenza Farmaci di terza generazione: inibizione DNAgirasi e topoisomerasi IV entrambi bersagli in gram + E’ necessaria una doppia mutazione per diventare resistente al farmaco(evenienza rara) RESISTENZE BATTERICHE 2 meccanismi: 1. mutazione geni cromosomiali(non sono implicati plasmidi come in altri antibiotici)che codificano per la DNA‐girasi o la topoisomerasi IV battericheriduzione dell’affinità tra enzima e chinolone. 2. alterazione della permeabilità per perdita di porine della membrana esterna o superespressione di sistemi di pompe di efflusso energia‐dipendenti. La perdita di porine può portare a resistenza crociata con altri antibiotici (tipo beta‐lattamine e aminoglucosidi) che utilizzano i canali porinici. Le pompe di efflusso sono particolarmente efficaci con i le molecole di 2° generazione, poco con quelle di 3° generazione. FARMACODINAMICA Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Attività concentrazione dipendente indurre valori di picco elevati anche se mantenuti per periodi brevi (anche in virtù del PAE prolungato) I farmaci di 2° generazione hanno PAE di 2‐3 ore su stafilococchi,enterobacteriacee e P.aeruginosa. FARMACOCINETICA Rapido assorbimento GI Biodisponibilità orale completa Elevata diffusione tissutale (per alta liposolubilità ed elevato pKa che a pH fisiologico mantengono non ionizzate la maggior parte delle molecole;inoltre il legame farmacoproteico è scarso) Raggiungono concentrazioni elevate e superiori fino a 5‐10 volte alle corrispondenti ematiche in numerosi tessuti e liquidi biologici. Emivita media tra 5 e 10 ore (quelli di 3° gen hanno lunga emivita >12 h) compatibile con mono o al massimo duplice somministrazione quotidiana Eliminazione renale(per secrezione tubulare),biliare e per metabolizzazione epatica (in ordine di importanza) Richiedono aggiustamento posologico in funzione dei valori della massa corporea (se massa ridotta) e della clearence della creatinina (minore funzionalità renale) INTERAZIONI Ne riducono fortemente assorbimento (formando composti chelati) e biodisponibilità:
antiacidi contenenti Mg+ o Al+ e il sucralfato(riduzione AUC dell’antibiotico del 70‐90%) evitare l’assunzione di antiacidi almeno 2 ore prima preparati per os contenenti Ca (compresi latte e derivati),Fe e Zn Probenecid: inibitore competitivo della secrezione tubulare riduzione clearence chinoloni e aumenta emivita di eliminazione H2 antagonisti (cimetidina,ranitidina):
innalzano il pH gastrico riducono la biodisponibilità inibiscono gli isoenzimi CYP aumentano emivita interferiscono con la secrezione renale dei cationi riducono clearence e aumentano AUC I fluorochinoloni (escluso levofloxacina e moxifloxacina che sono scarsamente metabolizzate a livello epatico) sono potenti inibitori di CYP1A2 quindi aumentano il picco di: Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
metilxantine (teofillina e caffeina) monitorare i livelli ematici di metilxantine dicumarolici (warfarin) aumento rischio di sanguinamento specie in anziani ciclosporina REAZIONI AVVERSE Ben tollerati Lievi,infrequenti e reversibili reazioni a livello di GI,SNC e cute non richiedono di solito trattamento
GI: vomito,nausea,diarrea,dolori addominali e dispepsia Aumento transaminasi SNC: cefalea,vertigini Cute: reazioni da fotosensibilizzazione e immunomediate (rash,eritema,orticaria,prurito,febbre da farmaco e anafilassi) INDICAZIONI CLINICHE Prima generazione:
infezioni urinarie non complicate sostenute da gram – sensibili (enterobatteriacee) Seconda generazione:
infezioni urinarie anche complicate (comprese prostatiti e pielonefriti) infezioni GI (compresa febbre tifoide) infezioni sessualmente trasmesse (gonorrea ecc.) infezioni ostetriche e ginecologiche infezioni respiratorie da gram – fibrosi cistica otite necrotizzante da pseudomonas aeruginosa ulcere da decubito osteomieliti croniche Terza generazione:
infezioni respiratorie (comprese gravi polmoniti batteriche)sia nosocomiali che comunitarie infezioni di cute e annessi infezioni da batteri intracellulari (clamida,legionella,micoplasma) CONTROINDICATI Pz in età pediatrica condrotossici FLUOROCHINOLONI (NUOVA CLASSIFICAZIONE)
1 generazione (antisettici urinari a spettro selettivi x gram neg)
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Appunti di Xam3
ac nalidixico
oxolinico
piromidico 2 generazione (antisettici urinari a spettro piu ampio)
ac pipemidico
cinoxacina
flumechina
rosoxacina
3 generazione (azione sistemica)
spettro ampio
enofloxacina
norfloxacina spettro amplissimo
long
ciprofloxacina ofloxacina
acting ad az sistemica e ad ampio spettro fleroxacina lomefloxacina pleflosacina sparfloxacina lovofloxacina
4 generazione
moxifloxacina gatifloxacina clinafloxacina 8.5 GLICOPEPTIDI
Vancomicina Teicoplanina FARMACODINAMICA Inibizione per ingombro sterico della reazioni di tranglicosilazione che lega la catena nascente di peptidoglicano alle altre subunità della parete cellulare procariota e analogamente inibizione della funzione transpeptidasica parietale che completa la sintesi della parete batterica. blocco della crescita mureinica al quale si aggiunge l’attivazione per neo‐induzione delle idrolasi parietali batteriolisi per shock osmotico Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Dato il particolare meccanismo d’azione non hanno resistenza crociata con le beta lattamine (usate quindi in ceppi penicillino resistenti) VANCOMICINA SPETTRO D’AZIONE Battericida per microrganismi in fase di crescita logaritmica. Spettro d’azione limitato a gram + (molecole voluminose e polari che non penetrano agevolmente la membrana lipidica esterna dei gram ‐) Efficaci su:
Stafilococcus Aureus ed epidermidis (compresi ceppi meticillino resistenti) Streptococchi (pyogenes,pneumonie e viridans) Corinebatteri (difteroidi) Actinomiceti Clostridi RESISTENZE BATTERICHE Resistenza degli enterococchi(E.faecalis,faecium ecc.) alla vancomicina: per alterazione del dimero destro alaninico bersaglio (mutazione plasmide mediata) minore affinità della vancomicina al bersaglio.
Fenotipo Van A: resistenza alla vancomicina e teicoplanina Fenotipo Van B: (inducibile in alcuni ceppi) resistenza solo nei confronti di vancomicina (teicoplanina efficace) Fenotipo Van C: (costitutivo di alcuni ceppi non patogeni per l’uomo) resistenza solo nei confronti di vancomicina Alcuni ceppi di stafilococchi sono intrinsecamente resistenti FARMACOCINETICA Somministrazione ev lenta (60 min)di cloridrato di vancomicina (per os ha biodisponibilità nulla ed è eliminata tutta nelle feci); non somministrabile intramuscolo perché irritante. Eliminazione renale mediante filtrazione (riassorbita per il 90% nelle 24 ore successive) Emivita media 6 ore (aumentata fino a 9 giorni in insuff.renaleridurre dosi o aumentare intervallo tra somministrazioni) Scarso legame farmacoproteico (55%) Diffonde bene in tessuti,cavità sierose,liquido sinoviale. Non penetra in liquido cerebrospinale a meningi integre in caso di meningite aumentare le dosi Non ha apprezzabile metabolismo Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INDICAZIONI
Infezioni gravi di gram + aerobi ed anaerobi sostenute da Staphylococcus aureus e stafilococchi coagulasi negativi(endocardite,osteomielite,polmonite e setticemia) insensibili alla meticillina,isoxazolil‐penicilline e cefalosporine. Infezioni pneumococciche penicillino resistenti Infezioni da stafilococchi in pz allergici alle penicilline Profilassi endocardite batterica in pz allergici alle penicilline e con malattie cardiache congenite o reumatiche o valvolari acquisite prima di sottoporsi ad interventi odontoiatrici. Possibile l’associazione con aminoglucoside ,specie per endocarditi da enterococchi e corinebacteri REAZIONI AVVERSE
Ototossicità da concentrazioni elevate e accumulo: sordità preceduta da tinnito e ipoacusia alle alte frequenze il danno tende a peggiorare ed è irreversibile anche dopo interruzione del trattamento. (monitorare funzionalità otovestibolare) Nefrotossicità: specie se associati a aminoglucosidi e altri farmaci potenzialmente nefrotossici monitorare funzione renale L’infusione ev rapida causa liberazione non immunomediata di istamina tachicardia,vampate di calore,formicolio,prurito ed eritema a carico del volto,collo e torace (sindrome dell’uomo rosso),ipotensione a volte grave fino alla shock. INTERAZIONI Anestetici: incremento della frequenza di manifestazioni anafilattiloidi istamino mediate CONTROINDICAZIONI Pz con ipersensibilità nota al farmaco Gravidanza e prima infanzia TEICOPLANINA Spettro d’azione simile a vancomicina. Efficace su enterococchi Van B vancomicino resistenti. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Legame farmacoproteico alto (90%) Lunga emivita di eliminazione (più di vancomicina) monosomministrazione giornaliera Per il resto simile a vancomicina. Somministrazione ev (sia rapida 3‐5 min che lenta 60 min) e intramuscolare Reazioni avverse (non frequenti): dolore in sede di iniezione e flebite reazioni da ipersensibilità (eruzioni cutanee,prurito e febbre) Vantaggi:
in somministrazione ev. rapida non dà reazioni anafilattiloidi come vancomicina. Meno oto e nefrotossica di vancomicina INTERAZIONI Aumento rischio oto e nefro tossicità se cosomministrazione con altri farmaci oto e nefro tossici In tossicodipendenti con endocardite batterica,il pretrattamento con morfina e fenobarbital aumenta la clearence della teicoplanina diminuisce VdD e T1/2: insuccesso terapeutico 8.6 AMFENICOLI CLORAMFENICOLO(CAF) E TIAMFENICOLO(TAF) Basso costo più utilizzati in aree geografiche sottosviluppate Attività batteriostatica Legano in maniera altamente specifica la subunità ribosomiale 50S inibendo l’attività peptidil transferasica responsabile della formazione del legame peptico tra amminoacido attivato presente sul t‐RNA e la catena peptidica in formazione. SPETTRO D’AZIONE (sovrapponibile per CAF e TAF) Ampio spettro,batteriostatico su gram + e gram – (streptococchi,stafilococchi,neisserie, salmonella,emofili,bordetella,vibrio colera,brucella,rickettsie,corinebatteri e anaerobi obbligati quali bacterioides fragilis e clostridi) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Battericida per haemophylus ,neisseria meningitidis e streptococcus pneumonite. RESISTENZA AL CAF 4 meccanismi: 1. produzione di acetil‐transferasi che inattiva il CAF per esterificazione (meccanismo più frequente riscontrato in 80% dei ceppi resistenti) 2. produzione di nitroreduttati (frequente meccanismo di anaerobi)che riducono un gr.NO2 in NH2 eliminando la proprietà antibiotica 3. ridotto trasporto attraverso la membrana batterica 4. alterazioni costitutiva dei siti specifici di legame alla sub ribosomiale 50S Il ridimensionamento dell’impiego di CAF ha portato ad una bassissima diffusione di germi patogeni ad esso resistenti. FARMACOCINETICA Assorbimento orale ottimo (composti scarsamente polari e facilmente assorbibili) Orale 3 somministrazioni/die ev 2 somministrazioni/die Legame farmacoproteico basso Diffusione ottima nei tessuti (compresa BEE,oculare e barriera placentare) Emivita 3 ore Eliminazione renale:
CAF glicuronato ed escreto per secrezione tubulare TAF non glicuronato ed eliminato per filtrazione glomerulare INDICAZIONI Uso limitato ad infezioni gravi sostenute da patogeni sensibili (a causa del rischio di aplasia midollare irreversibile da CAF; TAF meno ematotossico)
Infezioni sistemiche da salmonella typhi Meningiti batteriche da haemophilus influenzae,neisseria meningitidis o streptococcus pneumonite (poiché passa la BEE) Infezioni localizzate da anaerobi bacterioides e clostridi(ascessi cerebrali e in cavità pelvica) Infezioni da rickettsie REAZIONI AVVERSE Due tipi di sindromi emopoietiche: Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
1. anemia ipocromica: meno grave. Si manifesta dopo 10 gg di trattamento a dosaggio pieno(dose dipendente) sia con CAF che con TAF. E’ reversibile con la sospensione del trattamento. E’ correlata ad una riduzione della sintesi proteica mitocondriale a carico delle cellule progenitrici midollari e da inibizione dell’enzima ferrochelatasi,responsabile dell’inserimento dell’atomo di ferro nel nucleo tetrapirrolico dell’eme. Consiste in: riduzione del numero di reticolociti riduzione dell’emoglobina innalzamento dei tassi di sideremia 2. anemia aplastica,o aplasia midollare,o pancitopenia da CAF: più grave. Imprevedibile,rara,indipendente dalla dose. Si manifesta solo in pz trattati con CAF per os a distanza da qualche mese a qualche anno da precedenti trattamenti con lo stesso antibiotico. Decorso irreversibile e mortale se non si interviene con trapianti midollari. Gray sindrome (sindrome grigia del neonato) Complicanza grave da accumulo persistente di CAF nel sangue e tessuti che inibisce la sintesi proteica a livello dei mitocondri carenza acuta e prolungata di molte attività enzimatiche essenziali. INTERAZIONI Inibitore di P450: aumenta livelli di dicumarolici,sulfonilureee e alcuni anticonvulsivanti. Induttori della glicuronil–transferasi (di cui è substrato) quali fenobarbital e rifampicine ne riducono la biodisponibilità. Diuretici: accellerano la clearence del CAF CONTROINDICAZIONI Pz con precedente storia di ipersensibilità al farmaco Insufficienza midollare Adeguare la posologia in insufficienza epatica e renale Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Limitare il trattamento a massimo 2 settimane,eseguendo esami ematici mirati. 8.7 TETRACICLINE SPETTRO D’AZIONE Ampio spettro,ma la comparsa di molti ceppi resistenti ne ha limitato l’uso(frequente la resistenza crociata anche con altri antibiotici) Ancora efficaci su:
micoplasma pneumonie clamidie rickettsie alcuni protozoi (amebe) alcuni anaerobi alcuni gram + e – CLASSIFICAZIONE Prima generazione: tetraciclina clortetraciclina ossitetraciclina Seconda e terza generazione:
metaciclina democlociclina doxiciclina minociclina FARMACODINAMICA Inibizione sintesi proteica per interferenza sul sito accettore con il legame al t‐RNA sulla sub 30S RESISTENZA Trasferimento plasmide mediata di geni che codificano per pompe di efflusso FARMACOCINETICA Tutte per os doxiciclina,minociclina,ossitetraciclina e tetraciclina anche per ev Possibili anche preparati per uso topico,oftalmico e dermatologico Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
2‐4 dosi/die biodisponibilità variabile tra 55 e 80% (in base a contenuto intestinale); doxiciclina e minociclina tra 90 e 100%(il cibo non altera l’assorbimento) Buona distribuzione nei liquidi corporei (compresi bile,liquido sinoviale,essudato pleurico,latte materno).Passano placenta. Scarsa distribuzione a SNC (concentrazioni non utili) Hanno grande VdD apparente,ma distribuzione tissutale non omogenea dovuta a rapida localizzazione in tessuto osseo,denti,fegato e milza. Doxiciclina dosi terapeutiche nell’occhio Minociclina dosi terapeutiche in saliva e lacrime Eliminazione renale e biliare (riassorbite in circolo enteroepatico) Doxiciclina,minociclina prevalente eliminazione biliare Ossitetraciclina,tetraciclina,metaciclina e demeclociclina renale in forma immodificata Breve emivita (6‐12 ore): tetraciclina,ossitetraciclina,clortetraciclina Media emivita (12 ore): demeclocicilina,metaciclina Lunga emivita (16‐18 ore): doxiciclina,minociclina INDICAZIONI
Politerapia con altri antibiotici nell’ulcera gastrica e duodenale da Helicobacter pilory (secondo e terzo ciclo di terapia) Malattia di Lyme Leptospirosi Infezioni micobatteriche non tubercolari Infezioni da rickettsie (febbre Q e febbre emorragica delle montagne rocciose) Micoplasmi e clamidie (polmoniti e infezioni tratto genito urinario Colera Legionella Peste In combinazione con aminoglucosidi efficaci contro:
tularemia lebbra brucellosi infezioni da protozoi (entamoeba histolytica , plasmodium falciparum) REAZIONI AVVERSE Ben tollerata, tossicità contenuta Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Per via orale: irritazione mucosa GInausea,vomito,diarrea,dolori addome Via venosa tromboflebiti Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione La minociclina è tossica su sistema vestibolare e SNC (prescrivere solo quando necessaria vi sono alcuni ceppi resistenti alle tetracicline,ma non alla minociclina) CONTROINDICAZIONI
Non somministrare in bambini < di 8 anni si accumulano in tessuti in corso di calcificazione,nella dentina e nello smalto in formazione rallentamenti e malformazioni nell’accrescimento osseo o colorazione blunastra dei denti. Gravidanza rischio malformazioni fetali,tossicità epatica e steatosi Allattamento (sono i farmaci che \si accumulano in dosi più significative nel latte materno) Pz con danni epatici e renali e diabetici INTERAZIONI Ne riducono l’assorbimento (mediante formazione di chelati): antiacidi e lassativi a base di Al,Mg bismuto subsalicilato supplementi vitaminici e minerali alimenti ricchi di calcio,ferro,zinco e magnesio resine leganti gli ac.biliari (colestipolo,colestiramina) assumerle un’ora prima o due ore dopo i pasti altre interazioni:
induttori metabolici del CYP 3A4 riducono l’emivita di alcune tetracicline(specie doxiciclina) dicumarolici (warfarin): potenziano l’effetto anticoagulante (specie doxiciclina) evitare cosomministrazione non associare ad altri antibiotici soprattutto penicilline riducono l’efficacia dei contraccettivi orali 8.8 RIFAMICINE Ampio spettro e rapida attività battericida Inibiscono la sintesi dell’RNA batterico legando la sub beta dell’RNA polimerasi impedendo l’inizio della trascrizione. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
RESISTENZA Si sviluppa molto velocemente,specie se usati in monoterapia. Dipende da mutazioni genomiche dell’enzima bersaglio (sub beta della RNA polimerasi) Non è resistenza crociata con quella di altri farmaci. Rifampicina: farmaco chiave nel trattamento della tubercolosi umana Rifabutina: prima scelta per trattamento dell’infezione da Mycobacterium Avium Complex Rifapentina: di scelta nella fase di continuazione del trattamento antitubercolare nei protocolli DOT (drug observed therapy) RIFAMPICINA Battericida ad ampio spettro (gram + e – sia aerobi che anaerobi) Elevatissima attività di tipo sterilizzante(sia su micobatteri in fase di moltiplicazione che in quiescenza) contro M.tubercolosis e M.leprae. Molto liposolubile penetra bene in cell.eucariote azione battericida su patogeni intracellulari FARMACOCINETICA Rapido assorbimento per os Somministrazione quotidiana o 2‐3 volte a settimana A digiuno biodisponibilità del 68% (non influenzato da cibo,antiacidi o ranitidina) Rapida eliminazione biliare (riassorbito da circolo entereopatico) qui viene poi deacetilato a metabolita attivo 25‐O‐desacetil‐rifampicina con piena attività antibatterica la deacetilazione ne riduce il riassorbimento intestinale e favorisce l’eliminazione. Emivita 1,5‐5 ore che diminuisce del 40% nei primi 14‐20 gg per autoinduzione degli enzimi microsomiali epatici. Legame farmacoproteico tra 60‐90% Ottima distribuzione: raggiunge concentrazioni terapeutiche in SNC,osso,cavità asessuali e liquor. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INDICAZIONI
Tubercolosi (in associazione con isoniazide,pirazinamide e/o un altro farmaco antitubercolare di prima scelta) Lebbra ( in associazione con dapsone e clofazimina) Malattia meningococcica (in monoterapia) REAZIONI AVVERSE Ben tollerata Tossicità dose ed intervallo dipendente Somministrazione quotidiana scarse reazioni avverse (prurito e rash cutaneo,disturbi GI) L’incidenza di epatite aumenta (2,7%) quando associata a isoniazide. Somministrazione intermittente:
sindrome simil influenzale rare reazioni immunologiche da Ig contro il farmaco (trombocitopenia,anemia emolitica, insuff.renale acuta,porpora trombocitopenica) reazioni avverse SNC: sonnolenza,astenia,cefalea,vertigini,confusione,atassia. Compete con la bilirubina per l’ecrezione biliare aumento reversibile della bilirubina Colorazione rosso‐arancione di urine,feci,saliva,lacrime,sudore. INTERAZIONI Potente induttore di numerosi isoenzimi metabolizzanti tra i quali il CYP3A (ma non substrato di questo enzima!) riduce efficacia di numerosi farmaci tra cui: Antinfettivi
cloramfenicolo,doxiciclina,dapsone evitare cosomministrazione macrolidi usare azitromicina che non presenta interferenze ketoconazolo,fluconazolo,voriconazolo evitare cosomministrazione pz HIV positivi trattati con inibitori della proteasi virale utilizzare la rifabutina come alternativa pz HIV positivi trattati con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa utilizzare nevirapina e efavirenz (mai delavirdina) Cardiovascolari:
amiodarone,carvedilolo,digitossina,diltiazem,nifedipina,propranololo,chinidina,verapamilusare farmaci alternativi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
clofibrato,digossina,enalapril,disopiramide,losartan,metoprololo monitorare concentrazioni plasmatiche Anticoagulanti:warfarin (ridotto effetto anticoagulante)monitorare il tempo di protrombina) Statine usare farmaci ipolipemizzanti alternativi Anticonvulsivanti(fenitoina e ac.valproico) monitorare efficacia e concentrazioni sieriche Contraccettivi orali usare forme alternative di contraccezione Immunosoppressori (ciclosporina,tacrolimus,sirolimus)preferibile rifabutina Glucocorticoidi (cortisone,desametasone,metilprednisone,prednisone,prednisolone) aumentare le dosi di 2‐3 volte Oppioidi: metadone e morfina induzione di sindrome da astinenzaaumentare le dosi di metadone o usare rifabutina Agenti psicotropi: nortriptilina,aloperidolo,triazolam,nitrazepam,diazepam,midazolam,buspirone aumentare le dosi o usare farmaci alternativi Sulfaniluree (ipoglicemizzanti): clopropamide,glibenclamide modifica dosaggio o usare farmaci alternativi Broncodilatatori (teofilina) aumentare le dosi CONTROINDICAZIONI
Utilizzare sempre in terapia di combinazione (la resistenza si sviluppa rapidamente) Monitorare pz epatopatici Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
RIFABUTINA Spettro simile a rifampicina,ma più efficace contro M.avium complex e attiva anche su ceppi di M.tuberculosis rifampicino resistenti. Nelle cellule eucariote si concentra circa 2 volte rispetto alla rifampicinaelevata attività antimicrobica intracellulare FARMACOCINETICA Biodisponibilità bassa (20%), ma non influenzata da alimenti o antiacidi Metabolizzazione intestinale ed epatica da CYP 3A Buona diffusione, anche in meningi infiammate Escrezione biliare Emivita terminale indipendente dalla dose pari a 32‐67 ore INDICAZIONI
Profilassi della malattia da M.avium complex in soggetti HIV positivi (in combinazione con claritromicina o azitromicina,clofazimina e/o un chinolone) Tubercolosi resistente a rifampicina REAZIONI AVVERSE Ben tollerata anche in HIV positivi
Manifestazioni cutanee Intolleranza GI Neutropenia Colorazione rosso‐arancione dei liquidi biologici INTERAZIONI
Autoinduce il proprio metabolismo da CYP3A diminuzione emivita Debole induttore di CYP3A ,ma meno di rifampicina per cui viene utilizzato come sua alternativa nelle cosomministrazioni. Complesse interazioni con macrolidi (escluso azitromicina) e inibitori della proteasi di HIV evitare cosomministrazione Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
CONTROINDICAZIONI Non ve ne sono di assolute Ridurre dosi in epatopatie Cautela in gravidanza RIFAPENTINA Attività simile o superiore a rifampicina su M.tuberculosis e M.avium complex. FARMACOCINETICA Lento assorbimento Biodisponibilità 55% aumentata da alimenti ad alto contenuto lipidico Emivita 13‐14 ore Legame farmacoproteico 98% Diffonde bene in tessuti e liquidi Ampio metabolismo epaticometabolita 25‐desacetilrifampentina mantiene attività antibatterica Escrezione biliare INDICAZIONI Può essere usata in monosomministrazione settimanale e in associazione con isoniazide,nella fase di mantenimento del trattamento antitubercolare in pz HIV negativi con tubercolosi polmonare non cavitaria e sostenuta da organismi sensibili al farmaco. REAZIONI AVVERSE Ben tollerata in monosomministrazione settimanale
Iperuricemia Aumento transaminasi Neutropenia INTERAZIONI Induttore di CYP3A (meno di rifampicina) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Non induce il suo metabolismo al contrario della rifambutina Non è necessario modificare la dose in pz con insuff renale o epatica ALTRE RIFAMICINE RIFAMICINA SV derivato per uso parenterale (per instillazione, per via intrapleurica,endoperitoneale e endobronchiale) utile in trattamento locale di ustioni,ulcere e infezioni chirurgiche RIFAXIMINA Derivato non assorbito dopo somministrazione os che si concentra in forma attiva nell’intestino Trattamento dell’iperammoniemia in corso di encefalopatia epatica e nelle enterocoliti 8.9 SULFAMIDICI Composti di sintesi derivati dalla sulfanilamide. Batteriostatici (arrestano la crescita e la replicazione batterica,favorendo l’azione del sist.immunitario) Sono composti strutturalmente correlati all’ac.para‐aminobenzoico (PABA) che costituisce il substrato essenziale con il quale i microrganismi sintetizzano l’ac.folico,cofattore essenziale per la sintesi di purine,pirimidine e aminoacidi precursori degli ac.nucleici. Sulfamidici:Competono con il PABA a livello dell’enzima diidropteroato‐sintetasiblocco della sintesi dell’ac.folicoblocco di crescita e replicazione Diaminopiridine: agiscono nella fase successiva a livello dell’enzima diidrofolato reduttasi,enzima che riduce l’ac.diidrofolico ad ac.tetraidrofolico SPETTRO ANTIBATTERICO Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Ampio spettro ,sia gram+ che ‐ ,ma molte resistenze Streptococchi,Emofili,nocardie,vibrioni,actinomiceti,bordetella,bacillus,corinebatteri,legionella,brucella,cla
midia Scarsa attività verso anaerobi P.Aeruginosa resistente. Micobatteri resistenti. INDICAZIONI Poco utilizzati a causa di reazioni avverse e resistenze. Attualmente usati per lo più in associazione con le diaminopirimidine.
Infezioni meningococciche da E.coli e Shighella: oggi abbandonati perché molti ceppi hanno sviluppato resistenza al trattamento. In associazione con diaminopirimidine (cotrimossazolo.azione sinergica) contro polmonite da Pneumocistis carinii e protozoi,compresi plasmodi e Toxoplasma gondii. RESISTENZA Sono naturalmente resistenti:
batteri che non necessitano di ac.folico batteri che non operano la sintesi dell’ac.folico cellule superiori poichè non sintetizzano ac.folico,ma lo utilizzano preformato(assunto dall’esterno come vitamina da uomini e animali) 2 tipi di resistenze acquisite: 1. mutazioni casuali 2. trasferimento della resistenza per mezzo di plasmidi Alterazione del patrimonio enzimatico della cell.batterica.Meccanismi di resistenza: diminuzione affinità dell’enzima diidropteroato‐sintetasi per il sulfamidico aumento dell’inattivazione del farmaco sintesi per via alternativa dell’ac.folico aumento sintesi di PABA(il rapporto ac.folico‐sulfamidico è stechiometrico 1:1) La resistenza ad un sulfamidico comporta resistenza a tutta la classe (resistenza crociata completa),ma non resistenza crociata con altri chemioterapici di classi diverse. La resistenza da plasmidi è frequente per gli enterobatteri e meningococchi. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
FARMACOCINETICA Completo e rapido assorbimento orale Distribuzione uniforme ai tessuti; penetrano facilmente nel liquido pleurico,peritoneale, sinoviale,oculare e cerebrospinale(sia in presenza di meningi flogosate che non);passano placenta e nel latte. Legame farmacoproteico molto variabile: sulfanilamide 5% sulfamidici long acting 90% (ricorda:la quota di sulfamidico libera è funzionalmente attiva e in grado di diffondere nei tessuti) Metabolizzazione epatica:
vecchi composti(sulfametazina e sulfadossina)acetilati: gli acetilderivati non hanno attività antibatterica,sono più tossici,meno idrosolubili e precipitano come cristalli nei tubuli renali(danni renali) composti recentiglicuronazione: inattivi,più idrosolubili e non danneggiano il rene. Eliminazione renale per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare L’alcalinizzazione delle urine favorisce l’eliminazione (i sulfamidici si comportano da acidi deboli) Escrezione ritardata in insufficienza renale. Emivita variabile: breve emivita (< 7 ore) sulfametazina e sulfissossazolo media emivita (< 24 ore) sulfadiazina e sulfametossazolo lunga emivita (> 24 ore) sulfalene lunghissima emivita (> 48 ore) sulfadossina SULFAMIDICI NON ASSORBIBILI Presentano un gruppo legato all’amina formando composti inattivi e in assorbibili idrolizzati dalla flora batterica intestinale con liberazione del gr.aminico attivoattività antibatterica intestinale. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Utilizzati in associazione con altri antibatterici non assorbibili per infezioni da gram negativi (diarrea del viaggiatore e colera) REAZIONI AVVERSE Numerose e varie
rene: precipitazione dei derivati acetilati con cristalluria (danni da reazioni di ipersensibilità verso i precipitati) ipersensibilità: rash cutanei,eritemi,orticaria ; la sensibilizzazione è crociata con altri sulfamidici o altre sostanze che abbiano un gr.aminico:diuretici sulfamidici (furosemide e derivati),sulfoniluree,novocaina e alcuni antitubercolari. Febbre da farmaco: possono causare LES. Reazioni di ipersensibilità frequenti in pz AIDS trattati con cotrimossazolo(sulfametossazolo + trimetoprim) Sist.emopoietico: rischio di anemia emolitica acuta(da deficit eritrocitario di G6PD),agranulocitosi (reversibile con sospensione), anemia aplastica (rara) INTERAZIONI Spiazzamento di farmaci da proteine plasmatiche(con aumento dell’effetto):
anticoagulanti orali (dicumaroli) antidiabetici orali (sulfaniluree) metotrexato (antineoplastico) ciclosporina (immunosoppressore) fenitoina (antiepilettico) bilirubina endogena (in feto e neonato)kernittero ALTRI COMPOSTI Mafenide e sulfadiazina argento: uso topico nelle ustioni e ulcere: attivo contro P.Aeruginosa e alcuni miceti. Sulfadiazina: os e ev attraversa la BEE toxoplasmosi cerebrale,meningococchi sensibili,nocardie Sulfosalazina: antinfiammatorio colite ulcerativa,morbo di Crohn e artrite reumatoide DIAMINOPIRIMIDINE Blocco selettivo della diidrofolato reduttasi (DHFR) effetto citoletale da carenza di tiramina. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Trimetoprin Pirimetamina Tetroxoprim Cicloguanil ASSOCIAZIONI SULFAMIDICO‐DIAMINOPIRIMIDINA Si basa sul principio di ottenere un blocco sequenziale delle due tappe enzimatiche fondamentali per la sintesi e l’attivazione dell’ac.folico (diidropteroato sintetasi e diidrofolato reduttasi)
Impediscono la rapida selezione di ceppi resistenti Impediscono che un eccesso di ac.diidrofolico possa rendere inefficace l’inibizione della diaminopirimidina sulla diidrofolato reduttasi) TRIMETOPRIM Indicato per uso singolo in infezioni urinarie non complicate e prostatiti. In associazione con sulfamidico in polmonite da Pneumocistis carinii Attivo su cocchi aerobi gram + (ma non enterococco e gram ‐) Per os. Emivita tra 8 e 14 ore Ampia distribuzione (molto lipofilo) COTRIMOSSAZOLO Associazione trimetoprim‐sulfametossazolo (dosi fisse 1:5) Effetto sinergico battericida Spettro d’azione ampliato:
cocchi e bacilli gram + e alcuni enterococchi bacilli gram ‐ ,enterobacteriacee (non efficace su Pseudomonas A.) nocardia e mycobacteri alcuni protozoi e miceti (Pneumocystis jiroveci,Isospora belli,toxoplasma gondii) biodisponibilità orale buona 80% elevata liposolibilità concentrazioni tissutali più elevate che per i singoli farmaci eliminazione urinaria (prolungata da insuff renale) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
emivita: trimetoprim 11 ore sulfametossazolo 10 ore REAZIONI AVVERSE Ben tollerato Alcune reazioni proprie dei sulfamidici (specie in immunocompromesso): reazioni di ipersensibilità in pz con AIDS (cutanee,febbre,intolleranza gastrica) Disturbi ematologici (leucopenia) INDICAZIONI Farmaco di prima scelta per:
pneumocystis jiroveci nocardiosi ciclosporiasi e isosporiasi Utile anche in:
Infezioni vie urinarie non complicate infezioni GI e meningiti resistenti a cefalosporine di III riacutizzazione bronchite cronica otite media nel bambino prostatiti in alternativa o in associazione in:
infezioni da stafilococchi meticillino resistenti MAC (micobacterium avium complex) Acne Gonorrea Brucellosi Endocardite Meningite Infezioni da enterobatteriacee CONTROINDICAZIONI
Gravidanza e allattamento Bambini < 2 anni rischio di kernittero Soggetti con deficit di G6PD anemia emolitica Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ALTRE ASSOCIAZIONI DEL TRIMETOPRIM Cotrimetopirazina : trimetoprim/sulfametopirazina (4:5) Cotrimazina: trimetoprim /sulfadiazina (1:5) 8.10 ANTITUBERCOLARE PRIMA SCELTA
Etambutolo Isoniazide Pirazinamide Rifamicine: rifampicina,rifabutina, rifapentina Streptomicina (in paesi con limitata diffusione di ceppi resistenti) SECONDA SCELTA Utilizzati nel trattamento della tubercolosi sostenuta da ceppi con resistenza multipla ai farmaci di prima scelta quali ceppi MDR (multi drug resistent,resistenti a isoniazide e rifampicina) o in pz che non tollerano gli antitubercolari di prima scelta.
Acido para‐aminosalicilico Amikacina/kanamicina Capreomicina Cicloserina Etionamide Fluorochinoloni (ciprofloxacina,ofloxacina,sparfloxacina, moxifloxacina,gatifloxacina,levofloxacina) SCHEMA TERAPEUTICO Durata complessiva terapia 6 mesi 1. Fase iniziale di attacco(2 mesi). Isoniazide + rifampicina + pirazinamide monosomministrazioni quotidiane,o 3 somministrazioni a settimana in schema intermittente Nelle aree con elevato rischio di ceppi isolati con resistenza primaria all’isoniazide o ad altri antitubercolari primari,in attesa dell’antibiogramma, utilizzare associazione di 4 farmaci (isoniazide+rifampicina+pirazinamide+etabutolo o streptomicina) per prevenire la comparsa di resistenza alla rifampicina. 2. Fase di continuazione (4 mesi) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Isoniazide + rifampicina (o in alternativa rifapentina) ETABUTOLO Batteriostatico sui bacilli in moltiplicazione attiva. Spettro ristretto ai micobatteri (inclusi quelli resistenti a isoniazide e streptomicina) Altera la biosintesi della parete cellulare inibendo la polimerizzazione mediata da arabinosil transferasi. La resistenza è rara e si instaura lentamente,di solito per mutazioni o iperespressione del gene codificante per l’arabinosil transferasi. Somministrazione os Tende a concentrarsi negli eritrociti e da queste cellule viene poi lentamente ceduto al plasma. Emivita 3‐4 ore Eliminazione renale REAZIONI AVVERSE
neurite ottica retro bulbare (riduzione dell’acuità visiva e/o discromasie). E’ dose e tempo dipendente,mono o bilaterale e reversibile con la sospensione effettuare test di acuità visiva e discriminazione del rosso/verde prima dell’inizio della terapia. Alterazioni dell’escrezione renale di ac uricoaumento uricemia. Modificare la dose in insuff.renale. ISONIAZIDE SPETTRO D’AZIONE Azione selettiva per M.tuberculosis (anche quelli intracellulari in quanto penetra facilmente le cell.animali) Battericida sui bacilli in rapida crescita Batteriostatico su bacilli quiescenti Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
MECCANISMO D’AZIONE Inibisce due enzimi chiave della via metabolica che porta alla sintesi degli acidi micolici (enoil‐ACP‐reduttasi e beta‐keto‐ACP‐sintetasi). RESISTENZA La resistenza di sviluppa rapidamente. Dipende da mutazioni nei geni di M.tuberculosis che codificano per catalasi che attivano il farmaco o per enzimi coinvolti nella sintesi dell’ac.micolico Non vi è resistenza crociata con le altre classi di antimicobatterici FARMACOCINETICA Profarmaco Assorbimento os rapido e completo (rallentato da antiacidi e alimenti con molti lipidi e carboidrati) Diffonde bene in tessuti e fluidi (anche in liquor dove ha concentrazioni pari al plasma) Metabolismo per acetilazione (acetil‐isoniazide inattiva) o idrolisi (acido isonicotinico)
Acetilatori rapidi (esquimesi e giapponesi) concentrazione plasmatica minore del 50‐70% rispetto ad acetilatori lenti ed emivita ridotta a 70 minuti Acetilatori lenti (scandinavi,ebrei,caucasici e nord‐africani emivita 2‐5 ore Il fenotipo di acetilazione dipende dalla razza (ma non da età o sesso) e il fenotipo “rapido”viene trasmesso come carattere autosomico dominante. INDICAZIONI Sempre usata in associazione con un altro antitubercolare per prevenire selezione di ceppi resistenti. In monoterapia solo per profilassi della malattia tubercolare. 1 o 2 somministrazioni orali al giorno REAZIONI AVVERSE
Eruzioni cutanee Febbre Scaricato da sunhope.it
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Ittero Danno epatico (aumenta se usato in combinazione con rifampicina,in pz anziani,alcolisti o pz con preesistente danno epatico) valutare a intervalli mensili gli indici di funzionalità epatica SNC: da carenza di piridossina B6 a seguito della competizione dell’isoniazide con il piridossal fosfato : Neuriti periferiche,convulsioni,scosse muscolari,vertigini,atassia, sudorazioni eccessive, difficoltà di ideazione e coordinazioneintegrare vit B6 alla dieta. Anemia da carenza di piridossina B6 E’ importante integrare la B6 specie in:
gravidanza (l’isoniazide non è controindicata in gravidanza) pz malnutriti pz predisposti a neuropatie come anziani,alcolisti,uremici e diabetici INTERAZIONI Inibitore del citocromo P450. aumenta livelli sierici di:
fenitoina CBZ Teofillina Warfarin BDZ Inibisce le mono amino ossidasi (MAO): reazioni avverse a vino e formaggio per accumulo di tiramina Inibisce le istaminasi: reazioni avverse da overdose di istamina (specie in pz che assumono prodotti ittici ricchi di istamina) Aumenta il metabolismo del paracetamolo liberazione di metaboliti tossici e deplezione di glutatione epatotossicità (> in lenti acetilatori) Il PAS (acido para amino salicilico) riduce l’acetilazione dell’isoniazide prolunga emivita Prednisone aumenta acetilazione dell’isoniazide riduce emivita Antiacidi e cibo inibiscono assorbimento isoniazide PIRAZINAMIDE Derivato sintetico dell’isoniazide Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Profarmaco attivato in ambiente acido Spettro d’azione: M.tuberculosis soprattutto micobatteri intracellulari quiescenti contenuti nei macrofagi o nell’ambiente acido dei foci caseosi Nei micobatteri è trasformato da un sistema enzimatico in ac.pirazinoico che riduce il pH intracellulare al di sotto dei limiti di tolleranza e inibisce alcuni enzimi coinvolti nella formazione dell’acido grasso sintetasi. RESISTENZA Se utilizzata in monoterapia di sviluppa rapidamente mutazione per il gene che codifica l’enzima di conversione e attivazione della pirazinamide in ac. pirazinoico. Non vi è resistenza crociata con isoniazide o altri antitubercolari Buon assorbimento os Buona distribuzione (liquor compreso) Emivita 9‐10 ore Eliminazione per filtrazione glomerulare (ridurre dosi in insuff.) REAZIONI AVVERSE
Danno epatico (raro,ma più grave) evitare o monitorare la funzionalità in epatopatici Disturbi GI (vomito,nausea,anoressia) Polialtralgie Iperuricemia (specie se associato ad allopurinolo) Foto‐sensibilizzazione Rash cutanei RIFAMICINE Rifampicina rifabutina rifapentina Ampio spettro e rapida attività battericida Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Inibiscono la sintesi dell’RNA batterico legando la sub beta dell’RNA polimerasi impedendo l’inizio della trascrizione. RESISTENZA Si sviluppa molto velocemente,specie se usati in monoterapia. Dipende da mutazioni genomiche dell’enzima bersaglio (sub beta della RNA polimerasi) Non è resistenza crociata con quella di altri farmaci. Rifampicina: farmaco chiave nel trattamento della tubercolosi umana Rifabutina: prima scelta per trattamento dell’infezione da Mycobacterium Avium Complex Rifapentina: di scelta nella fase di continuazione del trattamento antitubercolare nei protocolli DOT (drug observed therapy) RIFAMPICINA Battericida ad ampio spettro (gram + e – sia aerobi che anaerobi) Elevatissima attività di tipo sterilizzante(sia su micobatteri in fase di moltiplicazione che in quiescenza) contro M.tubercolosis e M.leprae. Molto liposolubile penetra bene in cell.eucariote azione battericida su patogeni intracellulari FARMACOCINETICA Rapido assorbimento per os Somministrazione quotidiana o 2‐3 volte a settimana A digiuno biodisponibilità del 68% (non influenzato da cibo,antiacidi o ranitidina) Rapida eliminazione biliare (riassorbito da circolo entereopatico) qui viene poi deacetilato a metabolita attivo 25‐O‐desacetil‐rifampicina con piena attività antibatterica la deacetilazione ne riduce il riassorbimento intestinale e favorisce l’eliminazione. Emivita 1,5‐5 ore che diminuisce del 40% nei primi 14‐20 gg per autoinduzione degli enzimi microsomiali epatici. Legame farmacoproteico tra 60‐90% Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Ottima distribuzione: raggiunge concentrazioni terapeutiche in SNC,osso,cavità asessuali e liquor. INDICAZIONI
Tubercolosi (in associazione con isoniazide,pirazinamide e/o un altro farmaco antitubercolare di prima scelta) Lebbra ( in associazione con dapsone e clofazimina) Malattia meningococcica (in monoterapia) REAZIONI AVVERSE Ben tollerata Tossicità dose ed intervallo dipendente Somministrazione quotidiana scarse reazioni avverse (prurito e rash cutaneo,disturbi GI) L’incidenza di epatite aumenta (2,7%) quando associata a isoniazide. Somministrazione intermittente:
sindrome simil influenzale rare reazioni immunologiche da Ig contro il farmaco (trombocitopenia,anemia emolitica, insuff.renale acuta,porpora trombocitopenica) reazioni avverse SNC: sonnolenza,astenia,cefalea,vertigini,confusione,atassia. Compete con la bilirubina per l’ecrezione biliare aumento reversibile della bilirubina Colorazione rosso‐arancione di urine,feci,saliva,lacrime,sudore. INTERAZIONI Potente induttore di numerosi isoenzimi metabolizzanti tra i quali il CYP3A (ma non substrato di questo enzima!) riduce efficacia di numerosi farmaci tra cui: Antinfettivi
cloramfenicolo,doxiciclina,dapsone evitare cosomministrazione macrolidi usare azitromicina che non presenta interferenze ketoconazolo,fluconazolo,voriconazolo evitare cosomministrazione pz HIV positivi trattati con inibitori della proteasi virale utilizzare la rifabutina come alternativa pz HIV positivi trattati con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa utilizzare nevirapina e efavirenz (mai delavirdina) Cardiovascolari: Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
amiodarone,carvedilolo,digitossina,diltiazem,nifedipina,propranololo,chinidina,verapamilusare farmaci alternativi clofibrato,digossina,enalapril,disopiramide,losartan,metoprololo monitorare concentrazioni plasmatiche Anticoagulanti:warfarin (ridotto effetto anticoagulante)monitorare il tempo di protrombina) Statine usare farmaci ipolipemizzanti alternativi Anticonvulsivanti(fenitoina e ac.valproico) monitorare efficacia e concentrazioni sieriche Contraccettivi orali usare forme alternative di contraccezione Immunosoppressori (ciclosporina,tacrolimus,sirolimus)preferibile rifabutina Glucocorticoidi (cortisone,desametasone,metilprednisone,prednisone,prednisolone) aumentare le dosi di 2‐3 volte Oppioidi: metadone e morfina induzione di sindrome da astinenzaaumentare le dosi di metadone o usare rifabutina Agenti psicotropi: nortriptilina,aloperidolo,triazolam,nitrazepam,diazepam,midazolam,buspirone aumentare le dosi o usare farmaci alternativi Sulfaniluree (ipoglicemizzanti): clopropamide,glibenclamide modifica dosaggio o usare farmaci alternativi Broncodilatatori (teofilina) aumentare le dosi CONTROINDICAZIONI
Utilizzare sempre in terapia di combinazione (la resistenza si sviluppa rapidamente) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Monitorare pz epatopatici RIFABUTINA Spettro simile a rifampicina,ma più efficace contro M.avium complex e attiva anche su ceppi di M.tuberculosis rifampicino resistenti. Nelle cellule eucariote si concentra circa 2 volte rispetto alla rifampicinaelevata attività antimicrobica intracellulare FARMACOCINETICA Biodisponibilità bassa (20%), ma non influenzata da alimenti o antiacidi Metabolizzazione intestinale ed epatica da CYP 3A Buona diffusione, anche in meningi infiammate Escrezione biliare Emivita terminale indipendente dalla dose pari a 32‐67 ore INDICAZIONI
Profilassi della malattia da M.avium complex in soggetti HIV positivi (in combinazione con claritromicina o azitromicina,clofazimina e/o un chinolone) Tubercolosi resistente a rifampicina REAZIONI AVVERSE Ben tollerata anche in HIV positivi
Manifestazioni cutanee Intolleranza GI Neutropenia Colorazione rosso‐arancione dei liquidi biologici INTERAZIONI
Autoinduce il proprio metabolismo da CYP3A diminuzione emivita Debole induttore di CYP3A ,ma meno di rifampicina per cui viene utilizzato come sua alternativa nelle cosomministrazioni. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Complesse interazioni con macrolidi (escluso azitromicina) e inibitori della proteasi di HIV evitare cosomministrazione CONTROINDICAZIONI Non ve ne sono di assolute Ridurre dosi in epatopatie Cautela in gravidanza RIFAPENTINA Attività simile o superiore a rifampicina su M.tuberculosis e M.avium complex. FARMACOCINETICA Lento assorbimento Biodisponibilità 55% aumentata da alimenti ad alto contenuto lipidico Emivita 13‐14 ore Legame farmacoproteico 98% Diffonde bene in tessuti e liquidi Ampio metabolismo epaticometabolita 25‐desacetilrifampentina mantiene attività antibatterica Escrezione biliare INDICAZIONI Può essere usata in monosomministrazione settimanale e in associazione con isoniazide,nella fase di mantenimento del trattamento antitubercolare in pz HIV negativi con tubercolosi polmonare non cavitaria e sostenuta da organismi sensibili al farmaco. REAZIONI AVVERSE Ben tollerata in monosomministrazione settimanale
Iperuricemia Aumento transaminasi Neutropenia Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INTERAZIONI Induttore di CYP3A (meno di rifampicina) Non induce il suo metabolismo al contrario della rifambutina Non è necessario modificare la dose in pz con insuff renale o epatica ALTRE RIFAMICINE RIFAMICINA SV derivato per uso parenterale (per instillazione, per via intrapleurica,endoperitoneale e endobronchiale) utile in trattamento locale di ustioni,ulcere e infezioni chirurgiche RIFAXIMINA Derivato non assorbito dopo somministrazione os che si concentra in forma attiva nell’intestino Trattamento dell’iperammoniemia in corso di encefalopatia epatica e nelle enterocoliti STREPTOMICINA Aminoglucosidi (vedi per farmacocinetica) Legano esclusivamente ribosomi procariotici e precisamente la particella subribosomiale 30S inibizione della sintesi proteica ed errori nella traslazione dell’mRNA al ribosoma con produzione di proteine aberranti che alterano la permeabilità di membrana fino alla rottura. Attivo verso M.tuberculosis (non su altri micobatteri atipici) Non penetra nelle cellule eucariote e pertanto no è in grado di eradicare il bacillo,ma solo di sopprimere l’espansione dell’infezione. Non più usato come prima scelta in paesi con ceppi che hanno sviluppato resistenza. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
RESISTENZA Rapida nell’instaurarsi. Da mutazioni genetiche dei ribosomi (diminuita affinità) REAZIONI AVVERSE Ototossicità irreversibile Nefrotossicità Sono aumentate dalla concomitante somministrazione di farmaci oto e nefrotossico Controindicati in gravidanza FARMACI DI SECONDA SCELTA ACIDO PARAAMINOSALICILICO Analogo strutturale dell’acido para‐amino‐bezoico che compete con questo nella via metabolica per la sintesi dell’acido folico. Batteriostatico su bacilli in moltiplicazione,ma non attivo in micobatteri intracellulari. Breve emivita (1 ora) Eliminato con le urine come derivato acetilati.(controindicato in pz con insuff.renale poiché gli acetil derivati tendono ad accumularsi nel rene) Reazioni avverse: disturbi GI per irritazione sulle mucose ipotiroidismo fino anche a gozzo se assunto per lunghi periodi o associato ad etionamide valutare enzimi epatici e funzionalità tiroidea prima di iniziare il trattamento. AMIKACINA/KANAMICINA Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Derivati aminoglucosidici Non attivi su micobatteri intracellulari Via parenterale La resistenza si instaura rapidamente ed è crociata tra i due farmaci,ma non con la streptomicina ( vengono utilizzati in ceppi streptomicino resistenti) Reazioni avverse: ototossici e nefrotossici Controindicati in gravidanza CAPREOMICINA Iniettabile intramuscolo Attività batteriostatica a basse dosi e battericida ad alte Sviluppa resistenza se usato in monoterapia Reazioni avverse: nefrotossico e ototossico Controindicato in gravidanza CHINOLONI Antibiotici ad ampio spettro Inibiscono DNA‐girasi e topoisomerasi IV Più usata levofloxacina Utile nella tubercolosi MDR in microrganismi suscettibili ai chinoloni Reazioni avverse:
disturbi GI effetti sul SNC reazioni cutanee Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
numerose interazioni con altri farmaci: diminuito assorbimento in cosomministrazione con antiacidi e altri composti ionici diminuita clearence in cosomministrazione con probenecid controindicati in gravidanza CICLOSERINA Antibiotico ad ampio spettro: batteriostatico per gram + e – compreso M.Tuberculosis Ha struttura analoga con la D‐alanina con la quale compete,inibendo la sintesi della parete batterica. Somministrazione per os Ottima distribuzione (supera anche la BEE raggiungendo il liquor) In caso di insufficienza renale il farmaco può accumularsi fino a concentrazioni tossiche Reazioni avverse: SNC: da lievi reazioni(cefalea,sonnolenza,tremore,vertigini e confusione mentale) a gravi (sindromi psicotiche con tendenze suicide,convulsioni e assenze) integrare con piridossina B6 per prevenire questi effetti ed effettuare valutazioni neuropsichiatriche mensili Interazioni:
l’alcool etilico aumenta il rischio di convulsioni modifica la farmacocinetica della fenitoina Controindicazioni
Gravidanza Insuff.renale o pz in emodialisi Epatite da alcool Ps con anamnesi di manifestazioni epilettiche,precedenti psicotici o neurologici Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ETIONAMIDE Spettro ristretto a M.tuberculosis Analogie strutturali con isoniazide (con cui condivide in parte il meccanismo d’azioneinterferenza della sintesi dell’ac.micolico) Presenza resistenza crociata con l’isoniazide. Reazioni avverse:
gusto metallico disturbi GI epatotossicità sintomi SNC: visione annebbiata,disturbi olfattivi,diplopia,cefalea,parestesie,vertigini.irrequietezza e tremori. Eruzioni cutanee allergiche Disturbi endocrini :ginecomastia,impotenza,alopecia,ipotiroidismo Interazioni: inibisce l’acetilazione dell’isoniazide inibisce CYP 3A controindicato in gravidanza valutare TSH e enzimi epatici prima dell’inizio del trattamento 8.11 TERAPIA PSEUDOMONAS Quando invece è necessaria terapia parenterale la tobramicina o la gentamicina (5 mg/kg/die in dosi
frazionate) sono in grado di curare la maggior parte delle specie di Pseudomonas.. Nella terapia di infezioni
da Pseudomonas che presentino resistenza enzimatica alla tobramicina e alla gentamicina si dovrà usare
l'amikacina. Molti esperti raccomandano di trattare le infezioni gravi da Pseudomonas con un aminoglicoside
associato a un antibiotico -lattamico. Diverse penicilline, tra cui ticarcillina, piperacillina, mezlocillina e
azlocillina, sono efficaci nei confronti dello Pseudomonas. Altri farmaci dotati di un'eccellente attività sono il
ceftazidime, il cefepime, l'aztreonam, l'imipenem, il meropenem e la ciprofloxacina. Nella maggior parte dei
casi la ticarcillina viene usata a dosaggi di 16-20 g/die EV. Piperacillina, azlocillina, cefepime, ceftazidime,
meropenem e imipenem sono attivi in vitro contro alcuni ceppi resistenti alla ticarcillina.
8.12 ANTIFUNGINI
Amfotericina B Triazoli Echinocandine Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
AMFOTERICINA B attività antifungina legandosi all’ergosterolo della membrana delle specie fungine sensibili,formando pori (shock osmotico) Non è idrosolubile(non assorbita in GI)Somministrata ev sotto forma di
dispersione colloidale con il sodio desossicolato (c‐AmB)(fungizone) combinata con liposomi (L‐AmB)(AmBisome)o vettori lipidici (ABLC)(Abelcet) più efficaci in quanto penetrano all’interno dei macrofagi e monociti circolanti che li veicolano fino al sito di infezione e li rilasciano più lentamente. Spettro d’azione: tutte le specie di candida albicans e non cryptococcus neoformans histoplasma capsulatum aspergillus blastomyces coccidioides sporotrix mucor Farmaco di scelta per il trattamento delle gravi infezioni fungine sistemiche alto legame farmacoproteico (90%) L‐AmB ha livelli ematici maggiori (Cmax e AUC),ma VdD e clearence minori ABCL ha livelli ematici inferiosi,ma VdD maggiore VdD ampio (4 l/Kg) concentrato prevalentemente a livello splenico ed epatico. emivita 24 ore eliminato per via biliare interazioni: associati con aminoglucosidi o con ciclosporina aumentano la nefrotossicità. Non può essere diluita con altri farmaci (somministrazione in infusione lenta glucosata) Reazioni avverse Frequenti (60%‐80% pz): Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
nefrotossicità (danni reversibili) meno tossiche le formulazioni lipidiche febbre,brividi più rare:
cardio circolatorie (fibrillazione ventricolare,reazioni ipo‐ipertensive alterazioni della coagulazione trombocitopenia,leucocitopenia,agranulocitosi danni al sensorio : ronzii,visione offuscata,diploidia convulsioni AZOLI Trattamento delle micosi sia superficiali che invasive
Triazoli : fluconazolo,itraconazolo e voriconazolo (più importanti e utilizzati) Imidazoli : econazolo,ketoconazolo e miconazolo (solo x uso topico data la loro elevata tossicità e interazioni) FLUCONAZOLO Inibisce l’enzima 14alfa‐demetilasi (appartenente agli enzimi microsomiali del cit P450) che media la conversione del lanosterolo in ergosterolo(componente fondamentale membrana plasmatica fungina)aumentata permeabilità fino a shock osmotico. E’ dotato di tossicità selettiva in quanto non inibisce la sintesi del colesterolo,componente fondamentale delle cellule eucariote umane,nonostante le analogie strutturali tra ergosterolo e colesterolo. Attività tempo dipendente: la sua efficaci dipende dal tempo in cui la sua concentrazione plasmatica è >MIC,ma anche dal grado di esposizione giornaliera (AUC) al farmaco. Azione massimale quando il rapporto AUC/MIC >25 ore. Spettro d’azione (fungistatico): candida (varie specie) tranne candida krusei cryptococcus neoformans histoplasma capsulatum blastomyces coccidioides sporotrix mucor Sono intrinsecamente resistenti candida krusei e aspergillus Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Sia per os che ev (Moderatamente lipofilo) elevata biodisponibilità (90%) Legame farmacoproteico basso VdD ampio (compresi occhio e SNC) Eliminazione renale in forma immodificata Emivita di eliminazione 30 ore (aumentata in insufficienza renale) INDICAZIONI
Profilassi(in pz immunocompressi) e terapia della Candida sia invasiva che superficiale consiglita profilassi in pz sottoposti a trapianto di midollo osseo,pz con leucemia acuta,pz sottoposti a trapianto di fegato. Prima scelta nel trattamento della meningoencefalite criptococcica INTERAZIONI Tutti gli antifungini azoici sono inibitori di P450 Fluconazolo potente inibitore di CYP2C9 e 2C19, e minore inibizione di CYP 3A4 aumento i livelli ematici di:
Celecoxib (antinfiammatorio) Fenitoina (antiepilettico) rischio neurotossico(monitoraggio livelli e aggiustamenti posologia) Tolbutamide (antidiabetico) rischio di ipoglicemia Statine (fluvastatina,pravastatina,simvastatina)rischio di rabdomiolisi e insufficienza renale acuta (evitare cosomministrazione) ipnotici non barbiturici :Diazepam,midazolam e triazolam rischio depressione respiratoria Amitriptilina (antidepressivo triciclico) Immunosoppressori: Ciclosporina,sirolimus e tacrolimus rischio di nefro‐neuro tossicità (aggiustamente posologici sotto monitoraggio TDM) Alfentanil (anestetico generale ev) Warfarin rischio emorragico(monitorare tempo di protrombina indiretta) Reazioni avverse: ben tollerato
disturbi GI cefalea potenzialmente epatotossico (ma cmq pochi rischi) controindicato in gravidanza in quanto teratogeno e in allattamento Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ITRACONAZOLO Meccanismo d’azione proprio degli azoli Spettro d’azione più ampio di fluconazolo comprende anche tutte le specie di candida (compresa la C.krusei) e tutte le specie di Aspergillus. Attività antifungina tipo tempo dipendente Molto liposolubileviene incluso in un complesso di oligosaccaridi per renderlo più idrofilo. Somministrazione sia os (la biodisponibilità aumenta con pasto ricco di lipidi) che ev. Biodisponibilità variabile tra 55% e 70%(aumenta in presenza di cibo) (molto erratica per os) Legame farmacoproteico alto (99%) Data la sua elevata liposolubilità si distribuisce principalmente all’interno di tessuti lipofili. Ampio metabolismo epatico(CIT P450) molti metaboliti tra cui idrossi‐itraconazolo (attivo) Emivita dose dipendente ( i processi metabolici vanno incontro a saturazione) 20 ore dopo dose singola fino a 60 ore dopo 2 settimane di terapia. Minima eliminazione renale (non è necessario modificare posologia in caso di insufficienza renale) INDICAZIONI
Profilassi dell’aspergillosi invasiva in pz leucemico o trapiantato di midollo osseo Seconda scelta in terapia dell’aspergillosi,candidasi,istoplasmosi polmonare o disseminata,criptococcosi e sporotricosi resistenti a amfotericina B o voriconazolo. INTERAZIONI Potente inibitore di CYP3A4 , minore inibitore di CYP 2C9 e 2C19.Aumenta livelli plasmatici di:
Chinidina (antiaritmico) rischio aritmie calcioantagonisti (Felodipidina,verapamil,diltiazem)rischio ipotensione severa Statine (Atorvastatina ,simvastatina,lovastatina) rischio di rabdomiolisi e insufficienza renale acuta (evitare cosomministrazione) Ipnotici non barbiturici (diazepam,midazolam,triazolam) rischio depressione respiratoria Ciclosporina,sirolimus,tacrolimus (immunosoppressori) rischio di nefro‐neuro tossicità (aggiustamente posologici sotto monitoraggio TDM) Digossina (su p‐glicoproteina) (cardiostimolante) Warfarinrischio emorragico(monitorare tempo di protrombina indiretta) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Diminuiscono livelli ematici di itraconazolo(sottoesposizione al farmaco)induttori di CYP 3A4:
Rifampicina Antivirali (inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa) Alcuni antiepilettici(CBZ,fenitoina,fenobarbital) Reazioni avverse e controindicazioni: Come fluconazolo VORICONAZOLO Triazolo di sintesi correlato a fluconazolo(stesso meccanismo d’azione) Spettro più ampio di fluconazolo : Tutte le specie di candida (compresa la C.krusei) Tutte le specie di aspergillus Patogeni rari Attività antifungina tempo dipendente (T>MIC) Molto liposolubileviene incluso in un complesso di oligosaccaridi per renderlo più idrofilo. Somministrazione sia os che ev. Biodisponibilità orale eccellente (96%) ridotta a 25 % in presenza di cibo Legame farmacoproteico moderato (60%). Data la sua elevata liposolubilità si distribuisce principalmente all’interno di tessuti lipofili con VdD ampio (4,6 l/kg) (anche SNC e occhio) Ampio metabolismo epatico (cit P450 specie CYT2C19) Emivita dose dipendente ( i processi metabolici vanno incontro a saturazione) 6 ore dopo dose singola fino a 60 ore dopo 2 settimane di terapia. Minima eliminazione renale (non è necessario modificare posologia in caso di insufficienza renale) INDICAZIONI
Prima scelta nel trattamento dell’aspergillosi sistemica in pz leucemico o trapiantato di midollo osseo a localizzazione cerebrale Terapia delle infezioni invasive da Candida INTERAZIONI Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Potente inibitore del CYP2C9 e CYP3A4, minore per CYP2C19 aumenta livelli ematici di:
Fenitoina (antiepilettico) rischio neurotossico (monitoraggio livelli e aggiustamenti posologia) Immunosoppressori: Ciclosporina,sirolimus e tacrolimus rischio di nefro‐neuro tossicità (aggiustamente posologici sotto monitoraggio TDM) Warfarin rischio emorragico(monitorare tempo di protrombina indiretta) Altre interazioni simili a fluconazolo Ne diminuiscono i livelli (con sottoesposizione) gli induttori aspecifici dei CYP2C9,C19 e 3A4 Reazioni avverse
Frequenti alterazioni delle percezioni visive (visione offuscata,discromasie,eccessiva luminosità); dose dipendenti e reversibili alla sospensione Epatotossico (più degli altri triazoli) monitorare frequentemente funzionalità epatica e controindicare in pz con insufficienza epatica Meno frequenti:sintomi GI,rush cutanei e brividi ECHINOCANDINE Antifungini di recente istituzione CASPOFUNGIN Capostipite delle echinocandine Inibizione della beta 1‐3 D‐glucano sintetasi che quindi impedisce la sintesi del beta 1‐3 D‐
glucano,costituente fondamentale nella parte cellulare fungina aumento permeabilità e shock osmotico Attività antifungina concentrazione dipendente il principale determinante della sua efficacia è rappresentato dal rapporto tra concentrazione plasmatica massima e la MIC (Cmax/MIC) Spettro d’azione: principali tipi di candida e aspergillus il cryptococcus neoformans è intrinsecamente resistente FARMACOCINETICA Somministrato ev. (biodisponibilità orale molto ridotta) Elevato legame farmacoproteico 97% Scaricato da sunhope.it
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VdD basso (ha elevato peso molecolare per cui non attraversa facilmente barriere anatomiche,specie BEE) Ampia metabolizzazione epatica per acetilazione e idrolisi(non interagisce con CIT P450) Escrezione renale e biliare (non è necessario ricorrere ad aggiustamenti posologia in insuff.renale in quanto la quota escreta immodificata per tale via è molto bassa) INDICAZIONI Trattamento di seconda linea in pz refrattari o intolleranti agli altri antifungini in:
aspergillosi invasiva candidasi invasiva INTERAZIONI Non ha interazioni con cit P450 (metabolizzato a livello epatico per acetilazione ed idrolisi) E’ in grado di esercitare attività sinergica con gli altri antifungini (poiché possiede diverso meccanismo d’azione) specie nei confronti di aspergillus. Reazioni avverse Ben tollerato,reazioni di modesta entità: febbre,cefalea,nausea e vomito,brivido,flushing Controindicato in gravidanza (embriotossico) 8.13 ANTIPROTOZOARI FARMACI ANTIMALARICI
Plasmodium vivax P.falciparum Ovale Malariae CLOROCHINA Si accumula in fagosomi dei parassiti intraeritrocitari dove:
inibisce un enzima eme‐polimerasi lega direttamente la ferriprotoporfirina IX del parassita Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
via orale o ev (preferibile sondino naso‐gastrico) dose di carico + dosi di mantenimento dopo 6‐12‐24‐48 ore VdD ampio (si concentra nei tessuti) Passa BEE e placenta Emivita 48 ore,ma a causa dell’accumulo tessutale sale a 96 ore dopo somministrazioni ripetute Eliminazione renale in forma immodificata o come metaboliti non somministrare in nefropatie gravi INDICAZIONI Prima scelta per profilassi e trattamento acuto di malaria da P.falciparum frequenti ceppi resistenti utilizzo limitato Profilassi malaria: somministrare 1 settimana prima e 4 settimane dopo esposizione. Possibile utilizzo in bambini,ma non in gravidanza INTERAZIONI: Antiacidi ne riducono l’assorbimento REAZIONI AVVERSE Cefalea Anoressia Disturbi GI prurito In trattamenti prolungati o sovradosaggio:
tossicità midollare non somministrare in pz con patologie ad organi emopoietici o deficit della G6PD retinopatia non somministrare in pz con retinopatia scompenso cardiaco controindicato in gravidanza CHININA Meccanismo simile a clorochina. Via os o ev Una dose ogni 8 ore per una settimana Buon VdD (passa BEE e placenta) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Legame proteico 70% Escrezione renale Emivita 10 ore INDICAZIONI Terapia (non profilassi!) di infezioni da P.falciparum clorochino‐resistenti INTERAZIONI Evitare ipoglicemizzanti durante trattamento ev Evitare l’utilizzo di chinina se il pz aveva assunto precedentemente meflochina REAZIONI AVVERSE:
interrompere immediatamente il farmaco in caso di emolisi!!! nausea anemia emolitica e trombocitopenia ipoacusia,tintinni,disturbi visivi broncospasmo ipotensione ipoglicemia vertigini aritmie e tossicità cardiaca CONTROINDICAZIONI
Gravidanza Deficit G6PD MEFLOCHINA Meccanismo simile e clorochina Agisce a livello ematico su tutti i Plasmodium (anche ceppi clorochino resistenti) Solo os Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Eliminazione biliare (circolazione entero epatica importante)lunga emivita Legame proteico 99% INDICAZIONI Terapia alternativa alla chinina nelle infezioni clorochino‐resistenti di Falciparum Profilassi malaria(solo in caso di brevi esposizioni,ad es.viaggi): somministrare 1 settimana prima e 4 settimane dopo esposizione. Tollerata da pz con G6PD,insufficienza renale acuta o talassemia. Possibile utilizzo in bambini,ma non in gravidanza INTERAZIONI Evitare la somministrazione contemporanea o successiva di clorochina e chinina chinidina,digitale e beta blockeffetti cardiotossici (evitare cosomministrazione) valproato in terapia epilessia rischio convulsioni (sconsigliata in pz epilettici) probabilmente teratogeno alle massime dosi PIRIMETAMINA Classe delle diaminopirimidine Antagonizza l’ac folico inibendo in modo reversibile l’enzima diidrofolato reduttasiinibisce la sintesi del DNA parassita. Somministrazione os. Emivita 100 ore Lega i tessuti ed è secreta nel latte Eliminazione renale INDICAZIONI
Terapia P.falcipaurum clorochino resistente Profilassi P.falcipaurum e vivax clorochino resistenti (in associazione con sulfamidico) INTERAZIONI Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Con il sulfamidico in associazione: eritema multiforme,sindrome di Stevens Johnson,epatite REAZIONI AVVERSE
Depressione ematopoiesi Anemia megaloblastica Non sembra teratogeno (sconsigliato cmq in ultimo trimestre e neonati <2anni) PROGUANILE Profarmaco Inibitore della diidrofolato reduttasiinibisce la proliferazione epatica del Plasmodium Profilassi in zone ad alto rischio malaria da P.falcipaurum clorochino resistente Utilizzato anche in gravidanza e bambini ATOVAQUONE Inibisce la proliferazione epatica del Plasmodium Utilizzato sempre in combinazione con proguanile Molto attivo contro P.vivax TERAPIA LEISHMANIOSI L.donovani(kala‐azar); L.tropica (bottone d’oriente)
Metaglutammina antimoniato e Sodio stibogluconato (inibitori della glicolitico fosfofruttochinasi ed altri enzimi del ciclo di krebs effetto citocida) via intram. o ev. lenta Pentamidina isetionato(interferisce con DNA parassita e con le funzioni delle poliamine) seconda scelta in caso di resistenza agli antimoniali (+ reazioni avverse) TERAPIA AMEBIASI (Entamoeba histolytica) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Dissenteria ,epatomegalia,amebomi e ascessi epatici necrotici.
Metranidazolo (inibitore sintesi ac.nucleici provocando rotture sulla catena nucleotidica) In alternativa:Emetina (impedisce l’allungamento della catena peptidica sul ribosomainibizione sintesi proteica del parassita) intram. Reazioni avverse severe: aritmie,ipotensione,tachicardia TERAPIA GIARDIA LAMBLIA Flatulenza per cattivo assorbimento cronico di grassi e zuccheri da parte del piccolo intestino
Tinidazolo(inibitore sintesi ac.nucleici provocando rotture sulla catena nucleotidica) TERAPIA TRICHOMONAS (TRICHOMONAS VAGINALIS) Infezioni vaginali nella donna,uretrali nell’uomo a trasmissione sessuale
Tinidazolo(inibitore sintesi ac.nucleici provocando rotture sulla catena nucleotidica) TERAPIA TOXOPLASMOSI (TOXOPLASMA GONDII) Associazione tra:
sulfamidici + pirimetamina (cotrimossazolo) azitromicina TERAPIA TRIPANOSOMA
Tripanosoma brucei : zona africana ,vettore mosca tze tze malattia del sonno tripanosoma cruzi: zona americana e carabi,vettore cimicemalattia di Chagas:danni neuroni mioenterici e fibre muscolari miocardiche pentamidina e altri farmaci non registrati in Italia TERAPIA PNEUMOCYSTIS CARINII Cotrimossazolo (trimtoprim‐sulfametossazolo) Seconda scelta: pentamidina aerosol Atovaquone per episodio acuto di polmonite e pz intolleranti al cotrimossazolo Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
8.14 ANTIVIRALI ANTIERPETICI Hanno struttura analoga ai nucleotidi naturali reclutati dalle polimerasi viralivengono incorporati nelle nuova catena nucleotidica in formazione portando al blocco della sintesi. ACICLOVIR Capostipite della categoria INDICAZIONI
Profilassi e terapia delle infezioni da HSV e VSZ negli immunocompromessi Encefaliti erpetiche Terapia della varicella anche negli immunocompetenti Dopo esser stato fosforilato da una timidina‐chinasi (TK)virale e da due chinasi della cellula ospite agisce in forma trifosforilata come inibitore competitivo della DNA polimerasi. Resistenza per mutazioni dei geni codificanti TK o la DNA polimerasi. Via ev.,os, e topica Biodisponibilità orale bassa 15‐20% VdD ampio (anche in liquido cerebrospinale trattamento encefaliti erpetiche) Emivita 3 ore Escrezione renale REAZIONI AVVERSE Rare dopo somministrazione orale ( sintomi GI) Più frequenti in ev. e in pz con insuff.renale :
neurologiche (letargia,tremori,mioclonie, allucinazioni , segni extrapiramidali,anomali EEC) nefrotossicità neutropenia in bambini (se in somministrazione cronica) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INTERAZIONI
Diminuisce efficacia di fenitoina e ac.valproico Il probenecid (antiuricemico)compete con la sua escrezione renale Zidovudina (antivirale) sonnolenza importante e letargia Ciclosporina e altri nefrotossiciaumento tossicità renale CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità Gravidanza Allattamento Per ceppi acyclovir resistenti è possibile utilizzare:
VALACICLOVIR :Profarmaco dell’aciclovir biodisponibilità migliore (54%) PENCICLOVIR e il profarmaco FAMCICLOVIR (biodisponibilità migliore (77%) TRIFLURIDINA ANTI CYTOMEGALOVIRUS (CMV) GANCICLOVIR Inibitore competitivo della guanosina trifosfato blocca la DNA polimerasi dopo esser strato fosforilato da una TK virale e da enzimi cellulari. Resistenza per ridotta fosforilazione intracellulare o per mutazioni puntiformi della DNA polimerasi Biodisponibilità os. bassa (5%) VdD buono (concentrazioni liquorali 24‐70% delle plasmatiche) Emivita 2‐4 ore Escrezione renale INDICAZIONI
Terapia infezioni da CMV Trattamento cronico e soppressivo retiniti da CMV in immunodepressi Profilassi e terapia in pz sottoposti a trapianto di midollo e di organo solido Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
REAZIONI AVVERSE
Mielotossicità : piastrinopenia,neutropenia(maggiore in pz con AIDS) anemia,eosinofilia. Disturbi GI Disturbi SNC (cefalea,convulsioni,disturbi comportamento) Rash Aumento enzimi epatici Nefrotossicità INTERAZIONI
Zidovudina (antivirale): aumento rischio tossicità midollare Imipenem(antibiotico) e altri nefrotossici: aumento nefrotossicità Probenecid: ne diminuisce l’escrezione renale CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità Gravidanza e allattamento VALGANCICLOVIR: profarmaco del ganciclovir migliore biodisponibilità (60%) FOSCARNET:Inibisce direttamente la DNA polimerasi
Infezioni da CMV resistenti al ganciclovir o in azione sinergica con il ganciclovir Infezioni da HSV resistenti all’acyclovir Reazioni avverse:
molto nefrotossico (proteinuria fino all’insufficienza renale in 1/3 dei pz) meno mielosoppressivo del ganciclovir febbre,cefalea,nausea,vomito,rash e diarrea nel 30% dei pz CIDOFOVIR Inibitore competitivo della deossicitidina‐trifosfato Non viene fosforilato da TK virali(ma solo da fosforilasi della cell.ospite) efficace anche su ceppi con mutazioni della TK Utilizzato in retiniti da CMV in pz con AIDS e in pz resistenti al ganciclovir Data la bassa biodisponibilità orale viene somministrato in associazione con probenecidriduce escrezione renale e aumenta emivita Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Reazioni avverse:
nefrotossicità dose correlata(aumentata se somministrato con aminoglucosidi, foscarnet,pentamidina)controindicato se funzionalità renale ridotta neutropenia se somministrato con probenecid può dare: nausea,vomito,diarrea,cefalea,rash,astenia applicazione topica: prurito e bruciore applicazioni intravitree: iriti,vitreiti FORMIVIRSEN Oligonucleotide che inibisce la replicazione del CMV con meccanismo antisenso essendo complementare ad una sequenza di mRNA che codifica per proteine attive nella replicazione. Efficace in ceppi resistenti a ganciclovir,cidofovir e foscarnet Utile in retiniti da CMV resistenti (Via intravitreale ) Reazioni avverse: vitreiti e iriti (rispondono al cortisone) Controindicato se precedente somministrazione di cidofovir aumento rischio infiammazione oculare TERAPIA VIRUS INFLUENZALI Virus dell’influenza A e B,parainfluenza,rosolia ZANAMIVIR Inibitore competitivo e reversibile della neuramidasi. Sono resistenti ceppi con mutazioni per la neuramidasi e l’emoagglutinina. Efficace anche contro ceppi resistenti all’amantadina. Terapia dell’influenza in adulti entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi Via inalatoria (assorbimento os. basso) Reazioni avverse: rari casi di broncospasmo quando inalato Controindicazioni: ipersensibilità ; allattamento Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
AMANTADINA Basse concentrazioni inibisce la funzione del canale ionico della proteina M2 importante nella replicazione virale Alte concentrazioni si concentra nei lisosomi e impedisce la fusione delle membrane durante la fase di endocitosi Buon assorbimento orale Emivita 12‐18 ore Eliminazione renale (aggiustare posologia in insuff.) Reazioni avverse:
disturbi GI irritabilità,difficoltà concentrazione,disturbi visivi,convulsioni leucopenia,neutropenia Interazioni: antistaminici,anticolinergici e cotrimossazzolo aumentano effetti tossici su SNC ANTI EPATITE HCV,HBV INTERFERONI (IFN) Citochine sintetizzate da cellule eucariote con attività immunomodulante,antiproliferativa e ampio spettro antivirale. IFN alfa prodotto da quasi tutte le cellule IFN beta prodotto da quasi tutte le cellule IFN gamma prodotto da linf T e NK Prodotti con tecniche di DNA ricombinante o estratti dalle cellule. Legano recettori specifici sulla superficie cellulare e inducono la sintesi di proteine effettrici nelle cellule esposte. Assorbimento intramuscolo e sottocute 80% (nullo per os) Emivita 2‐4 ore Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
In coformunazione con polietil‐glicole (IFN‐PEG)incremento dei tempi di clearence e aumento emivita a 50 ore possibile somministrazione una volta a settimana. Eliminazione epatica INDICAZIONI
Epatiti croniche da HBV e HCV (alfa IFN) Condilomi acuminati Sarcoma di Kaposi in pz HIV positivi Sclerosi multipla Malattia cronica granulomatosa REAZIONI AVVERSE Dose correlate sono transitorie: sindrome simil influenzale febbrile Ad insorgenza tardiva sono più gravi:
leucopenia,piastrinopenia,granulocitopenia neurotossicità astenia tiroiditi cardiotossicità (aritmie,cardiomiopatia) depressione e altre patologie psichiatriche aumento enzimi epatici tossicità renale malattie immunitarie in soggetti predisposti INTERAZIONI
Inibisce P450aumenta i livelli di molti farmaci (es.teofillina) Farmaci mielotossici (es.zidovudina)aumento soppressione emopoietica CONTROINDICAZIONI
Malattie autoimmuni Malattie ematologiche Malattie psichiatriche Aritmie cardiache Gravidanza RIBAVIRINA Inibisce la replicazione di virus a RNA e DNA Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INDICAZIONI
nell’epatite C cronica sempre associato ad IFN infezione da virus respiratorio sinciziale in bambini (per aerosol) emivita plasmatica 2 ore emivita intraeritrocitaria 40 gg eliminazione renale buon VdD (anche in liquor) REAZIONI AVVERSE
Anemia emolitica anche a dosi terapeutiche interrompere in caso di anemia severa Aumenti reversibili di bilirubina,ac.urico Broncospasmo per via inalatoria (ma non provoca effetti ematologici) CONTROINDICAZIONI
Gravidanza ed allattamento (embriotossica,teratogena e mutagena) Malattie cardiache Malattie psichiatriche Disfunzione epatica grave Malattie autoimmuni ADEFOVIR Analogo dell’adenosina trifosforilato e incorporato nel DNA ne inibisce la formazione Per os come profarmaco adefovir dipivoxil In terapia dell’ HBV cronica Reazioni avverse:
casi di epatite acuta dopo sospensione del trattamento acidosi metabolica (sospendere il farmaco) nefrotossicità (specie se cosomministrata con altri nefrotossici) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ANTIRETROVIRALI Farmaci da somministrare in terapia continuativa in quanto non essendo perseguibile l’eradicazione dell’infezione ,il migliore obiettivo raggiungibile è il recupero di una condizione immunitaria spontaneamente protettiva nei riguardi dello sviluppo delle patologie opportunistiche dell’AIDS. Si utilizzano associazioni plurifarmacologiche. INIBITORI NUCLEOTIDICI(NRTI) E NUCLEOSIDICI(NtRTI) DELLA TRANSCRIPTASI INVERSA Zidovudina (NRTI) ;Stavudina; Lamivudina Tenofovir (NtRTI) (unico della classe) Competono con i nucleotidi trifosfati endogeni (adenosina)come substrati per la transcriptasi inversa (mimesi molecolare) terminazione precoce della catena di DNA. Sono profarmaci che devono essere attivati a livello intracellulare attraverso 3 (NRTI) o 2 (NtRTI) tappe consecutive di fosforilazione(tappa limitante dell’azione del farmaco) L’attività delle chinasi cellulari può variare nei differenti tipi cellulari,in funzione anche dello stato di attivazione metabolicaciò può influenzare l’efficacia di tali farmaci. FARMACOCINETICA Per os Emivita breve ,ma in virtù dell’accumulo intracellulare è possibile mono o bi somministrazione quotidiana. Eliminazione renale. (no metabolismo epatico) INDICAZIONI In tutte le associazioni terapeutiche antiretrovirali. Non è consigliabile l’associazione di analoghi nucleosidici della stessa classe in quanto l’effetto è diminuito dall’antagonismo competitivo a livello della tappa limitante di fosforilazione e sullo stesso bersaglio molecolare. REAZIONI AVVERSE Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Gli NRTI hanno un’affinità elevata anche per la gamma‐DNA‐polimerasi mitocondriale umana tossicità mitocondriale alterazioni dei processi energetici della cellula neuropatia periferica,miopatia,pancreatite,steatopatie,iperlattatemia fino ad acidosi lattica. Sindrome lipodistrofica(ridistribuzione grasso corporeo) associata a dislipidemie INTERAZIONI Metabolismo extraepatico (scarse interazioni) INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRANSCRIPTASI INVERSA (NNRTI) Nevirapina (NVP) Efavirenz (EFV) Inibitori non competitivi della trascriptasi inversa legano una tasca adiacente al sito catalitico determinando una alterazione sterica dell’enzima. Vantaggi rispetto a NRTI 1. non necessitano di attivazione intracellulare per fosforilazione 2. non antagonizzano gli effetti degli NRTI (essendo diverso il sito d’azione) 3. più selettivi degli NRTInon interferiscono con le DNA polimerasi umane Svantaggi: bassa barriera genetica è sufficiente l’acquisizione anche di una singola mutazione nel genoma di HIV per determinare riduzione di suscettibilità a tutti i farmaci di tale classe. Lunga emivita (30‐50 ore) 1‐2 somministrazioni/die Estesamente metabolizzati da CYP 450; Nevirapina autoinduce il suo metabolismo con aumento del 100% della propria clearence nelle prime 2‐4 settimane iniziare terapia con dosaggi al 50% per poi passare al dosaggio pieno. INDICAZIONI
NNRTI in associazione con 2 NRTI fungono da alternativa agli inibitori delle proteasi PIs in pz resistenti o con reazioni avverse a questi. NNRTI in associazione con PIs terapia di salvataggio in pz con ripetuti fallimenti virologici o gravi intolleranze agli NRTI L’associazione dei due NNRTI non è indicata REAZIONI AVVERSE Monitorare le concentrazioni terapeutiche (Therapeutic Drug Monitoring TDM) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Nevirapina : rush allergico Efavirenz :SNC: confusione,sonnolenza,insonnia,incubi,amnesia,ansia ,allucinazioni Entrambi sono potenzialmente epatotossici INTERAZIONI Induttori di CYP 3A4: diminuiscono concentrazioni ed efficacia di: ketoconazolo metadone sindrome astinenziale claritromicina warfarin I contraccettivi orali sono:
ridotti dalla nevirapina aumentati da efavirenz (in questo caso funge da inibitore di CYP3A4) Sono altresì influenzati da induttori e inibitori di CYP3A4:
Ketoconazolo e claritromicina(inibitori) aumentano livelli nevirapina Rifampicina e rifabutina(induttori) diminuiscono i livelli di nevirapina e efavirenz CONTROINDICAZIONI
Cautela in pz epatopatici Evitare efavirenz in gravidanza (teratogeno) mentre al contrario Nevirapina ha ottima diffusione placentare e assenza di teratogenicitàimpiegato in profilassi della trasmissione materno‐fetale INIBITORI DELLE PROTEASI (PI) Inibiscono l’aspartil‐proteasi di HIV,enzima essenziale del ciclo virale, preposto alla scissione della poliproteina gag‐Pol nelle singole proteine strutturali ed enzimi necessari alla formazione dei virioni maturi. Ritonavir (ora usato solo come booster a causa delle reazioni avverse) Lopinavir (più usato in associazione con Ritonavir) Atazanavir (nuovo composto ad emivita più lunga: 7 ore) Saquinavir Nelfinavir Indinavir Amprenavir Altamente selettivi (non hanno attività sulle proteasi umane pepsina,captepsina ecc.) Non necessitano di attivazione per fosforilazione endocellulare. La resistenza è difficile poiché si dovrebbe avere la selezione cumulativa di diverse mutazioni.Una volta instaurata è presente anche resistenza crociata a farmaci della stessa classe. FARMACOCINETICA Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Buona biodisponibilità Molecole lipofile Legame proteico 90% Emivita breve (1‐5 ore) aumenta in cosomministrazione con ritonavir (effetto boost) Metabolizzati da CYP3A4 (in misura minore da CYP2D6 e CYP2C9) EFFETTO BOOSTING DEL RITONAVIR A dosi subterapeutiche è in grado di modulare negativamente il metabolismo degli altri PI incremento concentrazioni ed efficacia,semplificazione della posologia con riduzione della frequenza ed entità delle somministrazioni. Lopinavir + ritonavir coformulazione più utilizzata Reazioni avverse: dismetabolismo lipidico e glucidico associati a quadro lipodistrofico INTERAZIONI Inducono CYP 3A4 riducendo i livelli di : Metadone Estrogeni Inibiscono CYP3A4 aumentando i livelli di: ketoconazolo rifabutina claritromicina Sono altresì influenzati da induttori e inibitori di CYP3A4:
Ketoconazolo e claritromicina(inibitori) aumentano livelli plasmatici Rifampicina e rifabutina(induttori) diminuiscono i livelli plasmatici CONTROINDICAZIONI
In pz con alto rischio cardiovascolare in virtù del loro potenziale dislipidemizzante Evitare cosomministrazione con statine Gravidanza: prematurità e disturbi neonatali INIBITORI DELLA FUSIONE: nuova classe di farmaci a somministrazione sottocutanea in grado di inibire la fusione del virione alla membrana cellulare ENFUVIRTIDE Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
8.15 NUOVI ANTIBATTERICI OXAZOLIDINONI LINEZOLID Inibisce la sintesi proteica dei batteri legandosi all’RNA ribosomiale 23S della subunità 50S e prevenendo cosi la formazione del complesso di iniziazione del ribosoma 70S ( azione a livello della prima fase della sintesi‐assemblaggio del ribosoma) Non si verifica resistenza crociata con altre classi di farmaci inibitori della sintesi proteica. Spettro d’azione
Gram + aerobi e anaerobi, compresi enterococchi Gram – anaerobi,ma poco attivo su aerobi Micobacterium tuberculosis Indicazioni Trattamento di gravi infezioni sistemiche (setticemia,polmoniti,endocarditi,infezioni dei tessuti molli) causate da ceppi resistenti ad ogni altro agente antimicrobico quali:
Stafilococchi meticillino‐resistenti /MRSA) Pneumococchi vancomicina‐resistenti Enterococchi glicopeptidi resistenti Ben tollerato, non ha interazioni con P450 E’ un debole inibitore delle MAO: potenzia effetto di antidepressivi inibitori del reuptake di serotoninasindrome iperserotoninergica (ansia,insonnia,tremori,confusione,ipertensione,brividi) Per lo stesso motivo non somministrare insieme a cibi ricchi di tiramina aumento della pressione arteriosa STREPTOGRAMINE Sono costituite da 2 gruppi di molecole strutturalmente diverse (A e B) che agiscono in maniera sinergica. QUINUPRISTINA‐DALFOPRISTINA Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Ottenuta dalla combinazione di quinupristina (esadepsipeptide,streptogramina B) e dalfopristina (macrolattone,streptogramina A) in rapporto fisso 3:7. Unica disponibile. Sono inibitori della sintesi proteica e si legano su subunità ribosomiale 50S (come macrolidi) La quinupristina lega lo stesso sito dei macrolidi,mentre la dalfopristina lega un sito vicino modificando la conformazione del ribosoma 50S e aumentando il legame della quinupristina al suo bersaglio. Spettro d’azione Ristretto verso Gram + : battericida su Gram +,ma batteriostatico su enterococchi Effetto concentrazione‐dipendente Prolungato PAE Non presentano resistenza crociata on macrolidi e lincosamidi. Somministrati solo per ev Indicazioni
Infezioni gravi da Enterobatteri vancomicina resistenti Infezioni da Gram + in pz intolleranti ai glicopeptidi Polmonite nosocomiale e infezioni di cute e tessuti molli da S.aureus meticillina‐resistente Potenti inibitori di CYP3A4, aumentano concentrazioni di:
ciclosporina,midazolam,nifedipina e tacrolimus cisapride,astemizolo e terfenadina rischio aritmie numerosi altri farmaci DAPTOMICINA Si lega alla membrana citoplasmatica causando modificazioni del potenziale di membrana con una rapida depolarizzazione,formazione di canali,alterando cosi le funzioni della cellula batterica questa rottura inibisce la sintesi di proteine,DNA e RNA portando a morte la cellula batterica. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Indicata Infezioni complicate da Gram+ resistenti, in particolare della cute e dei tessuti molli profondi. GANCILCICLINE Spettro d’azione tipico delle prime tetracicline,ma con attività più potente verso batteri divenuti tetraciclino‐resistenti attraverso meccanismi di pompa di efflusso e protezione dei sito ribosomiale. TIGECICLINA Batteriostatico Come le tetracicline,inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità 30S del ribosoma batterico,bloccando l’accesso dell’aminoacil‐t‐RNA al sito A ribosomiale e impedendo l’incorporazione degli aa residui per l’allungamento della catena peptidica. Presenta un’elevata affinità per il ribosoma, 5 volte maggiore delle altre tetracicline in tal modo supera i meccanismi di protezione ribosomiale alla base della resistenza batterica alle tetracicline. Non vengono espulse dalla cellula mediante pompa di efflusso. Spettro d’azione
Simile a tetracicline, ma allargato a altri Gram + e –,compresi enterobatteri Resistente Pseudomonas A 9.
ANTINEOPLASTICI CHEMIOTERAPIA: approccio farmacologico finalizzato al rallentare o bloccare la proliferazione cellulare neoplastica tramite meccanismi di tipo citotossico. LIMITI DELLA CHEMIOTERAPIA
Sostanziale identità biochimica tra le cellule normali e neoplastiche Varietà delle forme tumorali Sviluppo rapido di resistenza ai farmaci Stadiazione del tumore (metastasi) TOSSICITA’ Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Sono generalmente oncogeni essi stessi Danneggiano anche le cellule sane (non sono selettivi per le cellule tumorali) Sono immunodepressivi Inducono vari effetti collaterali TOSSICITA’ DOSE LIMITANTE: sono manifestazioni di tossicità che impediscono il superamento di livelli critici di dose limitando l’efficaci terapeutica. TOSSICITA’ ACUTA: si manifestano immediatamente dopo le singole somministrazioni Sono spesso reversibili e controllabili con terapia di supporto.
Tossicità gastroenterica (nausea,vomito,diarrea,mucosità) Mielotossicità Alopecia TOSSICITA’ CRONICA: si manifesta tardivamente dopo somministrazioni multiple(per accumulo) Spesso danno tossico irreversibile. Sono organo specifiche e correlate al meccanismo d’azione delle singole classi di antitumorali. PRINCIPALI CLASSI DI ANTINEOPLASTICI TRADIZIONALI: 1. ALCHILANTI:composti di coordinazione del platino,mostarde azotate,busulfano, tio‐TEPA, procarbazina 2. ANTIMETABOLITI: antagonisti acido folico,analoghi delle purine e pirimidine 3. INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI: inibitori delle top.I (topotecano,irinotecano), inibitori delle top II (antracicline,epipodosillotossine) 4. ANTIMICROTUBULARI : alcaloidi della vinca, tassani 5. ORMONI STEROIDEI Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ANCHILANTI Interagiscono con il DNA formando addotti (ponti tra i filamenti) impedendone la replicazione e quindi la trascrizione dell’RNAmorte della cellula per apoptosi Ciclo cellulare non specifici,anche se più attivi in fase S in quanto la cellula è in attiva replicazione e il DNA è parzialmente svolto e più accessibile. COMPOSTI DI COORDINAZIONE DEL PLATINO CISPLATINO Ampio spettro. Attivo su carcinoma:
mammario Cervice uterina Endometrio Esofago Stomaco Linfomi non‐Hodgkin melanoma somministrazione ev distribuzione tissutale ubiquitaria alto legame proteico di tipo irreversibile (90%) emivita terminale molto lunga 60 ore eliminazione renale Tossicità:
nefrotossicità (disfunzione renale) neurotossicità (neuropatia periferica) ototossicità nausea e vomito controllabili con antagonisti 5HT3 (ondansetron) mielosoppressione Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
CARBOPLATINO Attività citotossica minore di 65‐70 volte in concentrazioni equimolari rispetto al cisplatino. Emivita breve: 1,5 ore Scarso legame proteico (25%) Utilizzato in:
ca ovario tumore del polmone non a piccole cellule (in associazione con paclitaxel) Tossicità (meno tossico del cisplatinoreazioni frequenti,ma meno gravi )
Mielosoppressione (trombocitopenia,leucopenia e anemia) tossicità dose limitante Nausea e vomito OXALIPLATINO Tossicità dose limitante: neuropatia periferica di tipo sensitivo Assenti nefrotossicità e ototossicità. MOSTARDE AZOTATE CICLOFOSFAMIDE E IFOSFAMIDE Sono profarmaci attivati metabolicamente da P450 (CYP3A4 e CYP2B6) in fosforamide mostarda (metabolita attivo) e acroleina Utilizzato in:
farmaco d’elezione per linfomi,mielomi,leucemie ed Hodgkin ca mammario ca piccole cellule del polmone ca ovario sarcomi delle parti molli ed ossei retinoblastoma e neuroblastoma Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
malattie autoimmunitarie gravi o refrattarie (granulomatosi di Wegener,sclerosi multipla e artrite reumatoide) Tossicità:
neutropenia (dose limitante) richiede sospensione della terapia cistite emorragica da acroleina praticare idratazione e somministrare uroprotettori donatori di gr.sulfidrilici come la N‐acetilcisteina e il MESNA cardiotossicità (infarto,edema,versamento pericardio) potenzialmente teratogeno in gravidanza CLORAMBUCIL Utilizzato in :
linfomi,leucemia linfocitica cronica linfomi non Hodgkin a basso grado e linfomi di Hodgkin Tossicità:
mielodepressione grave e diffuso esantema può progredire fino a Stevens‐Johnson o Lyell(necrolisi epidermica tossica) MELFALAN Utilizzato in:
mielomi ca ovario e mammario regimi di mobilizzazione delle cellule staminali midollari a finalità trapiantologia tossicità dose limitante: mielodepressione NITROSOUREE CARMUSTINA E LOMUSTINA Molto lipofile passano la BEE Utilizzate in:
tumori cerebrali (glomi maligni) linfomi di Hodgkin mielomi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
tossicità dose limitante: mielodepressione STREPTOZOCINA Tumori neuro endocrini insulino secernenti delle insule pancreatiche Carcinoide metastatico tossicità dose limitante: mielodepressione ALTRI FARMACI ALCHILANTI BUSULFANO Trattamento della leucemia mieloide cronica Tossicità DL: mielosoppressione sono necessari frequenti controlli emocromocitometrici in quanto può evolvere verso l’aplasia midollare irreversibile Effetto avverso comune :Iperpigmentazione cutanea TIO‐TEPA Per instillazione neoplasie vescicali transizionali in fase iniziale versamenti pleurici su base neoplatica ascite in corso di ca ovario molto tossico PROCARBAZINA Linfoma di Hodgkin in combinazione MOPP (mecloretamina,vincristina,procarbazina,prednisone) Tossicità: numerosi effetti:
neurotossicità mielosoppressione gastroenterologica dermatologica riproduttiva (azoospermia) cancerogeno (aumenta il rischio di leucemie acute) Scaricato da sunhope.it
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ANTIMETABOLITI Interferiscono con la sintesi degli acidi nucleici e bloccano la proliferazione di molti tipi di cellule neoplastiche e normali. Azione fase specifica: attivi contro tumori ad elevato indice di proliferazione Sono tossici soprattutto per tessuti normali ad elevato turnover come gastroenterico e midollo osseo emopoietico. 1. antagonisti dell’acido folico (metotrexato,raltirexed,pemetrexed) 2. analoghi delle pirimidine (fluoruracile,floxuridina,capecitabina,citarabina,gemcitabina) 3. analoghi delle purine(mercaptopurina,tioguanina,fludarabina fosfato,pentostatina,cladribina) possono agire come:
inibitori enzimatici reversibili o irreversibili incorporandosi come falsi metaboliti in macromolecole “chiave” dei processi metabolici dell’organismo ANTIFOLICI METOTREXATO Analogo dell’acido folico. Inibisce l’enzima diidrofolico reduttasi (DHFR) necessario alla trasformazione dell’acido folico nella sua forma attiva acido tetraidrofolico FH4 blocco della sintesi di nucleotidi purinici e pirimidinici Inoltre inibisce gli enzimi folico dipendenti coinvolti nella sintesi purinica(formiltransferasi puriniche) e dell’acido timidilico (timidilato sintasi) Penetrazione nelle cellule mediante 3 sistemi: 4. trasporto mediato da RFC(reduced folate carrier)presenti in tessuti normali e neoplastici 5. diffusione passiva ad alte concentrazioni di farmaco 6. trasporto mediato da recettori di membrana per i folati (MFR) iperespressi su cellule neoplastiche (specie ca ovarico) Indicazioni:
leucemia linfoblastica acuta infantile (non in adulto) gestocoriocarcinoma osteosarcoma micosi fungoide Scaricato da sunhope.it
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linfoma di Burkitt linfomi non Hodgkin ca mammario ca testa e collo ovaio vescica altre indicazioni non neoplastiche: terapia della psoriasi agente immunosoppressivo in trapianto di midollo osseo allo genico e trapianti d’organo dermatomiosite artrite reumatoide granulomatosi di Wegener morbo di Crohn TOSSICITA’ La tossicità è aggravata dalla presenza di versamenti endocavitari (in quanto il farmaco tende ad accumularsi nei versamenti)
Mielodepressione(dose limitante):trombocitopenia,leucopenia,anemia,emorragie e infezioni gravi Effetti GI (dose limitante): stomatite,ulcerazioni GI e diarrea (da grave danno alle mucose) Epatotossicità reversibilea lungo termine può evolvere in cirrosi Necrosi tubulare renale ad alte dosi durante il trattamento ricorrere ad idratazione,diuresi forzata ed alcalinizzazione urine; non somministrare in insuffic.renale Alopecia,dermatite,polmonite interstiziale,oogenesi o spermatogenesi difettive Gravidanza: aborto o effetti teratogeni ANALOGHI PIRIMIDINICI Inibiscono la biosintesi dei nucleotidi pirimidinici o interferiscono come metaboliti fraudolenti con la sintesi o con la funzione degli acidi nucleici. Inibitori della sintesi del DNA:
Analoghi delle timidina e della desossiuridina: zidovudina ,idoxuridina Analoghi della desossicitidina: citarabina, gemcitabina Inibitori della sintesi dell’RNA:
Analogo dell’uracile : fluorouracile, capecitabina Scaricato da sunhope.it
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FLUOROPIRIMIDINE FLUOROURACILE Analogo strutturale dell’uracile Non attivo.Richiede metabolizzazione intracellulare a derivati fluoro‐ribonucleotidici e fluoro –
desossiribonucleotidici. Effetti citotossici:
incorporazione della fluorouridina trifosfato nel RNA nucleare e citoplasmatica (per mezzo della RNA polimerasi) interferenza con la sintesi incorporazione della fluorodesossiuridina trifosfato(FdTP) nel DNA (mediante DNA polimerasi) il processo di rimozione della basi alterate dal DNA cerca di riparare il danno,ma si ha solo frammentazione del DNA. La fluorodesossiuridina monofosfato (FdUMP)inibisce la timidilato sintasi TS,enzima che catalizza la conversione di dUMP a dTMP necessario per la sintesi del DNA Somministrato per ev Breve emivita (10‐12 min) eliminazione renale Indicato in:
monoterapia ca del tratto GI e terapia adiuvante ca colon retto (in associazione con acido folinico) monoterapia ca mammella e terapia adiuvante del ca mammario (in associazione a ciclofosfamide e metotrexato) potente radiosensibilizzante:utilizzato insieme a radioterapia per trattamento dei ca di testa,collo,esofago e retto. Uso topico: trattamento delle cheratosi pre‐maligne della cute e del basalioma superficiale multiplo Tossicità:
Mielodepressione (tossicità DL) Anoressia e vomito,stomatite,diarrea e proctite (come manifestazioni tardive di danno GI)sospendere la terapia Alopecia,dermatite,atrofia cutanea Lesioni neurologiche cardiotossicità interazioni:attività antitumorale potenziata da ac.folico e metotrexato controindicato in gravidanza Scaricato da sunhope.it
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CAPECITABINA è convertita per metabolismo epatico a fluorouracile e altri metaboliti. Ben assorbita per os (fluorouracile solo per ev) Emivita 1 ora Utilizzato in:
monoterapia per ca mammario localmente avanzato o metastatizzato in pz non responsivi a precedente chemioterapia citotossica comprendente un’antraciclina stesso spettro di tossicità del fluorouracile,ma con minore incidenza e gravità Maggiore incidenza di eritrodisestesia palmo‐plantare con eritema,desquamazione,dolore,alterata sensibilità al tatto a livello palmo plantare. CITARABINA Analogo della 2‐desossicitidina Deve essere attivata per conversione a nucleotidi 5‐monofosfato (araCMP), e fosforilata a nucleosidi di e trifosfato viene incorporata nel DNA dalla DNA polimerasi provocando interruzione dell’allungamento della catena nascente del DNA. Inibisce inoltre la ribonucleotide reduttasi che provoca deplezione dei pool di desossiribonucleotidi necessari alla sintesi del DNA. Somministrazione ev. Ampio VdD e passa la BEE Indicata in:
terapia di induzione della leucemia mieloide acuta dell’adulto e del bambino in associazione con antracicline o mitoxantrone trattamento polichemioterapico dei linfomi non‐Hodgkin ed altre emolinfoblastosi Scaricato da sunhope.it
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Tossicità:
mielodepressione tossicità GI frequente (nausea,vomito e diarrea) convulsioni ed altre manifestazioni del SNC se somministrato per via intratecale,ad alte dosi,in pz anziani o con ridotta funzionalità epatica o renale. Teratogena in gravidanza e controindicata in allattamento GEMCITABINA Meccanismo d’azione simile a citarabina Deve essere metabolizzata a metaboliti attivi Somministrazione ev Indicata in :
Ca pancreatico Ca del polmone NPC Ca mammella Ca vescicole Ca cervice uterina Ca ovarico mesotelioma Tossicità:
mielosoppressivo nausea,vomito,rash cutanei,sindrome simil influenzale,astenia,incremento transaminasi Interazioni Complessi di coordinazione del platinosinergismo positivo ANALOGHI PURINICI Numerosi farmaci utilizzati in:
trattamento dei tumori :mercaptopurina , tioguanina terapia immunosoppressiva : azatioprina (composto protetto da inattivazione enzimatica che rilascia lentamente mercaptopurina nei tessuti) antivirali : aciclovir,ganciclovir,vidarebina Scaricato da sunhope.it
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MERCAPTOPURINA Attivazione intracellulare dall’enzima ipoxantina‐guanina fosforibosil transferasi (HGPRT) a 6‐tioinosina monofosfato (TIMP) incorporato nel DNA ed RNA come nucleoside trifosfato (TGTP) morte cellulare programmata mediante l’attivazione del sistema di riparo mismatch Indicazioni:
leucemie granulocitica e linfocitica acute terapia di mantenimento in leucemia granulocitica cronica tossicità: mielodepressione tossicità GI (anoressia,nausea,vomito,stomatite e diarrea) ittero da colestasi e necrosi epatica manifestazioni dermatologiche teratogeno insorgenza di leucemia mieloide acuta in trattamento cronico interazioni:
Nel corso del trattamento si possono instaurare iperuricemia ed iperuricosuria e pertanto può essere associato allopurinolo (inibitore della xantina ossidasi) L’allopurinolo a sua volta diminuisce il catabolismo della mercaptopurina ad acido 6‐ tiourico esalta l’azione della mercaptopurina,ma ne potenzia anche la tossicità
Diminuisce efficacia del wrfarin Doxorubicina aumenta l’epatotossicita Metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina inibendo la xantina ossidasi epatica Controindicato in gravidanza Cautela nell’associare allopurinolo ridurre il dosaggio di mercaptopurina TIOGUANINA Meccanismo simile a mercaptopurina Convertita a TGMP mediante HGPRT più rapidamente convertita in nucleotidi citotossici Biodisponibilità migliore Scaricato da sunhope.it
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Può essere somministrata insieme ad allopurinolo senza necessità di ridurne il dosaggio,poiché è catabolizzata a metabolita inattivo. Indicazioni:
Leucemia mieloide acuta Terapia di induzione della leucemia granulocitica acuta (in associazione con citarabina) FLUDARABINA FOSFATO
Inibisce la DNA polimerasi,la DNA primasi,la DNA ligasi I e la ribonucleotide –reduttasi È incorporata nel DNA e nell’RNA dove funge da inibitore dell’allungamento della catena nascente Via ev Ampio VdD Escrezione renale Indicata in:
Trattamento della leucemia linfocitica cronica Linfomi a cellule B refrattari a terapia standard Linfomi non Hodgkin Linfomi cutanei a cell T Leucemia promielocitica Tossicità:
mielodepressione (tossicità DL) effetti GI infezioni opportunistiche (a dosi normali) neuropatia periferica ( a dosi normali) alterazioni stato mentale,convulsioni e coma ( ad alte dosi) neurite ottica (ad alte dosi) tossicità polmonare (dispnea,tose,ipossia,febbre) PENTOSTATINA Inibisce l’adenosina‐deaminasi causando accumulo intracellulare di nucleotidi della adenosina e desossiadenosina che bloccano per feed back le ribonucleotide‐reduttasi. Inibiscono la sintesi dell’RNA e DNA per incorporazione del suo nucleotide trifosfato Scaricato da sunhope.it
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Indicazioni:
leucemia a cellule capellute tossicità:
mielodepressione (tossicità DL) l’immunosoppressione può persistere anche per anni dopo il termine del trattamento (rischio infezioni opportunistiche) effetti GI reazioni cutanee epatotossicità alterazioni funzionalità renale (a dosi elevate) sintomi SNC (letargia e astenia) (a dosi elevate) tossicità polmonare grave (a dosi più elevate) CLADRIBINA Resistente alla deaminazione da parte della adenosina‐deaminasi Viene incorporata nel DNA producendo rottura dei filamenti del DNA e deplezione di atenosina trifosfato (ATP) apoptosi anche in cellule quiescenti. Ad alte sodi inibisce anche la DNA polimerasi e la ribonucleotide reduttasi Somministrazione ev. Utilizzata in: trattamento d’elezione per la leucemia a cellule capellute (molto efficace e meno tossica della pentostatina) Tossicità:
mielodepressione (tossicità DL) effetti neurologici e immunosoppressivi meno gravi e frequenti rispetto a pentostatina INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI Le topoisomerasi I e II risolvono il superavvolgimento dell’elica di DNA,permettendo l’apertura della forcella di replicazione senza eccessivo stress torsionale. La topoisomerasi I taglia un filamento solo,mentre la top.II taglia entrambi i filamenti. Scaricato da sunhope.it
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Il taglio viene poi successivamente ricucito. Questi farmaci si legano agli enzimi dopo che questi hanno tagliato il DNA e stabilizzano i complessi di clivaggio impedendo la ricostituzione della continuità dell’ac.nucleico l’incapacità della cellula a riparare tali danni porta all’innesco del processo di apoptosi. L’effetto antiproliferatico è fase S‐specifico e le cellule tumorali si bloccano in fase G2 o muoiono per apoptosi in fase S. INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI I 1. TOPOTECANO 2. IRINOTECANO I tessuti tumorali esprimono più alti livelli di top I rispetto ai normali. Hanno bassissima affinità per la topoisomerasi I o il DNA da soli,ma si legano ad alta affinità al complesso di clivaggio topoisomerasi‐DNA. TOPOTECANO Utilizzato in:
leucemia mielomonocitica cronica e sindromi mielodisplasiche ca bronchiali a piccole cellule ca ovaio metastasi cerebrali da microcitoma (in quanto penetra la BEE) tossicità:
mielodepressione associare trattamento con fattori di crescita midollare diarrea,nausea,alopecia e incremento transaminasi IRINOTECANO È un profarmaco: deve essere attivato a SN‐38 da carbossilesterasi epatiche Utilizzato in:
ca bronchiali sia PC che NPC ca cervice e ovaio linfomi e neoplasie ad origine gastrointestinale,specie ca colon retto in associazione con 5‐
fluoruracile e acidofolinico è la miglior terapia per le fasi avanzate Somministrato ev,ha ampio VdD,ma non penetra la BEE Scaricato da sunhope.it
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Eliminazione biliare Tossicità:
reazioni GI (tosscità DL) trattare la diarrea con antidiarroici (loperamide) mielotossicità frequente sindrome colinergica acuta (scialorrea,lacrimazione,nausea,vomito,diarrea e bradicardia asintomatica) : da capacità dell’irinotecano di inibire le acetilcolinesterasi e attivare per via riflessa il nervo vago prevenire somministrando atropina reazioni comuni (alopecia,nausea,vomito,incremento transaminasi) Interazioni: molti farmaci cosomministrati che alterano la glicurono‐coniugazione epatica possono interferire con il metabolismo e catabolismo dell’irinotecano aggravamento effetti tossici. MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI INIBITORI DELLA TOP.I 1. alterazioni del bersaglio molecolare: riduzioni o mutazioni della top.I a livello tumorale 2. aumento compensatorio dei livelli di top.II utilizzare inibitori top,II come etoposide 3. sovraespressione della P‐glicoproteina e MRP (trasportatori capaci di estrudere attivamente il farmaco dalle cellule o di alterarne la distribuzione intracellulare,impedendo loro di raggiungere i bersagli nucleari) 4. fattori di resistenza all’induzione dell’apoptosi 5. bassi livelli tumorali dell’enzima attivante carbossilesterasi attivante l’irinotecano INIBITORI TOPOISOMERASI II 1. ANTRACICLINE (daunomicina,idarubicina,doxorubicina) 2. EPIPODOSILLOTOSSINE (etoposide,teniposide) ANTRACICLINE Antibiotici antitumorali Sono ciclo specifici: blocco del ciclo in fase G2‐M (non attivi su cellule non proliferanti) Scaricato da sunhope.it
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1. Inibiscono la top.II 2. si intercalano tra coppie di basi nel DNA impediscono replicazione e trascrizione 3. induzione dell’apoptosi mediante attivazione della via intrinseca o mitocondriale mediata dalla proteina p53(fattore di trascrizione che da il via all’apoptosi nel caso il DNA sia irrimediabilmente danneggiato) 4. effetto pro‐ossidante: formazione di intermedi reattivi e radicali liberi dell’ossigeno con conseguente danno alle membrane cellulari e DNA effetto maggiormente implicato nella cardiotossicità DAUNOMICINA : farmaco più impiegato nelle leucemie acute linfatiche e non linfatiche IDARUBICINA : analogo sintetico che sta sostituendo la daunomicina DOXORUBICINA Utilizzata in:
schemi terapeutici in morbo di Hodgkin o in linfomi di Hodgkin ad alto grado di malignità ca mammella sia in fase metastatica che a scopo adiuvante numerose neoplasie solide: ca bronchiali PC,ca ovaio,cervice uterina,testa e collo,mieloma multipli e sarcomi. Tutte tranne l’idarubicina,sono somministrate per ev Altamente lipofile,ampio VdD ,ma non passano BEE (poiché esprime la p‐glicoproteina) Tossicità delle antracicline:
mielodepressione,specie neutropenia (tossicità dose limitante) reazioni GI gestibili con antiemetici Cardiotossicità:
acuta,reversibile: tachicardia,aritmie,ipotensione e pericardite) cronica,da dose cumulativa: grave cardiomiopatia con conseguente insufficienza cardiaca congestizia ad alta letalità sottoporre i pz a frequenti controlli cardiologici,escludere i cardiopatici dal trattamento,mantenere dose cumulativa al di sotto dei valori critici ed evitare contemporanea somministrazione di altri farmaci cardiotossici.E’ possibile anche somministare antiossidanti cardioprotettori (come chelanti del ferro 2‐mercaptoetansolfonato)per limitare effetto pro‐ossidante delle antracicline. MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE ANTRACICLINE 1. mutazioni della p53 resistenza all’innesco del processo apoptotico Scaricato da sunhope.it
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2. sovraespressione di P‐glicoproteina e MRP estrusione attiva del farmaco dalle cellule o modificazione della distribuzione intracellulare del farmaco,impedendo che questo raggiunga i bersagli nucleari 3. riduzione dei livelli o modificazioni della topoisomerasi II 4. incremento delle difese antiossidanti mediante sovraespressione di glutatione‐perossidasi o glutatione S‐transferasi EPIDOFILLOTOSSINE (ETOPOSIDE E TENIPOSIDE) Glucosidi semisintetici Inibiscono la top.II Fase specifici: effetti prevalenti in S e G2 Resistenza crociata con antracicline (stessi meccanismi di resistenza) ETOPOSIDE Impiegato nel:
trattamento combinato con cisplatino dei tumori del testicolo trattamento combinato con cisplatino dei ca bronchiali PC TENIPOSIDE Impiegato in :
alcune forme di leucemia del bambino glioblastoma e neuroblastoma Entrambi per ev attenzione però,dal momento che possono determinare ipotensione e reazioni di ipersensibilità acuta per tale via Alto legame proteico (90%) Eliminazione biliare Interazioni:
con farmaci in grado di modificare il loro metabolismo epatico (ad es. antiepilettici o ciclosporina A) Tossicità:
mielodepressione assenza di rilevanti tossicità d’organo. Scaricato da sunhope.it
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comuni: nausea,alopecia,stomatite,diarrea e febbre effetto mutageno e cancerogeno(tossicità ritardata) grave forma di leucemia acuta non linfocitica (monocitica o mielomonocitica) secondaria (dopo 1‐3 anni dalla fine della terapia) non somministrare ad alte dosi in soggetti giovani e con lunga aspettativa di vita. FARMACI ANTIMICROTUBULARI I microtubuli sono componenti del citoscheletro essenziali per lo svolgimento della normale divisione nucleare,in quanto formano il fuso mitotico responsabile della corretta ripartizione dei cromosomi nelle cellule figlie. Svolgono inoltre funzioni correlate con il mantenimento della morfologia cellulare e la regolazione di vari processi dinamici come la motilità,la fagocitosi,il trasporto assonico e la secrezione cellulare. Sono costituiti da dimeri della tubulina alfa e beta. Sono costantemente sottoposti ad un processo di polimerizzazione a livello del polo positivo e depolimerizzazione al polo negativo,in modo che la loro lunghezza risulti costante (equilibrio dinamico) tale equilibrio è rotto quando è necessario lo spostamento di strutture intracellulari,come nella fase mitotica. I farmaci in grado di interferire con i microtubuli alterano la funzionalità del fuso mitotico e determinano blocco della proliferazione cellulare in fase M,alla transizione tra metafase e anafase tale blocco innesca la via mitocondriale dell’apoptosi Farmaci antimicrotubulari:
alcaloidi della Vinca (vinblastina,vincristina,vinorelbina) tassani (paclitaxel,docetaxel) ALCALOIDI DELLA VINCA
Vincristina e vinblastina : composti naturali Vinorelbina : semisintetico Legandosi a specifici siti sulla tubulina beta,determinano inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e la loro disgregazione blocco in metafase della proliferazione cellulare morte per attivazione dell’apoptosi cellulare Inoltre hanno effetto antiangiogenetico Resistenza: 1. mutazioni dei siti di legame 2. modificata espressione dei vari istotipi della tubuluna (almeno 6 istotipi di alfa e beta) 3. azione della P‐glicoproteina in cellule MDR Scaricato da sunhope.it
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4. alterazioni del processo apoptotico: per aumentata espressione delle proteine antiapoptotiche Bcl‐
2 e Bcl XL o per mutazione o deficit della caspasi INDICAZIONI Vincristina leucemie linfoblastiche acute nel bambino linfomi non Hodgkin a qualsiasi grado di malignità alcuni tumori dell’età pediatrica sarcoma di Kaposi in AIDS Vinblastina (oggi soppiantata dalla Vinorelbina)
per ev. linfomi di Hodgkin ca testicolo ca mammella ca ovaio ca bronchi ca vescica ca testa e collo ampio VdD , ma non passano BEE alto legame proteico metabolismo epatico escrezione biliare Tossicità: neurologica (tossicità DL): in pz trattati con alte dosi. Sono per lo più reversibili. da interferenza con le funzioni dei microtubuli a livello neuronale
neuropatia periferica con parestesie,ridotta sensibilità al tatto,perdita riflessi tendinei,atassia e paresi muscolari nervi cranici: disfonia,diplopia e paresi facciale sistema autonomo: ritenzione urinaria,riduzione motilità intestinale,stipsi ed ileo paralitico. Mielodepressione
minima con vincristina dose limitante con vinblastina e vinorelbina TASSANI Scaricato da sunhope.it
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Paclitaxel Docetaxel Si legano ad un sito della tubulina beta (diverso da alcaloidi della Vinca) stabilizzano i microtubuli impedendone la depolimerizzazione blocco in metafase della proliferazione cellulare morte per attivazione dell’apoptosi cellulare Inoltre inibiscono la neoangiogenesi Scarsamente solubili in acqua sono usati in composizione con particolari solventi Somministrazione ev : premedicare con antistaminici e cortisonici in quando causano frequenti reazioni acuta di ipersensibilità. Legame proteine alto (90%) Metabolismo epatico CYP3A4 e CYP2C8 attenzione ad interazioni Escrezione biliare INDICAZIONI Paclitaxel: (da solo o in associazione con antracicline o derivati del platino)
Ca ovaio Ca mammella Docetaxel:
Ca brochiali Ca prostata Ca mammella REAZIONI AVVERSE Paclitaxel:
Mielotossicità (DL) Tossicità neurologica (DL) neuropatie periferiche Cardiotossicità (bradicardia o tachiaritmie) specie in associazione con antracicline Stomatiti e alopecia Reazioni da ipersensibilità evitate con premedicazione con cortisonici e antistaminici Interazioni:
antracicline : aumentano cardiotossicità trastuzumab : aumenta cardiotossicità Scaricato da sunhope.it
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cisplatino: riduce la clearence del paclitaxel ,potenziando gli effetti tossici doxorubicina: clearence inibita dal paclitaxel maggiore tossicità Docetaxel: come Paclitaxel,ma minore incidenza di ipersensibilità e neuropatie
dermatiti anche gravi : eritema,edema e successiva desquamazione aumento della permeabilità capillare con conseguenti edemi diffusi (da accumulo) ANTI‐ORMONALI ADRENOCORTICOSTEROIDI Il prednisone lega uno specifico recettore sui linfociti che genera risposte genomiche che ne inducono l’apoptosi. Utilizzato in polichemioterapia (con vincristina e antracicline) in
leucemia acuta infantile linfomi di Hodgkin e non Hodgkin mieloma multiplo leucemia linfocitica cronica se impiegati cronicamente inducono reazioni avverse quali:
intolleranza al glucosio immunosoppressione osteoporosi ulcerazioni GI psicosi PROGESTINICI Legano lo specifico recettore per il progesterone,inibendo la trascrizione di una sequenza di geni il cui prodotto è indispensabile per la replicazione cellulare. Inoltre interferiscono con alcune attività enzimatiche.
Medrossiprogesterone acetato Scaricato da sunhope.it
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Megestrolo acetato Utilizzati in:
terapia ormonale di seconda linea nel ca mammario metastatizzato ormono dipendente ca endometriale precedentemente trattato chirurgicamente e con radioterapia . tossicità:
aumento del peso corporeo ritenzione idrica aspetto cushingoide alterazioni del ciclo (amenorrea ed emorragia intermestruale) complicanze tromboemboliche ANTIESTROGENI TAMOXIFENE Inibitore competitivo del legame dell’estradiolo al recettore degli estrogeni (ER) induce un cambiamento conformazionale del recettore,inibendone il legame agli elementi resposivi sul DNA che controllano l’espressione dei geni regolati dagli estrogeni blocco della sintesi proteica e della crescita cellulare. Inoltre: interferisce direttamente con i processi intracellulare di fosforilazione stimola la produzione di fattori di crescita tumorale di tipo inibitorio (TGFbeta) inibisce la produzione di fattori di crescita tumorali di tipo stimolante (TGFalfa,EGF,IGF1) per os in 1‐2 somministrazioni al giorno escrezione fecale Indicato in:
trattamento endocrino di scelta per le donne in post‐menopausa con ca mammario metastatizzato positivo per i recettori ER o nel trattamento adiuvante dopo chemioterapia. Pz affette da ca mammario ER‐positivo a rischio ripresa di malattia dopo diagnosi e trattamento radiochirurgico del tumore primario. Prevenzione del ca mammario in donne ad alto rischio per fattori ereditari, età >60 anni,o pregressa patologia mammaria di tipo benigno Tossicità:
Effetti estrogeno simili: vampate di calore,nausea e vomito Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Irregolarità mestruali Insorgenza del ca endometriale (rischio raddoppiato) Tromboembolia Retinopatia,cataratta e diminuzione dell’acutezza visiva Vantaggi:
Rallenta lo sviluppo dell’osteoporosi in post menopausa Riduce i livelli di colesterolo totale e LDL diminuzione del rischio di infarto miocardico Interazioni:
Spiazza gli anticoagulanti orali aumentandone l’effetto Interagisce con numerosi farmaci citotossici(doxorubicina,metotrexato,vincristina ecc.) aumentando l’incidenza di eventi tromboembolici. Il fenobarbital (induttore enzimatico) ne riduce l’efficacia Controindicazioni: Diatesi trombogenica Disturbi oculari Gravidanza ed allattamento INIBITORI DELLE AROMATASI Le armatasi rappresentano un complesso enzimatico appartenente alla superfamiglia del cit. P450 costituito da 2 componenti: la cit P450 aromatasi e la NADH cit. P450 reduttasi. Tale complesso è coinvolto nella sintesi degli estrogeni a partire dagli androgeni ed è localizzato nell’ovaio,nell’encefalo,nel tessuto adiposo periferico e nel tessuto mammario. Nelle donne in premenopausa è prevalente a livello ovarico. L’inibizione delle armatasi determina riduzione della sintesi estrogenica,ma :
Nelle pz giovani tale soppressione è compensata dalla sintesi delle aromatasi e degli androgeni da parte delle cellule tecalinon efficaci Nelle pz in post menopausa non vi è compenso,in quanto gli estrogeni derivano principalmente dalla aromatizzazione periferica degli androgeni surrenalici(che viene inibita) efficaci 2 gruppi: 1. inibitori suicidi (tipo 1): formestano,exemestane hanno struttura steroidea e legano con legami covalenti il sito catalitico del complesso enzimatico determinando inibizione irreversibile 2. inibitori competitivi (tipo 2)(più usati): aminoglutetimide,anastrozolo,letrozolo hanno struttura imidazolica e legano in modo reversibile il sito catalitico dell’enzima. Il loro diverso meccanismo d’azione comporta parziale assenza di resistenza crociata tra i farmaci dei due tipi. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
I tipo 2 sono più utilizzati per la loro maggiore efficacia,somministrazione orale(i tipo 1 sono parenterali) e profilo tossicologico favorevole. Utilizzati in ca mammario metastatizzato ormono‐dipendente in donne in post menopausa:
refrattario a terapia con Tamoxifene non idonee alla terapia con tomoxifene per alto rischio tromboemolico o alterazioni endometriali ANTIANDROGENI Inibitori competitivi del legame del ligando naturale (diidrotestosterone) al recettore per gli androgeni. Utilizzati in:
ca prostatico in stadio avanzato in monoterapia in pz orchiectomizzati o in associazione ad un trattamento con analoghi del GnRH coadiuvante insieme a terapia radiante nel ca prostatico avanzato Antiandrogeni steroidei:
ciproterone : diminuisce la sintesi di testosterone perdita della libido e diminuita potenza sessuale. Antiandrogeni non steroidei
flutamide,nilutamide,bicalutamide : aumentano livelli di testosterone non vi è perdita di libido e diminuita potenza sessuale reazioni avverse: ginecomastia ANALOGHI DEL GnRH Inducono castrazione farmacologia. Stimolano inizialmente la secrezione ipofisaria di FSH e LH che a lungo andare inducono desensibilizzazione e riduzione numerica dei recettori al GnRH inibizione delle gonadotropine che si accompagna a caduta delle concentrazioni ematiche degli ormoni gonadici il testosterone nell’uomo si riduce a livelli di castrazione chirurgica e gli estrogeni nella donna a valori post menopausali. Leuprorelina Goserelin Triptorelina Buserelina Differiscono dal GnRH fisiologico perché sono più resistenti alle proteasi e si legano con maggiore affinità ai recettori specifici ipofisari per le gonadotropine. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Per via sottocutanea garantiscono effetto di castrazione per quasi un mese Indicati in:
Ca prostatico in cui sia indicata la soppressione di testosterone hanno il vantaggio di dare castrazione reversibile Ca mammario avanzato o metastatico ormono responsivo in donne in premenopausa, in monoterapia o in associazione con tamoxifene. Tossicità:
Effetto flare‐up: transitoria esacerbazione della malattia neoplastica nei primi giorni di trattamento in seguito all’induzione iniziale della secrezione di gonadotropine può essere prevenuto associando antiandrogeno durante il primo mese di terapia. Deprivazione di steroidi sessuali: vampate di calore,diminuzione libido,sudorazione,disturbi GI,astenia,diminuzione di massa ossea e muscolare. INIBITORI DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE INIBITORI DELLE TIROSIN‐CHINASI GEFITINIB e ERLOTINIB Inibisce in maniera reversibile la tirosin chinasi EGFR per legame competitivo al sito legante l’ATP inibizione dell’autofosforilazione e della fosforilazione dei substrati ridotta espressione di vari fattori di trascrizione passaggio delle cellule dalla fase S alla fase G1/G0 del ciclo (effetto antiproliferativo) Data la sua natura competitiva è necessaria la somministrazione orale continuata Utilizzato in monoterapia in pz con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatizzato,dopo il fallimento di una chemioterapia a base di platino e docetaxel. IMATINIB MESILATO Inibisce per legame competitivo al sito legante l’ATP: 1. le tirosin‐chinasi PDGFR (fattore di crescita derivato dalle piastrine) 2. le tirosin‐chinasi Bcr‐Abl (espressa costitutivamente in pz con leucemia mieloide cronica) 3. le tirosin‐chinasi c‐kit (abnormenten espressa in tumori stromali gastrointestinali) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Data la sua natura competitiva è necessaria la somministrazione orale continuata Utilizzato in :
trattamento di seconda scelta al trapianto di midollo osseo in pz con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo di nuova prognosi trattamento di seconda scelta dopo fallimento della terapia con interferone in pz con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica,o in fase accelerata o in crisi blastica. Tumori stremali gastrointestinali che esprimono c‐kit (neoplasie rare,rapidamente progressive e chemioresistenti) INIBITORI DELLE TIROSIN‐CHINASI VEGF THALIDOMIDE Indicata in: mieloma multiplo ca prostatico avanzato melanoma avanzato ANTICORPI CITOTOSSICI Glicoproteine prodotte dalle plasmacellule Sono utilizzati anticorpi monoclonali umanizzati Si legano ad uno specifico bersaglio cellulare e inducono morte della cellula tumorale attraverso diversi possibili meccanismi: 1.
2.
3.
4.
5.
lisi complemento mediata dopo interazione con l’antigene citotossicità anticorpo mediata con linfociti,leucociti polimorfonucleati o monociti blocco dei recettori per i fattori di crescita autocrini,per gli ormoni o le citochine induzione dell’apoptosi induzione della risposta antitumorale dell’ospite in seguito a sviluppo di anticorpi in grado di reagire con l’antigene tumorale. Trastuzumab Rituximab Cetuximab Bevacizumab Alemtuzumab Sono somministarti ev 1‐3 volte a settimana Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Necessaria spesso premedicazione con paracetamolo,difenidramina e prednisone per ridurre reazioni di ipersensibilità correlate all’infusione. In alcuni casi è necessario somministrare allopurinolo per prevenire la sindrome da lisi tumorale e la conseguente iperuricemia con danno renale. TRASTUZUMAB Lega il recettore HER2 (human epidermal growth factor 3) appartenente alla famiglia dei recettori per i fattori di crescita.Tale recettore è presente anche nei tessuti normali,ma è iperespresso in alcuni tipi di cellule tumorali in attiva proliferazione. Utilizzato in tumori della mammella metastatici con elevata espressione di HER2, in associazione a paclitaxel e le antracicline. Reazioni avverse: cardiotossico : può causare insufficienza cardiaca congestizia RITUXIMAB Lega l’antigene CD20 presente sulle cellule B (maligne o normali) in stadio pre‐B e quindi durante la differenziazione cellulare. Non è presente nelle plasmacellule e nelle cellule linfoidi circolanti. Utilizzato in pz affetti da varie neoplasie linfoidi delle cellule B tra cui linfomi non Hodgkin e nella leucemia linfocitica cronica (CLL) Reazioni avverse:
linfopenia correlata al meccanismo d’azione dell’anticorpo mielodepressione CETUXIMAB Lega il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) sovraespresso in molti tumori di derivazione ectodermica e anche il recettore EGFR mutato riscontrato in molti tumori,ma non nei tessuti normali induce internalizzazione del recettore,come il ligando endogeno,ma riduce l’attivazione della via di trasduzione intracellulare del segnale mitogeno. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Utilizzato in associazione con cisplatino,irinotecano o 5‐fluorouracile in :
ca colon ca prostata tumori maligni epiteliali ca di testa e collo altre neoplasie che sovraesprimono EGFR Reazioni avverse:
rash cutaneo diarrea BEVACIZUMAB Diretto contro recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) inibisce lo sviluppo dello stroma vascolare tumorale e la sua vascolarizzazione Utilizzato in:
tumore del colon retto metastatico ca polmonare avanzato ca renale avanzato reazione avverse:
trombosi e sanguinamento (frequente epistassi) emorragia gastrointestinale ipertensione arteriosa proteinuria ALETUZUMAB Diretto contro l’antigene CD52 espresso sulla superficie dei linfociti B e T sia maligni che normali,ma assente sulle cellule staminali emopoietiche. Utilizzato nel trattamento della leucemia linfocitica cronica a cellule B (B‐CLL) refrattaria alle terapie standard. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Reazioni avverse: neutropenie e linfopenie che predispongono ad infezioni opportunistiche MECCANISMI DI RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI FARMACOLOGICA scarso assorbimento dose inadeguata schema di trattamento errato santuari farmacologici protetti da barriere (come la BEE) o scarsamente vascolarizzati FISIOLOGICA
grosso volume tumorale: aree ipossiche o necrotiche con diminuita frazione di crescita e scarsa penetrazione del farmaco) CELLULARE
intrinseca: ca che rispondono sempre poco alle terapia (melanoma,ca epatocellulari o del pancreas) acquisita: sviluppano resistenza durante il trattamento (ca mammella e ovaio) MECCANISMI CELLULARI DI RESISTENZA 1. alterazione del trasporto del farmaco perdita o modifica di proteine usate dal farmaco per entrare nella cellula (ex.metotraxate) aumentato efflusso del farmaco dovuto a trasportatori ABC come la P‐glicoproteina (presente sulle superfici luminali di enterociti,epatociti,tubuli renali,barriera ematoencefalica e testicolare,lato materno della placenta e ghiandole surrenali) o le MRP(multidrug resistance associated protein) (ubiquitarie; pompano i substrati nello spazio interstiziale) possibile utilizzo di inibitori di tali pompe quali verapamil,tamoxifene,ciclosporina,chinidina. Ridotto trasporto nel nucleo : dovuto alla LRP 2.
alterazione del metabolismo del farmaco ridotta attivazione del farmaco (ex. Fluoropirimidine,analoghi delle purine o della citidina) per deficit enzimatici aumentata inattivazione del farmaco (ex. da citidina deaminasi su citosina arabinoside e gemcitabina,citocromo P450 per vari composti e composti tiolici per gli alchilanti con cisplatino) 3.
alterazioni del bersaglio aumentati livelli del bersaglio (ex. metotrexato su diidrofolicoriduttasi DHFR) ridotti livelli o modificazioni del bersaglio (ex.antracicline su topoisomerasi II) 4.
alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA aumentata riparazione dei danni del DNA (ex.nel caso degli alchilanti) mutazione dei geni di riparazione del mismatch (ex. per il cisplatino) 5.
inibizione dell’apoptosi perdita di fattori promuoventi il processo (ex. p53) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
aumentata espressione di fattori inibitori (ex.omologhi della Bcl‐2 e IAP inibitrici delle caspasi) VIE DELL’APOPTOSI 1. Estrinseca: innescata da recettori di superficie del tipo TNF (Fas) 2. Intrinseca o mitocondriale: p53 dipendente attivata dal danno al DNA indotto da farmaci antitumorali 3. Da stress del RE: operativa in diverse patologie (malattie neurodegenerative,diabete,danni d’organo da farmaci) RESISTENZA PLEIOTROPICA O MULTIDRUG RESISTANCE (MDR) Fenomeno per cui l’esposizione delle cellule ad un farmaco induce resistenza crociata verso altri farmaci appartenenti a classi chimiche differenti e soprattutto ai quali la cellula non è mai stata esposta. VANTAGGI DELLA POLICHEMIOTERAPIA 1. ogni agente singolo determina la massima distruzione cellulare nell’ambito della dose tollerata dall’organismo 2. la copertura nei confronti delle cellule resistenti è più vasta 3. lo sviluppo di cloni resistenti da cellule inizialmente sensibili può essere prevenuto o rallentato TOSSICITA’ TOSSICITA’ ARIGENERATIVA DEI CHEMIOTERAPICI ANTITUMORALI 1. midollo osseo ematopoietico: leucopenia,immunodepressione,piastrinopenia,anemia alchilanti e composti di coordinazione del platino metotrexato gemcitabina antibiotici etoposide taxani 2. mucosa GI: stomatite,enterite arigenerativa,colite muco‐membranosa,diarrea metotrexato doxorubicina e epirubicina camptotecina 3. cute ed annessi : alopecia alchilanti metotrexato doxorubicina e epirubicina vincristina,vinblastina,vindesina,vinorelbina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
4. gonadi: amenorrea,azoospermia TOSSICITA’ SPECIFICHE Cardiotossicità : antracicline (doxorubicina) Nefrotossicità : cis‐platino e altri alchilanti, metotrexato Neurotossicità : cisplatino, vincristina Cistite emorragica : ciclofosfamide CARDIOTOSSICITA’ DA ANTRACICLINE
effetto tossico diretto degli antibiotici e dei loro derivati alcolici effetto tossico indiretto da intenso rilascio di catecolamine ed istamina,radicali liberi alterato trasporto transmembrana di ioni K+,Na+ e Ca2+ NEFROTOSSICITA’ DA ANTIBLASTICI
necrosi tubulare da cisplatino cistite emorragica da alchilanti insufficienza renale acuta da precipitazione di metotrexato nefropatia da acido urico (iperuricemia da distruzione cellulare e aumento metabolismo delle purine) sindrome da lisi tumorale con anomalie elettrolitiche (iperkaliemia,iperfosfatemia, ipocalcemia e iperuricemia) 10. METABOLISMO 10.1 TERAPIA DELL’OBESITà Obiettivo: calo ponderale del 10% del peso iniziale e mantenimento di tale peso. 1. terapia comportamentale: restrizione calorica ed esercizio fisico 2. terapia farmacologia: in pz ad elevato rischio,se l’intervento fisiologico non sortisce effetto dopo 6 mesi FARMACI ATTIVI SULL’ASSUNZIONE DI CIBO Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
ANORESSIZZANTI CENTRALI Amfetamina (non utilizzata) Sibutramina (unico approvato in Italia) E’ un inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina potenzia l’attività di questi sistemi a livello del SNC Riduce in maniera dose dipendente la sensazione di fame e favorisce la sazietà riduce la quantità e la durata dei pasti,ma non la frequenza. Favorisce la spesa energetica o termogenesi Per os Emivita 1 ora,ma effetto per 24 ore INDICATO Insieme a prescrizioni dietetiche ed esercizio fisico in soggetti che hanno completato la fase di riduzione del peso del 10% e entrano quindi in fase di mantenimento. Migliora il profilo lipidico e l’insulino‐sensibilità. REAZIONI AVVERSE Secchezza delle fauci,insonnia,costipazione,vertigini,infezioni,faringiti e cefalea. Incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. CONTROINDICAZIONI 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
anoressia nervoso aritmie cardiache,insufficienza cardiaca congestizia,coronaropatie cosomministrazione di agenti serotoninergici o antidepressivi triciclici o inibitori MAO cosomministrazione di altri anoressizzanti ad azione centrale ipersensibilità al faramaco grave insufficienza epatica o renale ictus ipertensione arteriosa non controllata ANORESSIZANTI PERIFERICI (PEPTIDI INTESTINALI) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Antagonisti o agonisti inversi contro il recettore della Ghrelina in studio PYY3‐36: peptidi endogeno rilasciato nel tratto GI nel periodo post prandiale proporzionalmente al contenuto calorico del pasto ingerito infusio per ev. riduce appetito CCK: peptidi endogeno rilasciato durante pastoattiva i recettori CCKa nella regione pilorica dello stomacosegnale trasmesso tramite afferenti vagali al nucleo del tratto solitarioritrasmissione segnale all’ipotalamo ventro medialeriduzione appetito FARMACI CHE RIDUCONO L’ASSORBIMENTO INTESTINALE DEI GRASSI ORLISTAT Inibitore della lipasi gastrica e pancreaticai grassi,specie trigliceridi a catena lunga(95% dei lipidi consumati in media in un giorno),non vengono idrolizzati nel tratto GIvengono assorbiti immodificati e quindi inutilizzabili dall’organismo. Somministrazione orale 3 volte al giorno prima dei pasti che contengono grassi. Non assorbito (niente reazioni avverse sistemiche) ed eliminato con le feci completamente. Reazioni avverse locali (GI): (all’inizio del trattamento:moderate,si risolvono spontaneamente) feci molli e/o grasse urgenza alla defecazione perdita incontrollata di feci oleose incontinenza fecale meteorismo con dolori addominali nausea e vomito Potenziali deficit nell’assorbimento di vitamine liposolubili (A;E;D;K) nonostante ciò nessuno in terapia ha mai mostrato segni di deficit vitaminici. 10.2 ANTIDIABETICI Diabete tipo I: distruzione delle cellule beta pancreatiche (meccanismo autoimmuneIg anti insulina circolanti) insulino deficienza assoluta Diabete tipo II: prevalente insulino resistenza deficienza parziale o difetto secretorio dell’insulina Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Gestazionale: riconosciuto per la prima volta in gravidanza CLINICA
Iperglicemia plasmatica a digiuno Glicosuria (diabete mellito) FARMACI IPOGLICEMIZZANTI
Insulina Sulfaniluree Biguanidi Gliazidi Inibitori della alfa‐glucosidasi intestinale Tiazolidindionici (TDZ) INSULINA Ormone polipeptidico sintetizzato da cellule beta del pancreas Viene ottenuta da animali (suini o bovini) e mediante metodiche ricombinanti. Disponibile solo per iniezione sottocute. Tutte le preparazioni non contengono il peptide C di connessionepermette di valutare se i livelli circolanti di insulina siano derivati da somministrazione esogena o da fisiologico rilascio. Emivita bassa (5‐6 min) Degradata nel fegato CLASSIFICAZIONE IN BASE A DURATA D’AZIONE La durata d’azione dipende dalla cinetica di solubilizzazione della proteina dai complessi nei quali viene inclusa (solubilizzazione + lenta effetto più duraturo)
Insulina a breve o rapida durata d’azione(5‐8 h):insulina complessata con Zn; somministrare 45‐30 min prima del pasto Insuline ad azione intermedia (24h): insulina complessata con Zn e rpotamina (insulina Hagedorn) Insulina ad azione lenta (36 h): miscugli di insulina cristallina e amorfa in buffer acetato(poco solubile) Range terapeutico: 0,2‐0,5 U/Kg di peso corporeo/giorno FARMACODINAMICA Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
L’insulina agisce su un recettore di membrana ad attività tirosin‐chinasica intrinseca (TKR) posto su epatociti,cellula muscolare liscia e adipocita le catene alfa e beta che formano il recettore dimerizzano dando inizio ad una cascata fosforilativa la fosforilazione di proteine intracellulari SRI‐1(insulin receptor‐
substrate)e varie chinasi portano a sintesi e traslocazione del GLUT4 sulla membrana e attivazione della proteina Ras che induce sintesi proteica e di DNA trasporto facilitato tramite GLUT4 del glucosio. Inoltre nell’epatocita l’insulina diminuisce glicogenolisi e gluconeogenesi (conversione degli aminoacidi a glucosio) Nell’adipocita l’insulina diminuisce la lipolisi adipocitaria favorendo l’accumulo di trigliceridi. INDICAZIONI Diabete tipo 1: terapia sostitutiva Diabete tipo 2: da solo o in associazione con altri ipoglicemizzanti per ridurre iperglicemia INTERAZIONI Diminuiscono la secrezione di insulina dalle beta cellule:
Ciclosporina alfa Diazossido(vasodilatatore liberatore di NO) e alcuni diuretici tiazinici aprono i canali del K+la membrana non si depolarizzaeffetto antisecretorio Calcioantagonisti e beta2 agonisti evitano ingresso di Ca2+ intracellulare la membrana non si depolarizzaeffetto antisecretorio I beta 2 antagonisti potenziano il rilascio di insulina I salicilati aumentano la sensibilità delle cellule beta al glucosiopotenziano secrezione di insulina Contraccettivi orali e GC: diminuzione captazione del glucosio e aumento della gluconeogenesi effetti iperglicemizzanti periferici che si oppongono a quelli dell’insulina. SULFANILUREE (SU) 1. generazione: lunga emivita: tolbutamide(3 ore) e cloropramide(fino a 48h) 2. generazione: breve emivita,ma potenza maggiore Glimepiride: effetti aggiuntivi:
non provoca aumento di peso corporeo Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
riduce attivazione piastrinica da ATP sensibilizza la cellula verso l’insulina esogena. Glipizide: effetti aggiuntivi: attività diuretica riduce le concentrazioni plasmatiche di PAI‐1(inibitore endogeno del plasminogeno che raggiunge concentrazioni elevate nel sangue dei diabetici)migliore fibrinolisi,con minor rischio trombosi Glicazide: effetti aggiuntivi:
potere antiossidante: riduce lo stress ossidativo che caratterizza i tessuti diabetici diminuisce reattività piastrinica riduce le concentrazioni plasmatiche di PAI‐1(inibitore endogeno del plasminogeno che raggiunge concentrazioni elevate nel sangue dei diabetici)migliore fibrinolisi,con minor rischio trombosi effetti vasodilatatori per liberazione di NOriduzione pressione sistolica riduzione della progressione della retinopatia diabetica Potenti ipoglicemizzanti orali che stimolano il rilascio di insulina in cellule beta pancreatiche con funzionalità residua. Passano lo strato lipidico della membrana delle cellule beta mediante diffusione liberainteragiscono con lo specifico recettore intracellulare per le sulfanilurea SUR1(13TM)blocco selettivo del canale al K+ ATP‐
dipendente(2TM) la chiusura del canale induce ingresso di Ca2+ intracellulare con conseguente depolarizzazione della membrana esocitosi delle vescicole contenenti insulina Somministrare 30 min prima del pasto Assorbimento GI 100% Alto legame a proteine plasmatiche (90‐100%) rischio interazioni Metabolizzazione epatica ed escrezione renale Le SU danno un primo effetto acuto,poi con il progredire della terapia la glicemia calasi riduce la richiesta di insulinadiminuisce l’insulinemiamiglior controllo della glicemia Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Associate spesso con insulina o altri ipoglicemizzanti(tiazolidindionici,metformina) possibili dosaggi inferiori REAZIONI AVVERSE DELLE SU
Ipoglicemia(RA più grave e ricorrente) che si manifesta con tachicardia,letargia,confusione,vertigini, parestesie,convulsioni, depressione del SNC,diaforesi,coma. L’ipoglicemia è più severa in pz con restrizione dietetica ai carboidrati,insuff.renale o epatica..
Aumento di peso per aumento del senso di fame (non se utilizzata glimepiride) Ipersensibilità (febbre,eosinofilia,leucopenia,trombocitopenia,anemia aplastica,agranulocitosi, effetti GI,reazioni allergiche cutanee) Clorpropamide + alcool flush Aumento accidenti cardiovascolari (azione delle SU su SUR2 cardiaci)sviluppo di farmaci SUR1 selettivi Diminuzione flusso arti inferiori e risposta vasodilatatoria L’ingestione acuta di alcool deprime il metabolismo delle SU L’ingestione cronica esalta il metabolismo delle SUV (per induzione degli enzimi microsomiali) TOLLERANZA La progressiva diminuzione della funzionalità delle cellule beta può portare a perdita dell’effetto delle SU (tale effetto si manifesta più lentamente quando si utilizzano SU di 2° generazione) CONTROINDICAZIONI Gravidanza neonati ipoglicemici INTERAZIONI Farmaci che riducono il metabolismo delle SU su P450aumento effetto ipoglicemizzante
FANS Cimetidina (antiulcera) Ketoconazolo,fluconazolo ,sulfametossazolo Farmaci che spiazzano le SU dalle proteine plasmatiche aumento effetto ipoglicemizzante Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
salicilati warfarin antiepilettici antibiotici sulfamidici Farmaci che aprono i canali del K+ ATP‐dipendenti riduzione effetto ipoglicemizzante
diazossido alcuni diuretici tiazidici Farmaci che interferiscono con l’assorbimento intestinale delle SU:
colestiramina riduce assorbimento antiacidi aumentano assorbimento Farmaci che potenziano l’azione delle SU agendo su recettori che controllano il rilascio di insulina:
beta agonistiriducono il rilascio di insulina e quindi l’effetto delle SU(ricorda che il beta recettore pancreatico controlla negativamente il rilascio di insulina) beta bloccantipotenziano l’effetto delle SU alfa agonisti: come beta block iMAO aumentano catecolamine circolantiazione su alfa come agonista Farmaci che potenziano l’effetto delle SU per sinergismo farmacologico:
acarbosio,insulina e altri antidiabetici orali GLIAZIDI REPAGLINIDE Ipoglicemizzante orale attivo come insulino secretore. Chiude il canale K+atp legandosi non solo al sito per le SU,ma anche ad un sito proprio. Effetto rapido ma brevecontrollo della glicemia post prandiale in pz diabetici tipo II Alto legame farmacoproteico Metabolismo epatico da P450 INTERAZIONI E’spiazzato dalle proteine plasmatiche da warfarin,antiepilettici,SU e furosemide aumento effetto ipoglicemizzante Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Farmaci che inibiscono il cit P450 aumento effetto ipoglicemizzante Ketoconazolo e ciclosporina Farmaci che inducono il cit P450riduzione effetto ipoglicemizzante barbiturici INIBITORI DELLA ALFA‐GLUCOSIDASI INTESTINALE ACARBOSIO Riduce l’assorbimento di glucosio intestinale riduzione glicemia post prandiale Riduce inoltre i trigliceridi,la concentrazione di emoglobina glicata plasmatica e la resistenza periferica all’insulinariduzione della progressione dei danni vascolari associati al diabete tipo II Non assorbito (niente reazioni avverse) INDICAZIONI In alternativa o in aggiunta ai cambiamenti di stile di vita per ritardare lo sviluppo di diabete tipo II in pz con tolleranza glucidica compromessa. Spesso usato in associazione con metformina o glibenclamide BIGUANIDI METFORMINA Potente insulino sensibilizzante con marcate proprietà antidiabetiche Unico tra i farmaci in uso che non induce aumento di pesoindicato in pz obesi Effetti sulla glicemia:
altera i substrati del complesso 1 della catena respiratoria mitocondriale epatica(es. glutammato) inibendo la respirazione aerobiariduzione della produzione epatica di glucosio (ridotta Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
gluconeogenesi e glicogenolisi)induzione dell’espressione dei trasportatori del glucosio e utilizzo diretto del glucosio plasmatico. aumentata effetti periferici dell’insulina in pz insulino resistenti(va somministrata insieme ad insulina) riduzione diretta dell’assorbimento intestinale del glucosio soppressione della fame Biodisponibilità 50‐60% (assorbimento ritardato e ridotto dal cibo) VdD molto ampio (63‐279 l) Emivita 2‐6 ore Escrezione renale No metabolizzazione epatica e legame farmaco proteico (minori interazionisolo GI) INDICATA In riduzione della glicemia a digiuno CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica,alcolismo e infezioni acutesviluppo di acidosi lattica per aumentata produzione e diminuito metabolismo dell’ac lattico TIAZOLIDINEDIONI (TZD) O GLITAZONICI Ipoglicemizzanti orali ,insulino sensibilizzanti in diabetici tipo II Troglitazone (capostipite;ritirato dal commercio perché epatotossico) Pioglitazone (più usato:non dà ipoglicemia) Rosiglitazone Legano e attivano il recettore PPARgamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor),recettore nucleare che si comporta da fattore di trascrizione. E’ molto espresso in adipociti,cellule intestinali e macrofagi. Ligandi endogeni: ac.grassi insaturi a lunga catena e prostanoidi. Effetti di PPARgamma:
aumento della trascrizione di numerosi geni adipogenetici (lipoprotein‐lipasi,GLUT4, acilCoA sintetasi)riduzione insulino resistenzaeffetto ipoglicemizzante stimolazione di attività lipogeniche negli adipociti (con effetto collaterale:aumento di peso,ma ridistribuzione sottocutanea del grasso a discapito della distribuzione viscerale più dannosa)riduzione della disponibilità di ac.grassi circolanti (FFA) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
riduzione delle citochine infiammatorie prodotte dal tessuto adiposo (TNFalfa)effetto anti‐
aterogeno Altri effetti indiretti:
miglioramento della dislipidemia (riduzione colesterolo LDL e aumento HDL) miglioramento fibrinolisi riduzione spessore parete carotidea riduzione del rischio cardiovascolare FARMACOCINETICA Per os biodisponibilità 99% Forte legame farmacoproteico (99%) Ampio VdD 17,6 l Metabolismo epatico Escrezione prevalentemente renale (ma non necessari aggiustamenti posologia in insuff.renale) Può essere associato a metformina,SU o con interventi dietetici REAZIONI AVVERSE Ben tollerati
significativo aumento di peso (ma a distribuzione sottocutanea) ritenzione di liquidi riduzione reversibile emoglobina,ematocrito e conta leucocitaria 10.3 FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO FARMACI CHE INIBISCONO L’ASSORBIMENTO DI COLESTEROLO FITOSTEROLI: molecole simili al colesterolo ricavate dagli olii vegetali. Inibiscono l’assorbimento intestinale di colesterolo,compreso il colesterolo biliare. RESINE A SCAMBIO IONICO Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Colestiramina Colestipolo Sequestrano gli acidi biliari che non vengono riassorbiti nel circolo enteroepatico aumento della richiesta epatica di colesterolo che viene sopperita da un’aumentata espressione di recettori per le LDL riduzione dei livelli di LDL circolanti INDICAZIONI
Soggetti intolleranti all’uso di statine o altri ipolipemizzanti In associazione con statine nel caso la monoterapia non abbia effetto Reazioni avverse Non assorbiti ( no reazioni avverse sistemiche,ma solo GI) sgraditi per consistenza sabbiosa o granulare Interazioni Riducono assorbimento di:
Vitamine liposolubili supplementazione vitaminica clorotiazide,fenilbutazone,fenobarbital,anticoagulanti,tiroxina e composti digitalici somministrarli almeno 1 ora prima o 4 ore dopo EZETIMIBE Inibitore selettivo dell’assorbimento del colesterolo (ma non degli altri ac.grassi) Rapidamente assorbito e metabolizzato nell’intestino tenue e nel fegato mediante glucuronidazione rilasciato a livello intestinale attraverso la bile ogni 4‐6 ore (ricircolo enteroepatico) inibisce la proteina trasportatrice di colesterolo NPC1L1 (Niemann‐Pick C1 like 1) eliminato con le feci Diminuisce i livelli plasmatici di colesterolo LDL e trigliceridi e aumenta i livelli di HDL. Non modifica l’assorbimento delle vitamine liposolubili. Ben tollerato e interazioni nulle (è metabolizzato per glucuronidazione a livello intestinale) Può essere associato a statine Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
FARMACI CHE INIBISCONO L’ESTERIFICAZIONE DEL COLESTEROLO Avasimibe(in fase III sperimentazione) : inibitore dell’ACAT ( inibisce la formazione delle cellule schiumose) riduce livelli di VLDL e trigliceridi plasmatici FARMACI CHE INIBISCONO IL TRASPORTO DI COLESTEROLO Torcetrapib: inibisce le CETP (cholesteryl ester transfer protein) proteina plasmatica in grado di promuovere il passaggio di colesterolo estere dalle HDL verso VLDL e LDL in cambio di trigliceridi aumento colesterolo HDL e decremento LDL FARMACI CHE INIBISCONO LA SINTESI DI COLESTEROLO STATINE Inibitori competitivi dell’idrossi‐metil‐glutaril‐CoA‐reduttasi, enzima che converte l’HMGCoA a mevalonato (tappa limitante nelle biosintesi del colesterolo) riducono la disponibilità di mevalonato ,precursore del colesterolomaggiore espressione di recettori per LDL riduzione livelli di LDL plasmatiche Inoltre stimolano la rimozione di VLDL e IDL Statine in commercio in Italia 1.
2.
3.
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simvastatina (prima generazioneottenuta per fermentazione) fluvastatina (seconda generazione di sintesi) atorvastatina (terza generazione di sintesi) pravastatina rosuvastatina somministrazione os. metabolizzazione epatica da CYP 450 biodisponibilità bassa atorvastatina e simvastatina hanno metaboliti attivi meccanismi non lipidici:
miglioramento della funzione endoteliale controllo della risposta infiammatoria stabilizzazione della placca da riduzione del deposito di lipidi,riduzione dell’infiltrazione dei macrofagi e aumento del collagene nell’intima e nella media Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
effetto antitrombotico INDICAZIONI
Farmaci d’elezione in caso di ipercolesterolemie familiare eterozigoti da carenza del recettore per le LDL o altre forme. Iperlipidemie miste con predominante ipercolesterolemia. Monosomministrazione serale (la sintesi di colesterolo è più elevata durante la notte)atorvastatina e rosuvastatina hanno lunga emivita quindi questa precauzione non è necessaria Appena dopo la sospensione del farmaco vi è un aumento dei valori plasmatici del colestrerolo non interpretare come inefficace terapia,ma monitorare i livelli plasmatici prima della sospensione. REAZIONI AVVERSE Cerivastatina (ritirata dal commercio) + gemfibrozil rabdomiolisi fatale
Alterazione della funzionalità epatica (malessere,nausea,aumento notevole delle transaminasi) valutare funzionalità epatica ogni 2‐3 mesi e sospendere in caso di aumento transaminasi; non prescrivere ad epatopatici Miopatia (frequenza < 1%): tensione dolorosa dei muscoli ed aumento marcato di CPK rischio aumentato in cosomministrazione con altri ipolipemizzanti INTERAZIONI Possibilità di esposizione a cosomministrazioni alta (in quanto farmaci per terapie croniche) Interazioni con farmaci metabolizzati da P450 (specie 3A4 e 2C9) FARMACI CHE ATTIVANO I PPARalfa FIBRATI
Bezafibrato Clofibrato Fenofibrato Gemfibrozil Efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi e aumentare le HDL (scarso effetto su LDL) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Assorbimento completo e rapido quando in associazione con il cibo Legame farmacoproteico 95% Emivita variabile (1 ora gemfibrozil; 20 ore fenofibrato) Metabolizzazione epatica ed eliminazione renale PPARalfa: recettore ormonale nucleare epatico(fattore trascrizionale) coinvolto nel controllo del metabolismo lipidico e lipoproteico. Attivato da acidi grassi e derivati Attivazione di PPARalfa:
Aumento sintesi di apolipoproteina A‐I e A‐III aumento HDL Aumento espressione lipoproteina lipasi (LPL)aumento della lipolisi periferica aumento pre‐
beta‐HDL incremento trasporto inverso di colesterolo da cellule periferiche a fegato. Incremento dell’espressione di SR‐B1(recettore scavenger classe B tipo 1) lega HDL e media l’uptake di esteri del colesterolo dalle HDL al fegato e nei tessuti steroidogenici Incremento espressione di ABCA‐1 (ATP‐binding cassette transporter‐A1favorisce l’efflusso di colesterolo non esterificato e fosfolipidi dalle cellule. REAZIONI AVVERSE Ben tollerati Il clofibrato può dare:
nausea e diarrea rash cutanei astenia dolori muscolari con aumento CPK impotenza con diminuzione della libido aumento della litogenicità della bileaumento incidenza di colelitiasi e colecistite INTERAZIONI Spiazzano dalle proteine plasmatiche:
tolbutamide (antidiabetico) difenilidantoina dicumarolici (warfarin) gemfibrozil + statine rabdomiolisi fatale Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
8.4 ANTIIPERURICEMICI ANTIGOTTOSI Acido urico: prodotto del catabolismo delle purine,scarsamente idrosolubile Gli urati vengono eliminati:
90% per filtrazione glomerularevengono poi riassorbiti completamente per riassorbimento tubulare 10% secrezione attiva quota effettivamente eliminata con le urine Meccanismi patogenetici dell’iperuricemia:
motivi dietetici : dieta ricca di purine,elevato consumo di alcool fattori genetici: deficit di ipoxantina‐guanina fosforibosiltransferasi eccessiva lisi cellulare : malattie mieloproliferative o in trattamento con farmaci citotossici(sindrome da lisi tumorale) ridotta eliminazione urinaria di urati: trattamento con farmaci che interferiscono con la secrezione tubulare di urati (diuretici tiazidici e dell’ansa) o patologie renali (insufficienza renale cronica). Gotta: intensa reazione infiammatoria,in genere monoarticolare,alla deposizione di cristalli aghiformi di urato di sodio nelle articolazioni e nei tessuti molli. La reazione consiste nell’infiltrazione di granulociti che fagocitano i cristalli di urato liberazione di mediatori dell’infiammazione e rottura dei fagociti con liberazione di enzimi lisosomiali pro‐infiammatori. La probabilità di un attacco di gotta è direttamente proporzionale ai livelli di ac.urico FARMACI UTILIZZATI 1. antiiperuricemici: prevengono la sintomatologia acuta riducendo i livelli di urati mediante un’inibizione della sintesi di ac.urico. 2. uricosurici: :prevengono la sintomatologia acuta riducento i livelli di urati mediante aumentata eliminazione renale 3. antigottosi: interferiscono con le reazioni infiammatoria acuta dell’attacco di gotta ANTIIPERURICEMICI ALLOPURINOLO Inibitore dell’enzima xantina‐ossidasi implicato nella conversione di ipoxantina a xantina e poi ad ac.urico riduzione dei livelli plasmatici di ac.urico con aumento dei livelli dei suoi precursori (ossipurine) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
che sono più idrosolubili e dotati di più rapida clearence renale l’abbassamento dei livelli plasmatici di urati al di sotto dei limiti di solubilità facilita la dissoluzione dei depositi tessutali prevenendo lo sviluppo e la progressione dell’artrite gottosa. A basse dosi: è substrato ed inibitore dell’enzima Ad alte dosi : è inibitore non competitivo dell’enzima Dall’azione dell’enzima sull’allopurinolo di forma alloxantina che è a sua volta un inibitore non competitivo della xantina‐ossidasi. L’incidenza di attacchi acuti di gotta può aumentare durante i primi mesi di terapia a causa della mobilizzazione di urati dai depositi tessutali. Alcalinizzare le urine (con bicarbonato) ed aumentare l’apporto idrico (fino a 2‐3 litri/die) per prevenire l’eventuale formazione di calcoli di xantina nelle vie urinarie. Assorbito rapidamente per os Emivita 2‐3 ore alloxantina 18‐30 ore INDICAZIONI Trattamento dell’iperuricemia primitiva Trattamento dell’iperuricemia secondaria a disordini ematologici (leucemie,linfomi ecc.) soprattutto in corso di chemioterapia antiblastica e radioterapia. Ridurre la concentrazione di ac.urico a 6 mg/dl Iniziare con dosi ridotte (100mg) per evitare il rischio di scatenare un attacco acuto per mobilizzazione tessutale eccessiva di ac.urico somministrare antigottoso per evitare REAZIONI AVVERSE Ipersensibilità: eritemi pruriginosi,orticaria,porpora,dermatite esfoliativa,febbre,malessere e dolori muscolari (recedono dopo interruzione del trattamento) Di solito si sospende in caso di rash cutaneo che è la prima reazione di ipersensibilità che si verifica INTERAZIONI Probenecid: aumenta la clearence urinaria dell’alloxantina aumentare dosi di allopurinolo Mercaptopurina : clearence e metabolismo ridotto da allopurinolo Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
CONTROINDICAZIONI
Durante l’attacco acuto di gotta Soggetti con reazioni di ipersensibilità Allattamento Bambini FARMACI URICOSURICI Aumentano l’eliminazione renale di ac.urico inibendo per competizione il processo attivo di scambio anionico a livello del tubulo contorto prossimale (responsabile del riassorbimento del 90% dell’ac.urico nelle urine)
Probenecid Sulfinpirazone Benzbromarone PROBENECID Ottimo assorbimento os Legame farmaco proteico alto (95%) Emivita: 5‐8 ore Eliminazione renale per secrezione attiva tubulare e filtrazione della porzione non legata alle proteinedata l’alta liposolubilità della forma indissociata il farmaco viene largamente riassorbito a livello tubulare (riassorbimento passivo) INDICAZIONI Trattamento dell’iperuricemia e della gotta cronica Somministrare abbondante quantità di liquidi (fino a 3 litri/die) ed alacalinizzare le urine con bicarbonato di sodio per evitare il rischio della formazione di calcoli di urato. Come l’allopurinolo la terapia può precipitare nella fase iniziale un attacco acuto di gotta (per aumento mobilizzazione tessutale degli urati) somministrare antigottoso per evitare REAZIONI AVVERSE Disturbi GI Ipersensibilità : lievi reazioni cutanee Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
INTERAZIONI Allopurinolo: aumenta l’emivita del probenecid e ne potenzia l’azione uricosurica Ac. acetilsalicilico a basso dosaggio: tende a bloccare l’effetto uricosurico del probenecid CONTROINDICAZIONI
Pz con calcolosi renale Pz con iperproduzione di ac.urico FARMACI ANTIGOTTOSI In attacco acuto di gotta: 1. Prima scelta: FANS di tipo non salicilico indometacina 2. Seconda scelta (per controindicazioni ai FANS): corticosteroidi per via intra‐articolare o orale 3. Terza scelta: colchicina (farmaco storico) In studio il possibile utilizzo dei COXIB,specie eterocoxib COLCHICINA Azione antinfiammatoria solamente nella gotta Si lega alla tubulina interferendo con la funzione dei fusi mitotici azione inibitoria sulla migrazione dei granulociti nell’area flogistica associata ad inibizione dell’attività fagocitaria dei granulociti stessi ridurre la liberazione di sostanze pro‐infiammatorie che avviene durante la fagocitosi. Rapido assorbimento orale Eliminazione con le feci INDICAZIONI Efficace nel ridurre rapidamente la sintomatologia dell’attacco acuto di gotta quando somministrata entro 24‐48 ore dall’insorgenza dei sintomi. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
REAZIONI AVVERSE Stretto margine terapeutico Alta incidenza di reazioni GI: nausea,vomito,diarrea e dolore addominale(ne hanno ridotto l’uso) CONTROINDICAZIONI Cautela in pz epatopatici, nefropatici o con patologie GI. 11. CONTRACCEZIONE ORMONALE NELLA DONNA Somministrazione di un’associazione estro‐progestinica(azione inibitoria sinergica)continua esposizione a bassi livelli ormonali feedback negativo a livello ipotalamo‐ipofisario che riduce la frequenza di rilascio del GnRH, secrezione ormonale di FSH e il picco pre‐ovulatorio di LH inibizione della maturazione follicolare ed ovulazione. A livello periferico si ha prevenzione di tutte le modificazioni morfologiche e funzionali che coinvolgono l’endometrio,il muco cervicale,la motilità delle tube non viene favorita l’ovulazione,la fecondazione e l’eventuale impianto dell’ovulo. Questi cambiamenti sono reversibili con la sospensione del trattamento ripresa della funzionalità ovarica dopo pochi cicli. AZIONI INDIRETTE DEGLI ESTRO‐PROGESTINICI
Stimolazione della ghiandola mammaria ed aumento del suo volume Metabolismo lipidico: lieve riduzione trigliceridi ed HDL Metabolismo protidico: aumento sintesi di proteine che legano ormoni (specie cortisolo) aumento dei livelli di cortisolo plasmatico e sua escrezione urinaria Aumento dei fattori della coagulazione e del fibrinogeno e riduzione della produzione di antitrombina III Aumento dei livelli di insulina e progressiva diminuzione della tolleranza al glucosio Iperpigmentazione cutanea (cloasma) anche permanente Incremento dell’attività retinica e dei livelli di aldosternone ritenzione sodica e idrica TIPI DI ASSOCIAZIONI Monofasiche,bifasiche e trifasiche ESTROGENO Etinil‐estradiolo (20‐50 microgr.) + Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
PROGESTINICO 19‐nor‐derivati o gonani quali gestodene,norgestrel,noretisterone,etinodiolo diacetato (quantità variabilecaratterizzano la potenza del composto)
Monofasiche : quantità fissa di estrogeni e progesterone. Bifasiche:concentrazioni variabili dei 2 ormoni mimano più fedelmente le variazioni fisiologiche. Dall’11 gg di trattamento aumenta il contenuto di progestinico,mentre l’estrogeno non subisce variazioni o solo una lieve riduzione. Trifasica: le concentrazioni ormonali aumentano durante la fase centrale e si mantengono successivamente elevate solo le concentrazioni di progestinico mima più fedelmente le variazioni ormonali che si hanno nel corso del fisiologico ciclo ovulatorio. Vengono tutte somministrate per 21 gg consecutivi segue un periodo di wash‐out di 7 gg con sospensione o somministrazione di un preparato inerte per consentire il distacco della mucosa uterina e quindi a ripresa di un nuovo ciclo. Le associazioni estro‐progestiniche possono essere usate anche per regolarizzare il ciclo mestruale, ridurre la dismenorrea e il flusso ematico. Inoltre il loro uso è associato a riduzione dell’incidenza di cisti ovariche,mastopatia fibrocistica e carcinoma endometriale e ovarico. REAZIONI AVVERSE Ridimensionate con l’avvento delle nuove preparazioni a basso dosaggio. Lievi:
cefalea nausea tensione mammaria (specie con monofasiche) perdite ematiche (specie con monofasiche) edema,aumento ponderale,acne e irsutismo (più frequenti con progestinici ad attività androgena) Gravi:
aumento incidenza di infarto del miocardio e ictus cerebrale (in donne con altri fattori predisponesti: età >35 anni,fumo di sigarette,ipertensione,obesità) è una reazione avversa grave causata da modifiche dell’assetto lipidico,diminuita tolleranza al glucosio e aumentata aggregazione piastrinica. Aumento dell’incidenza di trombosi venosa superficiale e profonda e tromboembolismo venoso ( in donne con altri fattori predisponesti: alterazione dei processi di coagulazione,stasi venosa o danno Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
vasale) è una reazione avversa grave causata da riduzione dell’antitrombina III,aumento dei fattori della coagulazione CONTROINDICAZIONI:
patologie cardiovascolari fenomeni tromboembolici utilizzare contraccettivi progestinici singoli ipertensione diabete patologie epatiche situazioni di edema trattamento con chemioterapico antibatterici che modificano la flora batterica intestinale trattamento con farmaci che possono interferire con il metabolismo epatico degli estrogeni. VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Orale Intramuscolo (medrossi progesterone acetato) una somministrazione ogni 3 mesi Impianto sottocutaneo (norgestrel e levonorgestrel) efficaci anche fino a 5‐6 anni 12. FARMACI ANTIGLAUCOMA 1.
2.
Farmaci che diminuiscono la produzione di umore acqueo (per via topica e sistemica): beta bloccanti alfa agonisti inibitori dell’anidrasi carbonica Farmaci che aumentano il deflusso dell’umore acqueo (per via topica) BETA BLOCCANTI Bloccano in maniera specifica,competitiva e reversibile i recettori b‐adrenergici sui processi ciliari. Somministrazione topica Timololo maleato (capostipite) Betaxololo (unico selettivo beta 1) Levobunololo Carteololo (con ISA) Befunololo Metipranololo Hanno efficacia clinica sovrapponibile. Non sono selettivi. Alcuni hanno ISA (carteololo)limita i fenomeni conseguenti al prolungato blocco recettoriale e controbilancia le reazioni avverse soprattutto a livello polmonare e cardiaco. Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
L’efficacia dei farmaci beta bloccanti può essere valutata come una riduzione della pressione intraoculare nell’ordine del 20‐30% l’efficacia diminuisce nel tempo (tolleranza) A causa del legame tra beta‐block e strutture pigmentate ciliari che fungono da deposito per il farmaco(specie timololo), si ha un effetto residuo sulla pressione intraoculare anche qualche settimana dopo l’interruzione del trattamento. Posologia: 1‐2 gocce ,2 volte al giorno REAZIONI AVVERSE Oftalmiche:
Anestesia corneale per effetto stabilizzante della membrana indotto dai b‐block Offuscamento visivo per riduzione dell’accomodazione Xeroftalmia Cheratite puntata Blefarocongiuntivite allergica Dermatite palpebrale Sistemiche:
Broncospasmo Cardiopatia congestizia Aritmie cardiache Ipotensione arteriosa Confusione ed allucinazioni Nausea INDICAZIONI Prima scelta nella terapia del glaucoma primario da blocco trabecolare e in molte forme di glaucoma secondario. ALFA 2 STIMOLANTI Stimolazione dei recettori alfa2 presinaptici del corpo ciliare inibizione del rilascio di noradrenalina che normalmente stimola la produzione di umor acqueo Riduzione dela pressione intraoculare CLONIDINA Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Reazioni avverse:
Alta lipofilia passa la BEE ipotensione sistemica e bradicardia per inibizione del centro vasomotore bulbare. Vasocostrizione congiuntivale Midriasi APRACLONIDINA Meno lipofilo della clonidina meno effetti centrali,ma effetto ipotensivo oculare più marcato Efficace nel controllo dell’ipertensione acuta da trabeculoplastica eseguita con argon laser BRIMONIDINA Affinità superiore per alfa 2 spiccata azione ipotensiva oculare Inoltre causa aumento del deflusso uveo‐sclerale Prima scelta nella terapia del glaucoma cronico semplice (reazioni avverse assenti) INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA L’inibizione dell’anidrasi carbonica ciliare comporta una riduzione della formazione di H+ e HCO3‐ con conseguente decremento della produzione di umore acqueo. Si utilizzano sulfonamidi: per via sistemica: acetazolamide e diclorfenamide Ipotensione che non supera il 40% dei valori tonometrici di base. L’inibizione è dose dipendente : quando è inibita il 66% della secrezione di umore acqueo,anche con aumento della dose non è possibile ottenere un effetto maggiore in quanto la reazione catalizzata dall’AC procede a velocità molto elevata anche in completa assenza d’enzima. Reazioni avverse: importanti data la distribuzione ubiquitaria di AC
sviluppo di calcoli urinari,poliuria e nicturia disturbi gastrici ed intestinali,diarrea con ipokaliemia ed acidosi Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
indicata: terapia acuta delle forme di ipertensione oculare anche grave 1. per via topica:dorzolamide e brinzolamide hanno maggiore lipofilia ed affinità per l’enzima efficacia paragonabile al betaxololo usato in alternativa a questo nel glaucoma da blocco trabecolare reazioni avverse: sensazione di amaro in bocca (per inibizione dell’AC delle papille gustative) FARMACI CHE FACILITANO IL DEFLUSSO DELL’UMORE ACQUEO Farmaci che aumentano il deflusso trabecolare ( canale di Schlemmtorrente venoso) 1.
2.
3.
4.
Agenti miotici (colinomimetici diretti) Agenti miotici (alfa2 block) Agenti midriatici (simpaticomimetici) Agenti ad azione osmotica Farmaci che aumentano il deflusso uveo‐sclerale (via alternativa di deflusso,virtuale in condizioni fisiologiche,ma aumenta dopo stimolazione farmacologia) 1. prostanoidi e prostamidi sintetiche Farmaci che aumentano il deflusso trabecolare 1. PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI (agenti miotici) Determinano contrazione dello sfintere irideo per stimolazione diretta dei recettori muscarinici trazione del muscolo ciliare sullo sperone tracheale apertura dei canali trabecolare. PILOCARPINA Agonista non selettivo sui recettori muscarinici Durata breve : 6 ore Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Reazioni avverse:
vasodilatazione congiuntivale reazione fibrotica della congiuntiva stimolazione lacrimale stimolazione ghiandole esocrine inibizione attività cardiaca ipotensione stimolazione SNC con nausea e vomito ACECLIDINA Di sintesi Azione sovrapponibile a pilocarpina ,ma più prolungata Preferita alla pilocarpina nel trattamento di pz glaucomatosi giovan 2. ALFA 2 BLOCCANTI (agenti miotici) Inducono miosi,spasmo accomodativi e blocco pupillare DAPIPRAZOLO Effetto ipotensivo lungo (>8 ore),ma di modesta entità Per via topica Trattamento del glaucoma da blocco angolare in fase acuta e del glaucoma pigmentario Reazioni avverse: soprattutto oculari: iperemia congiuntivale e bruciore all’instillazione 3. SIMPATICOMIMETICI (agenti midriatici) Stimolazione dei recettori beta 2 adrenergici ADRENALINA DIPIVALIL‐ADRENALINA (profarmaco più lipofilo maggiore penetrazione corneale) Nella cornea viene esterificato ad adrenalina Reazioni avverse:
oculari: iperemia congiuntivale ,congiuntivite e dermatite allergica,edema epiteliale della cornea,cheratite,ischemia retinica) sistemiche: cefalea,ipertensione,extrasistolia,tachicardia Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
indicati in glaucoma primario da blocco trabecolare e forme di glaucoma a precoce insorgenza 4. FARMACI OSMOTICI Creano un gradiente osmotico richiamando fluidi dai compartimenti oculari verso il plasma iperosmotico del letto vascolare. Rapida riduzione della pressione oculare dose dipendente fino al 50% Effetto di 6‐8 ore MANNITOLO: agente di scelta per uso parenterale Non utilizzare in insuff.renale GLICEROLO E ISOSORBIDE: agenti osmotici per os Non utilizzare in diabetici (la loro degradazione determina iperglicemia e glicosuria) Indicati in glaucoma primario e nella preparazione preoperatoria del pz di chirurgia oculistica. Farmaci che aumentano il deflusso uveo‐sclerale 1. PROSTANOIDI E PROSTAMIDI SINTETICHE Attivazione della via di deflusso uveo sclerale attraverso la stimolazione di recettori FP per i prostanoidi localizzati a livello del corpo ciliare. LATANOPROST TRAVOPROST BIMATOPROST (unica prostamide sintetica) Prima scelta nella terapia del glaucoma con efficacia pari ai beta bloccanti,ma con durata d’azione maggiore. Reazioni avverse:
iperemia congiuntivale iperpigmentazione dell’iride (da stimolazione della melonogenesi) Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
13. ANTIDOTISMO E TERAPIA FARMACOLOGICA Antidoto: sostanza utilizzata in terapia per contrastare l’azione tossica di uno xenobiotico. TRATTAMENTO INTOSSICAZIONE 1. ripristino funzioni vitali 2. portare il centro antiveleno 3. antidoto esterno se il tossico non è stato assorbito,interno se assorbito FARMACI CHE AGISCONO PER ANTAGONISMO RECETTORIALE
Coma e depressione respiratoria da analgesici oppiacei naloxone
Coma e depressione respiratoria da benzodiazepine flumazenil
Manifestazioni da ipertono parasimpatico(bradicardia,miosi,salivazione,ipersecrezione bronchiale, broncospasmo) per intossicazione da colinomimetici o anticolinesterasici (organo‐
fosforici,carbamati e alcuni funghi) atropina
Intossicazione lieve da beta block atropina (fa regredire la tachicardia per inibizione dell’attività vagale)
Intossicazione da stimolanti del SNC(amfetamine,cocaina) beta bloccanti
Intossicazione da broncodilatatori(teofillina e alfa2 agonisti) beta bloccanti
Intossicazioni da anticolinergici centrali (atropina e derivati) fitostigmina (eserina) FARMACI CHE AGISCONO PER RIATTIVAZIONE ENZIMATICA
Intossicazioni da inibitori dell’acetilcolinesterasi(insetticidi organofosforici) ossime (pralidossima,obidossima)
Inattivazione della citocromo‐ossidasi da cianuro idrossicobalamina: lega il gr.CN‐ (circolante e legato alla citocromo ossidasi) con formazione di cianocobalamina,priva di effetti tossici ed eliminabile per via biliare Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
FARMACI CHE LEGANO METABOLITI TOSSICI O NE IMPEDISCONO LA BIOTRASFORMAZIONE DAL COMPOSTO DI ORIGINE
Intossicazione da metanolo etanolo : rallenta la formazione di metaboliti tossici del metanolo competendo con il suo metabolismo sull’alcool‐deidrogenasi e inibisce l’insorgenza della grave acidosi metabolica.La contemporanea somministrazione di ac.folico o folinico può contribuire ad accelerare il metabolismo dell’ac.formico (metabolita tossico del metanolo).
Intossicazioni acute da metalli pesanti (arsenico ,mercurio,oro)agenti chelanti: BAL(dimercaprolo) in latte per lavanda gastrica (le albumine nel latte ritardano l’assorbimento aumentando il legame farmacoproteico) Intossicazioni da rame iposolfito di sodio per os (agente chelante) Intossicazione da piombo EDTA (agente chelante) Intossicazioni da ferro deferoxamine (agente chelante)
Intossicazione da agenti metemoglobinizzanti (anilina,nitriti,nitrati,nitrobenzene, fenazopiridina,dapsone) blu di metilene: riduce il Fe3+ a Fe2+ e riattiva la met‐Hb ad Hb ripristinando la capacità di trasporto di ossigeno nel sangue
Intossicazione da glucosidi cardioattivi(digossina,digitossina) anticorpi anti‐digossina
Intossicazione da paracetamolo acetilcisteina,L‐metionina: donano sulfidrili e inattivano il metabolita tossico
Intossicazione da alcaloidi (morfina,atropina) acido tannico: forma precipitati non assorbibili
Intossicazione da eparina solfato di protammina SIERI CONTRO TOSSINE
Avvelenamento da morso di vipera(vomito,ipotensione,leucocitosi,alterazione della coagulazione) siero antiofidico
Intossicazione da tossina botulinica sieri antibotulinici polivalenti (antitossine A,B,E) (legano le tossine circolanti,ma non quelle già fissate al terminale dell’assone)
Intossicazioni associate a ipo‐anossia ossigenoterapia normobarica Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Intossicazione da monossido di carbonio,barbiturici,funghi,idrocarburi,esteri organofosforici e cianuri ossigenoterapie iperbarica Trattamento dell’ipertermia maligna(ipertermia,rigidità muscolare,ipercapnia,aritmie e acidosi metabolica) dandrolene: inibisce la liberazione di Ca dalle cellule muscolari scheletriche METODI PER RIDURRE L’ASSORBIMENTO DEI COMPOSTI TOSSICI
Adsorbenti,diluenti e inattivanti Emetici Catartici ADSORBENTI,DILUENTI E INATTIVANTI Carbone attivato: adsorbente aspecifico per la maggior parte dei veleni (ad esclusione di acidi e basi forti). Indicato in somministrazione frazionata e ripetuta in caso di preparazioni a cessione lenta,tossici a lento assorbimento o con circolo enteroepatico. Olio di vasellina: antidoto universali di sostanze liposolubili: utilizzato per diluire il contenuto gastrico e rallentare l’assorbimento in caso di ingestione di idrocarburi,oli essenziali,solventi organici effetto catartico Bicarbonato di sodio: lega sali di ferro Solfato di sodio: lega piombo e bario EMETICI Emesi indotta da ipecacuana o apomorfina Non è una procedura di elezione CATARTICI Non utili se usati da soli Magnesio citrato,magnesio solfato,mannitolo,sorbitolo Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
LAVANDA GASTRICA METODI PER ACCELLERARE L’ELIMINAZIONE DEI COMPOSTI TOSSICI DIURESI FORZATA SEMPLICE Ottenuta con carico idrico con soluzioni isoelettriche. Utile per farmaci idrosolubili,con basso VdD ed eliminazione prevalente renale. Utile per eliminazione:Bromuri,etanolo,idrocarburi alogenati DIURESI FORZATA ALCALINA (PH URINARIO >5) Ai liquidi da infondere si addiziona bicarbonato di sodio Per facilitare l’escrezione di sostanze acide (pKa tra 3 e 7,5) Fenobarbital,ac.salicilico e acetilsalicilico,salicilati,isoniazide,litio,erbicidi DIURESI FORZATA ACIDA (PH URINARIO <5) Ai liquidi da infondere si addiziona cloruro d’ammonio. Per facilitare l’escrezione di sostanze basiche (pKa tra 7,5 e 10,5) Chinina,chinidina,amfetamine,fenfluramina,fenciclina La diuresi può essere stimolata anche da diuretici quali furosemide o mannitolo. 14. TOSSICODIPENDENZA E SOSTANZE D’ABUSO DIPENDENZA: legame coercitivo che tiene unito il soggetto al farmaco caratterizzato da:
TOLLERANZA O ASSUEFAZIONE: necessità da parte del soggetto di assumere dosi sempre crescenti di farmaco per ottenere l’effetto ricercato SINDROME D’ASTINENZA: sintomi e segni di natura sia psicologica che psichica spiacevoli che si manifestano ogni qualvolta si tenti di interrompere o ritardare l’assunzione del farmaco motivano il soggetto a reiterare l’assunzione del farmaco Scaricato da sunhope.it
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FARMACOFILIA: abuso o uso improprio di farmaci in assenza di una vera necessità terapeutica. Assenza di compulsività d’uso,mancato sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica. DIPENDENZA FISICA indotta da 2 classi di farmaci: 1. Oppiacei 2. Alcool,ipnotico sedativi(barbiturici) e ansiolitici (benzodiazepine) Sono divisi in base alla:
diversa sintomatologia astinenziale dipendenza crociata: solo un farmaco della stessa classe può annullare la sintomatologia astinenziale tolleranza crociata ai farmaci di una stessa classe DIPENDENZA PSICHICA Non vi è sintomatologia astinenziale Vi è CRAVING: più o meno intenso desiderio da parte del soggetto di assumere il farmaco indotta da tutti i farmaci psicoattivi:
oppiacei (danno anche dipendenza fisica) alcool,ipnotico sedativi (barbiturici) e ansiolitici (BDZ) (danno anche dipendenza fisica) cannabis allucinogeni psicostimolanti (cocaina,amfetamina e derivati) SINDROME DA DIPENDENZA 1. salienza dello stimolo: l’assunzione della sostanza diviene obiettivo prioritario nell’esistenza del soggetto 2. impoverimento del repertorio comportamentale: la ricerca e il consumo della sostanza occupano una parte cospicua dell’attività quotidiana del soggetto 3. compulsività all’uso: il soggetto è incapace di esercitare un controllo sull’assunzione della sostanza,sia in termini di frequenza che di quantità assunta 4. vulnerabilità alle recidive: la dipendenza si ripropone con grande rapidità,se il soggetto,dopo periodi di astinenza,sperimenta di nuovo la sostanza 5. dipendenza fisica: (solo per alcune sostanze) ulteriore motivo al mantenimento dell’assunzione è costituito dalla necessità di evitare la sindrome da astinenza Scaricato da sunhope.it
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ETIOPATOGENESI DELLA TOSSICODIPENDENZA Stimolazione del sistema cortico‐meso‐limbico dopaminergico implicato nella gratificazione e motivazione all’autosomministrazione. Potere motivazionale positivo: dato da tutti quegli stimoli,naturali o farmacologici, che aumentano la trasmissione dei neuroni dopaminergici che origina dall’area tegmentale ventrale (VTA) e proiettano verso il nucleo accumbens(NAc) e la corteccia pre frontale. La somministrazione ripetuta della stessa sostanza porta a sensibilizzazione e cioè ad aumento dell’effetto per aumento dell’attività dopaminergica nel NAc. La stimolazione neuronale con queste sostanze dà luogo a fenomeni di Long Term Potentiation (LTP) e Long Term Depression (LTD) considerati fondamentali nell’induzione della plasticià sinaptica,nel rimodellamento delle connessioni e quindi nel controllo dei processi di apprendimento e memorizzazione. OPPIACEI Agonisti dei recettori mu sugli interneuroni GABA inibiscono la trasmissione inibitoria degli interneuroni GABA disinibizione dei neuroni dopaminergici con aumento release DA EROINA Profarmaco della morfina. In circolo viene idrolizzata rapidamente (t ½ : 3‐4 min) a monoacetilmorfina e poi a morfina. Ha maggiore lipofilia della morfina penetra più rapidamente la BEE dove esplica il suo effetto Il soggetto di solito assume 3‐4 dosi di eroina al giorno Effetti: 1. stato percettivo simile ad orgasmo sessuale e stato emotivo euforico(durata pochi secondi o min) 2. si passa poi ad uno stato di sedazione (durata di circa un’ora) con miosi e diminuzione della frequenza respiratoria,mentre frequenza cardiaca e pressione arteriosa risultano inalterate. 3. condizione parafisiologica (durata 4‐5 ore) durante la quale gli effetti dell’eroina si attenuano progressivamente 4. sindrome da astinenza Scaricato da sunhope.it
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SINDROME DA ASTINENZA DA EROINA Non pone il pz in pericolo di vita Raggiunge il suo massimo attorno ai 3 giorni per poi scomparire nell’arco di 5‐10 gg Il craving aumenta di pari passo con il tempo trascorso dall’ultima assunzione. Segni: midriasi tachipnea/tachicardia piloerezione sudorazione rinorrea/lacrimazione sbadigli vomito/diarrea Sintomi:
ansia irritabilità disforia insonnia dolori osteoarticolari iperalgesia craving La sintomatologia astinenziale precipita con la somministrazione di antagonisti del recettore mu come il naloxone. Evenienza frequente in pronto soccorso è la somministrazione di naloxone in pz ricoverato per overdose questo porta ad un rapido risveglio,ma anche al manifestarsi della sintomatologia astinenziale la sindrome da astinenza in questo caso regredisce rapidamente ,data la breve emivita dell’agonista (30‐40 min) a favore del ripristinarsi dello stato di intossicazione. TOLLERANZA Può portare ad assumere dosi di eroina anche 100 volte superiori a quelle iniziali. Tossicità
Overdose frequente: da perdita di tolleranza verso gli effetti depressivi dell’eroina dopo un’astinenza prolungata perdita di coscienza fino a coma e morte. Exitus per edema polmonare (più frequente) Stipsi: per azione degli oppiacei sul tono della muscolatura liscia intestinale Amenorrea e impotenza: per riduzione della secrezione degli ormoni adenoipofisari tuttavia non rendono sterile il pz Scaricato da sunhope.it
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Inoltre gli eroinomani sono maggiormente esposti a patologie infettive quale AIDS,epatite ed endocardite destra da piogeni per i comportamenti a rischio che assumono (scambio di siringhe e rapporti sessuali non protetti) TERAPIA La dipendenza si instaura in 1/3 dei soggetti e una volta instauratasi è restia a regredire e tende alle recidive anche a distanza di anni. Terapia a scalare con metadone (agonista pieno dei recettori mu) Non provoca effetti euforizzanti al picco ,ne sintomi astinenziali in prossimità della successiva assunzione. Monosomministrazione quotidiana per os. Si inizia con dosi equivalenti a quelle di eroina a cui il soggetto è dipendente per poi scalare giornalmente di un massimo del 5%. Inconveniente di questa terapia sono la maggiore vulnerabilità all’overdose(perdita di tolleranza) dei soggetti che hanno terminato lo scalaggio (il farmaco inoltre non protegge dalla recidiva all’eroinismo) Reazioni avverse: iperalgesia specie in contesto chirurgico Terapia con buprenorfina (agonista parziale dei recettori mu) Più recente introduzione rispetto a metadone. Non da depressione respiratoria Lunga emivita: somministrazione ogni 2‐3 giorni migliore compliance Terapia di mantenimento con naltrexone (antagonista dei recettori mu a lunga emivita) Previene le recidive di assunzione di eroina mantenendone bloccati i recettori il soggetto non apprezza effetti gratificanti dell’eroina. ALCOOL Effetto depressivo sul SNC intossicazione acuta lieve da basse dosi: Scaricato da sunhope.it
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Effetto ansiolitico Effetto euforizzante (espansività,loquacità,vivacità,aumentata libido) Sedazione vasodiltazione cutanea:Arrossamento del viso,maggiore dispersione di calore e ipotermia alle estremità. Nistagmo Disturbi dell’attenzione Innalzamento della soglia per il dolore e il freddo Depressione dei riflessi nocicettivi Riduzione della coordinazione motoria (atassia) Intossicazione acuta grave da alte dosi:
Profonda depressione del SNC fino a coma Morte per depressione respiratoria e collasso cardiocircolatorio Effetti dell’etanolo:
aumento della funzione del recettore GABAa aumento della funzione dei recettori 5HT3 per la serotonina inibizione della funzione dei recettori NMDA e kainato aumentata sintesi di peptidi oppioidi (effetti gratificanti e di rinforzo per disinibizione del sistema mesolimbico dopaminergico) Farmacocinetica: Assorbimento intestinale rapido e completo Distribuzione correlata alla percentuale di acqua nei tessuti. Ottima distribuzione in SNC Metabolizzato ad acetaldeide dall’alcool deidrogenasi ed eliminato dal rene TOLLERANZA Innata: in individui con storia familiare di alcolismo Acquisita: per consumo abituale da aumentata sintesi di recettori NMDA e diminuita risposta dei recettori GABAa all’etanolo. Inoltre autoinduce il suo metabolismo epatico. La dose letale però non aumenta di pari passo con la tolleranza agli effetti sedativi il margine di sicurezza risulta pericolosamente ridotto. Produce tolleranza crociata con altri farmaci depressori del SNC come: ipnotici,ansiolitici ed anestetici generali non oppiacei. Scaricato da sunhope.it
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SINDROME DA ASTINENZA Si instaura per uso continuativo di forti quantità di alcool (in genere superiori a quelle che evocano tolleranza) La gravità della sindrome dipende dai quantitativi di alcool assunti: con l’aumentare della gravità della sindrome i sintomi della fase iniziale si sommano a quelli delle fasi successive.La maggior parte dei pz non va oltre la fase 1. 1. inizio entro alcune ore dalla cessazione dell’assunzione e durata di 3‐5 gg: tremore,tachicardia,sudorazione,ipertensione,nausea,irritabilità,ansia e craving per l’alcool. 2. disturbi percettivi visivi e uditivi (allucinazioni) 3. convulsioni generalizzate tipo tonico‐clonicoprogrediscono fino a stato di male epilettico. 4. delium tremens: ipertermia,forte iperattività neurovegetativa e delirio. Può dare exitus. TOSSICITA’ D’ORGANO complicanze dell’intossicazione cronica Cirrosi epatica Danni muscolari : debolezza ed atrofia per assunzione cronica ,rabdomiolisi per ingestione acuta di ingenti quantità) Cardiomiopatia Pancreatine Distrurbi GI (gastriti acute e croniche,varici,esacerbazione di ulcere) Anemia Malnutrizione Aumentata incidenza di cancro nell’apparato digerente,delle vie respiratorie e della mammella Impotenza nell’uomo Sindrome di Wernicke: triade encefalopatia,oftalmoplegia ed atassia Sindrome di Korsakoff: amnesia retrograda e anterograda,evoluzione verso demenza Mielinolisi pontina Mono o polinevriti progressive (da carenze vitamine gruppo B)associate a perdita dei riflessi tendinei e deficit percettivo tattile e vibratorio Depressione con elevato rischio di suicidio SINDROME FETO‐ALCOLICA L’etanolo passa facilmente la placenta e causa effetti citotossici sul feto:
ritardo della crescita facies atipica (rima palpebrale corta,naso piatto all’insù,mascella ipoplastica,labbro superiore sottile) alterazione del SNC : microencefalia,ritardo mentale e scarso coordinamento motorio
TERAPIA Intossicazione acuta da alcool: 1. misure di supporto delle funzioni vitali(intubazione e ventilazione meccanica) 2. lavanda gastrica e/o emodialisi Scaricato da sunhope.it
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Sindrome da astinenza: 1. benzodiazepine (hanno tolleranza crociata con l’alcool) a durata lunga(diazepam) o intermedia (oxazepam o lorazepam) 2. anticonvulsivanti : gabapentina e vigabatrina 3. beta bloccanti o agonisti alfa 2 (clonidina) per il controllo della sintomatologia neurovegetativa 4. terapia di supporto con vitamine B (tiamina per prevenire sindrome di Wernicke) 5. somministrazione di fluidi ed elettroliti Disintossicazione da uso cronico
Disulfiram: inibisce l’alcool deidrogenasi determinando accumulo di acetaldeide spiacevole sensazione all’assunzione di alcool con nausea,vomito,ipotensione marcata scoraggia l’assunzione di alcool (bassa compliance,poco usato) Naltrexone (antagonista oppioide): blocca le proprietà di rinforzo dell’alcool il soggetto non apprezza effetti gratificanti dal consumo di alcool GHB (ac gamma idrossibutirrico): sostituisce gli effetti dell’etanolo,esercitando azione depressiva sul SNC,ma senza conseguenze fisiche rilevanti e inducendo minore dipendenza. E’a rischio di abuso BENZODIAZEPINE Ipnotici e ansiolitici Uso di composti a rapida insorgenza di azione (diazepam e alprazolam)a dosi 100 volte maggiori della normale prescrizione medica. TOLLERANZA Si sviluppa per gli effetti sedativi,ma non per quelli ansiolitici E’ di tipo farmacodinamica dovuta a diminuzione del numero o sensibilità di recettori per le BDZ. DIPENDENZA Si instaura dopo mesi di assunzione cronica Si consigli uso intermittente per evitare sviluppo di dipendenza. Si instaura più facilmente in soggetti con storia di abuso d’alcool o altri farmaci della stessa classe. SINDROME D’ASTINENZA Compare dopo 12‐24 ore per i composti a durata d’azione breve (lorazepam e alprazolam),mentre impiega alcuni giorni per i composti a lunga emivita (diazepam,clordiazepossido e clorazepato) Per assunzione cronica di dosi moderate: Scaricato da sunhope.it
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Ansia Agitazione Aumentata sensibilità a suoni e rumori Crampi addominali Scatti mioclonici Vertigini Distrurbi del sonno Per assunzione cronica di alte dosi:
Convulsioni Delirio TOSSICITA’ Sono farmaci sicuri. L’intossicazione acuta,anche ad alte dosi, è raramente letale a meno della cosomministrazione di altri depressori del SNC,come etanolo. TERAPIA Intossicazione acuta flumazenil (antagonista del recettore per le BDZ) Può scatenare una sindrome da astinenza in pz dipendenti. Sindrome d’astinenza benzodiazepine a dosi scalari (clordiazepossido,lorazepam) Divezzamento benzodiazepine a lunga durata (diazepam o clorazepato)a dosi scalari per mesi. Ansiolitico non benzodiazepinico (buspirone) per controllare le manifestazioni ansiose. Possibilità di ricadute dopo divezzamento. BARBITURICI Uso ridotto rispetto al passato per l’introduzione di BDZ Uso di composti a breve durata d’azione (pentobarbital),ma anche a lunga (fenobarbital) TOLLERANZA Scaricato da sunhope.it
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Sia farmacocinetica che farmacodinamica. Sono potenti induttori di enzimi epatici (specie il fenobarbital) La tolleranza agli effetti sull’umore si sviluppa più facilmente rispetto a quella per l’effetto letaleriduzione dell’indice terapeutico DIPENDENZA Per assunzione protratta (più di 30 gg) di dosi elevate SINDROME D’ASTINENZA 6‐12 ore dalla sospensione di pentobarbitale alcuni giorni dalla sospensione di fenobarbital
Tremore Tachicardia Nausea e vomito Sudorazione Instabilità pressoria Allucinazioni e delirio Convulsioni TOSSICITA’ Intossicazione acuta: 1. supporto delle funzioni vitali (intubazione e ventilazione meccanica) 2. lavanda gastrica o somministrazione di carbone attivo e lassativo(sorbitolo) 3. alcalinizzazione delle urine per facilitare escrezione renale; emodialisi in caso di insufficienza renale 4. correzione di ipovolemia e ipotensione Sindrome d’astinenza e divezzamento pentobarbital a dosi scalari SOSTANZE VOLATILI Depressori del SNC simile a etanolo quando inalati
toluene nella colla inalato dopo averlo inserito in sacchi di plastica tricloroetilene e tricloroetano nel fluido per correggere per macchine da scrivere e stampanti nitrito di amile in deodoranti per ambienti protossido di azoto in ospedale come anestetico e propellente in confezioni di panna spray fluorocarburi in aerosol e spray Scaricato da sunhope.it
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rischio di morte improvvisa per aritmie l’uso cronico porta danno a tutti gli organi Intossicazione acuta supporto vitale PSICOSTIMOLANTI COCAINA Estratta da Erithroxylon coca Aumenta la disponibilità di DA a livello delle terminazioni cortico‐meso‐limbiche e nigro‐striatale per blocco della sua ricaptazione (blocca il trasportatore per la DA su un sito distinto:regolazione allosterica) Inoltre stimolano la trasmissione serotoninergica e noradrenergica. Dopo somministrazione acuta si ha: down regulation dei recettori postsinaptici dopaminergici aumento sintesi di dopamina tale effetto porta a stato di eccitazione,euforia,iperattività motoria La somministrazione ripetuta invece da luogo a riadattamenti: aumento dei recettori postsinaptici (prevalentemente D1) diminuzione del firing dei neuroni cortico meso libici (per attivazione autorecettori D2) tali riadattamenti sono responsabili dei sintomi d’astinenza Effetti della cocaina (tipici dell’attivazione simpatica):
tachicardia aumento pressione sanguigna per vasocostrizione midriasi pallore sudorazione rialzo termico ritenzione urinaria riduzione peristalsi e secrezione GI aumento metabolismo basale e iperglicemia FARMACOCINETICA Scaricato da sunhope.it
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Cloridrato di cocaina Via endovenosa picco di rapida insorgenza Via mucosa nasale picco in 30‐45 min. Il contatto della cocaina con la mucosa provoca anestesia locale e marcata vasocostrizione che ne rallenta l’assorbimento Inalazione di base libera (crack) per fumo picco rapido e più elevato Emivita breve (45‐90 min) Desiderio a ripetere l’uso dopo 10‐30 min Metabolizzata da esterasi plasmatiche ed epatiche e in un secondo momento da enzimi microsomiali Eliminazione renale come bezoilecgonina e ecgonina Passa la barriera placentareeffetti tossici sul feto TOLLERANZA È la sostanza d’abuso con proprietà gratificanti e di rinforzo più marcata (per attivazione intesa del sistema mesolimbico dopaminergico e per la farmacocinetica che ne consente un uso frequente e ripetuto) Il cocainomane assume numerose dosi a brevi intervalli di tempo fino a consumare tutta la sostanza a disposizione segue fase di prostrazione (crash) di molte ore. Non evoca tolleranza farmacologia non vi è necessità di incrementare le dosi assunte Evoca tolleranza acuta o tachifilassi in un singolo ciclo di assunzione causa effetto euforizzante breve seguito da disforia e malessere nonostante i livelli plasmatici siano ancora elevati E’ una tolleranza di rapida insorgenza e breve durata: dopo 4 ore si ripristina completamente la normale risposta al farmaco. Evoca tolleranza comportamentale strategie attraverso cui l'individuo consapevole di un proprio deficit impara attraverso tentativi ripetuti di conservare la funzione deficitaria. (ex. Disturbo del comportamento gratificato come l’ottenere cibo attraverso un comportamento operante) Evoca tolleranza inversa o sensibilizzazione comportamentale aumento della risposta con la ripetizione della stessa dose di farmaco (spostamento verso sinistra della curva dose‐risposta) ed è tipica di cocaina ed anfetamine Scaricato da sunhope.it
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SINDROME DA ASTINENZA Stato di profonda insoddisfazione,irritabilità,ansia,irrequietezza e soprattutto depressione stato motivazionale negativo che spinge il soggetto alla ricerca di cocaina per dare avvio a nuovo ciclo. Segni fisici modesti: tremori e dolori muscolari. ASSOCIAZIONI Speedball (cocaina + eroina per ev) effetto sinergico euforizzante ,forte potere tossicomanigeno e dà origine a grave dipendenza Cocaina + etanolo (bevande alcoliche) bilanciano gli effetti eccitatori e depressivi. Sono metabolizzati a cocaetilene con più prolungata durata d’azione. TOSSICITA’ Tossicità acuta ad alte dosi:
rischio di overdose poco frequente, morte per arresto cardiaco psicosi tossica: ideazione paranoica e sospettosità,convulsioni,coma e morte rischio ischemia: per vasocostrizione su microcircolazione cerebrale che facilita formazione di trombi rischio infarti e fibrillazione ventricolare: vasocostrizione della circolazione coronarica Tossicità cronica:
ansia,irritabilità,sospettosità cronica fino a stato psicotico iperprolattinemia : amenorrea,ginecomastia e galattorrea,riduzione della libido,difficoltà di erezione e impotenza.anorgasmia nella donna. Rinite fino a perforazione della mucosa se assunta cronicamente per inalazione Tossicità in gravidanza:
Vasocostrizione placentare ed ipertensione fetale ritardo di sviluppo del feto Stimolazione muscolatura uterina distacco di placenta,aborto o parto prematuro TERAPIA Intossicazione acuta trattamento sintomatico (non vi sono antagonisti recettoriali)
Aritmie lidocaina (seconda scelta: calcioantagonisti) Ischemia cardiaca nitroderivati per spasmo coronarico e aspirina come antitrombotico Scaricato da sunhope.it
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Convulsioni diazepam Sindrome psicotica aloperidolo Sindrome d’astinenza di qualche utilità il beta bloccante propranololo Divezzamento non vi sono terapie efficaci Abuso contemporaneo di cocaina e alcool od oppiacei disulfiram (inibitore della DA beta‐idrossilasi aumenta i livelli di DA attenuando lo stato disforico associato all’astinenza, AMFETAMINA E DERIVATI Azione simpaticomimetica indiretta
Amfetamina (prototipo) Metamfetamina (Ice o Crysal )più usata MDMA (Ecstasy) più usata MDA Metcatinone FARMACODINAMICA Simile a cocaina Facilitano la trasmissione noradrenergica,dopaminergica e serotoninergica riducento la ricaptazione di questi nrt,facilitandone il rilascio e inibendo l’attività delle MAO. Effetti:
Psicostimolanti: aumentano stato di vigilanza e innalzano la soglia di sensibilità alla fatica Azione anoressizzante Loquacità,aumento dell’autostima,senso di grandezza,compromissione delle capacità di giudizio Iperattività motoria Ansia e irritabilità Distorsione delle percezioni e allucinazioni Effetti simpaticomimetici: aumento frequenza e pressione,aumento glicemia,midriasi e rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e GI FARMACOCINETICA Per os,inalazione o ev. Ecstasy solo per os Emivita lunga (più lunga di cocaina) ripetizione dosi a intervalli maggiori TOLLERANZA Scaricato da sunhope.it
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Evoca tolleranza acuta o tachifilassi deplezione rapida del pool non vescicolare di DA Evoca tolleranza comportamentale (come cocaina) Evoca tolleranza inversa o sensibilizzazione effetti motori e stereotipie si intensificano con il ripetersi delle somministrazioni (per aumentato rilascio di DA nello striato e nel NAc) DIPENDENZA Insorge per assunzione parenterale o inlatoria (rara per os) SINDROME D’ASTINENZA (simile a cocaina) Marcate alterazioni dell’umore con disforia e depressione Sintomatologia fisica modesta Il completo recupero delle funzioni psichiche richiede però numerose settimane o mesi Il craving persiste per molto tempo e gli episodi di ricaduta sono molto frequenti. TOSSICITA’ Overdose rara Intossicazione acuta da dosi moderate: Aritmie Aumento gittata cardiaca Vasocostrizione cutanea pelle pallida e fredda Secchezza delle fauci Ritenzione urinaria Costipazione Inccordinazione motoria e tremori Cefalea Nausea e vomito Psicosi tossica (simili a cocaina) Intossicazione acuta da dosi elevate: Crisi convulsive Coma e morte Effetti idiosincrasici : possibili anche per prima assunzione,specie di ecstasy(anfetaminico con marcata azione serotoninergica):
Sindrome serotoninergica: Ipertermia associata o meno a rabdomiolisi e CID Intossicazione cronica:
Degenerazione delle terminazioni nervose catecolaminergiche e serotoninergiche danni neurologici permanenti e compromissione delle funzioni cognitive,somatosensoriali e motorie. Scaricato da sunhope.it
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TERAPIA Intossicazione acuta sintomatico (come per cocaina) Sindrome serotoninergica (da ecstasy) tecniche per favorire la dispersione di calore corporeo , trattamento con dandrolene e idratazione del pz. Divezzamento non vi sono terapie efficaci. ALLUCINOGENI Agonisti parziali su 5HT2a Interferiscono con la trasmissione serotoninergica I 5HT2a sono recettori post sinaptici ampiamente distribuiti nella corteccia cerebrale e nel locus coeruleus.
LSD (acido lisergico) derivato da alcaloidi(ergometrine)estratti da segale cornuta Mescalina Psilocibina ibogaina FARMACOCINETICA per os o nasale effetti dopo 30‐50 min,picco dopo 1‐3 ore e durata fino 12 ore idrolizzati nel fegato e coniugati con ac glucuronico EFFETTI:
distorsione delle percezioni e allucinazioni: confusione percettiva e cognitiva,perdita dei confini spazio‐temporali,allucinazioni geometriche,false percezioni,flash di colori,aloni luminosi intorno agli oggetti,difficoltà nel distinguere immaginario dalla realtà,amplificazione e distorsione di colori,odori e rumori possono guidare ad azioni imprevedibili e caotiche che mettono a rischio la vita dell’individuo. Intensi sbalzi d’umore: da sensazioni piacevoli a stati di ansia e disperazione Modificazione del normale stato di coscienza aumento pressione e tachicardia ipertermia vertigini debolezza sonnenza e torpore perdita appetito secchezza delle fauci sudorazione Scaricato da sunhope.it
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nausea tremori ipervigilanza e iperattività dei riflessi contrazioni uterine TOLLERANZA Dopo uso ripetuto tachifilassi (anche ad altri allucinogeni) : scompare dopo astinenza di qualche giorno dalla sostanza Non producono dipendenza fisica e sindromi di astinenza Possono dare dipendenza psicologica TOSSICITA’ Effetto acuto:
agitazione estrema,paranoia e attacchi di panico per la negatività delle visioni e delle sensazioni si ha paura che queste non finiscano ma essendo la percezione del tempo fortemente alterata. Tossicità cronica:
psicosi durature o permanenti (forse per slatentizzazione di patologie preesistenti) disturbo percettivo post allucinogeno : flashback di sintomi sperimentati sotto l’effetto della droga,ma che compaiono a distanza dall’ultima assunzione (forse scatenati da alcuni stimoli visivi) sono sempre vissuti con angoscia e terrore panico,fobie e manie,bizzarra euforia,paranoia,pianto o risata improvvisa e compulsava,atteggiamento artistico. Overdose:
grave ipertermia emorragia comportamento autodistruttivo è questo che porta comportamenti che mettono in pericolo la vita dell’individuo coma DROGHE DISSOCIATIVE
Ketamina (special K usata in discoteca) Fenciclidina Scaricato da sunhope.it
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Agiscono come antagonisti dei recettori NMDA (normalmente implicato nella percezione del dolore,nella responsività all’ambiente circostante,nell’apprendimento e nella memoria) Nate come anestetici per chirurgia Causano sensazioni di distacco,di dissociazione dal proprio corpo e dall’ambiente circostante. A basse dosi:
aumento della pressione e tachicardia aumento della temperatura corporea e sudorazione Ad alte dosi:
Pericolose alterazioni cardio circolatorie e respiratorie Nausea Visione offuscata Vertigini Contrazioni muscolari Ipertermia Convulsioni Coma e morte CANNABIS E DERIVATI Da Cannabis sativa Delta‐9‐tetraidrocannabinolo o delta‐9‐THC.
Marijuana: da foglie (1‐5% di THC) Hashish: da resina (5‐10% THC) Olio : (60% di THC) Endocannabinoidi: anandamide e 2‐AG(2‐arachidonil‐glicerolo) Non vengono immagazzinati in vescicole,ma prodotti su richiesta dell’organismo dai neuroni utilizzando alcuni costituenti della stessa membrana lipidica(fosfatidiletanolammina PE e fosfatidilinositolo) Recettori per endocannabinoidi: recettori Gi/0 7TRSM diminuzione AMPc e apertura canali K+mediano chiusura dei canali del Ca2+ voltaggio dipendenti tipo N e P/Q implicata nell’inibizione presinaptica di nrt a livello delle sinapsi GABAergiche e glutammatergiche. CB1: prevalenti in SNC Gangli della base e cervelletto: effetti su attività e coordinazione motoria Ippocampo,giro dentato e corteccia: effetti anticonvulsivanti e relativi ad apprendimento e memoria Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Sist.colinergico e serotoninergico: effetti catalettici Sist. Dopaminergico cortico‐meso‐limbico (nucleo accumbens,area tegmentale ventrale,corteccia e striato): rinforzo positivo Sist. Adrenergico: effetti antinocicettivi CB2 : in tessuti periferici Organi linfoidi: inibiscono la proliferazione delle cell.T ,la secrezione di citochine pro‐infiammatorie e la risposta umorale B mediataagenti antiinfiammatori EFFETTI FARMACOLOGICI Variano notevolmente tra individui e in base a dose,via di assunzione,aspettative del consumatore e contesto ambientale e sociale. Via orale o fumata: effetto in 30‐60 min 1. secchezza della gola,sete e midriasi 2. Alterazioni psichiche: eccitazione sensitiva e motoria,benessere ed euforia,ebrezza,espansività, spersonalizzazione e distacco dal mondo(sindrome amotivazionale),distorsione della percezione sensoriale,temporo spaziale,affettiva e cognitiva,delirio,incoordinazione motoria,allucinazioni(spesso a sfondo erotico) Alterazioni vegetative: depressione respiratoria,ipotensione,ipotermia,bradicardia Alterazioni psicofisiche: riduzione attenzione,concentrazione e coordinazione motoria. 3. sedazione e sonnolenza: da stato di dormiveglia a periodo ipno‐narcotico FARMACOCINETICA Molecole lipofile Assorbimento rapido per inalazione, assorbimento ridotta e più lento per os (perché degradato da flora batterica intestinale) Picco dopo 3‐10 min Legame proteico alto (95‐99%) Passa rapidamente nei tessuti più vascolarizzati ; solo 1% raggiunge il cervello Scaricato da sunhope.it
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Appunti di Xam3
Metabolizzato da idrossilasi epatiche prima in metabolita attivo e poi convertito in metaboliti inattivi e coniugati con ac.glucuronico Emivita 30 ore Eliminazione renale TOLLERANZA L’uso cronico frequente e a dosi elevate porta a tolleranza agli effetti motori,cardiovascolari, analgesici,ipotermici e psicotropi. L’uso occasionale non dà tolleranza. E’ data da modificazioni farmacodinamiche (sottoregolazione e desensitizzazione recettoriale) Basso rischio di dipendenza fisica o psicologica. TOSSICITA’ per alte dosi giornaliere per os : Sindromi letargiche con incordinazione motoria,tensione muscolare,dolori addominali,secchezza delle fauci,stato confusionale e disorientamento temporo spaziale. Non danno mortalità per tossicità acuta. Rischio infarto miocardico. Riduce i livelli di LH oligospermia ed effetti negativi su gametogenesi,embriogenesi e sviluppo post‐
natale. Passano facilmente la placenta interferenza con sviluppo neurologico e psichico in gravidanza. TABACCO Oltre 4000 sostanze NICOTINA Per inalazione rapido assorbimento polmonare Raggiunge il SNC in 7‐10 secondi Lega i recettori nicotinici colinergici (nACH) nel SNC con effetto agonista: nACH presinaptici su neuroni dopaminergici mesolimbicocorticali aumento release di DA su area tegmentale ventrale e accumbensgratificazione Scaricato da sunhope.it
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TOLLERANZA L’uso cronico induce desensibilizzazione e inattivazione dei recettori nACH e una paradossale up‐regulation del numero di nACH (paradossale perché la maggior parte degli agonisti in uso cronico danno down regulation nel numero di recettori). I recettori si risensibilizzano velocemente (ad esempio durante astinenza da fumo notturna) e sono quindi nuovamente responsivi alla nicotina. EFFETTI
Gratificante (per azione su sist.dopaminergico mesolimbocorticale) Stimolante : per stimolazione della midollare del surrene con rilascio di adrenalina liberazione di glucosio,aumento pressione,respirazione e frequenza cardiaca. Effetti sedativi : dipendono dallo stato emotivo del fumatore DIPENDENZA Implicate modificazioni recettoriale in uso cronico
Assunzione giornaliera di 10‐40 sigarette/die per parecchie settimane Tolleranza (mancanza di reazioni avverse quali la nausea) Facili recidive Sindromi astinenziali SINDROME ASTINENZIALE Può durare mesi
Craving per la sigaretta Stato di irritabilità Deficit dell’attenzione e cognitivi Disturbi del sonno Aumento dell’appetito TOSSICITA’
Tumori polmonari, BPCO, enfisema e peggioramento asma. Raddoppia il rischio di tumori della cavità orale,faringe,laringe,esofago, stomaco,pancreas, cervice,rene,ureteri e vescica. Rischio di patologie cardiovascolari: infarto,ictus cerebrale,malattie vascolari,aneurisma. Donna gravida: la nicotina e il CO passano la barriera placentare,interferendo con l’apporto di ossigeno al feto ritardo nello sviluppo e peso ridotto del bambino. TERAPIA Terapia di sostituzione con nicotina Scaricato da sunhope.it
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Nicotina per gomme da masticare,cerotti transdermici,spray nasali e inalatori
Alleviano i sintomi dell’astinenza Non danno picchi ematici di nicotina come nel fumo Hanno basso potenziale d’abuso in quanto non sono gratificanti Non contengono agenti carcinogeni e gas presenti nel fumo Terapia con buspirone (antidepressivo atipico) Antagonista dei recettori nACH ad alta affinità Controindicato in storia di convulsioni di qualsiasi eziologia Reazioni avverse: emicrani,agitazione,secchezza delle fauci,insonnia e sintomi GI 15. DOPING Assunzione di sostanze o ricorso a particolari metodiche capaci di aumentare artificialmente il rendimento di un atleta durante una competizione sportiva,contrariamente alla morale sportiva ed alla salute fisica e psichica. ASPETTI LEGISLATIVI Legge 14 dicembre 2000 n.376 Commissione per la vigilanza ed il controllo sul doping e per la salute nelle attività sportive: predispone e revisiona con periodicità semestrale le classi delle sostanze e i metodi proibiti sulla base delle indicazioni della CIO(comitato olimpico internazionale) e della WADA(agenzia mondiale antidoping). Ministro della salute: approva la lista aggiornata presentata dalla commissione,valida a livello sia nazionale che internazionale. Nella lista sono riportati: 1. farmaci il cui uso è permesso ,se assunti attraverso le vie di somministrazione indicate (ex. Beta 2 agonisti per via inalatoria) 2. sostanze che possono essere assunte nelle condizioni e circostanze indicate dalla lista,purchè in quantità e modalità tali da essere rintracciabili nelle urine entro valori limite riportati nella lista medesima. 3. sostanze la cui presenza,anche in tracce, nei liquidi biologici,sia come molecole inalterate che come metaboliti, è considerata elemento di positività al test antidoping. SOSTANZE VIETATE IN COMPETIZIONE Scaricato da sunhope.it
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STIMOLANTI: amfetamina,cocaina,efenedrina,stricnina,metilxantine e altri NARCOTICI: diacetilmorfina (eroina),metadone,morfina CANNABINOIDI: hashish,marijuana ANABOLIZZANTI: steroidi androgeni esogeni ed endogeni (e loro analoghi) ORMONI PEPTIDICI (inclusi loro mimetici,analoghi e fattori di rilascio): eritropoietina,ormone della crescita GF, fattore della crescita insulino simile IGF‐1, gonadotropine corioniche e ipofisarie(solo per gli uomini),insulina ,corticotropine. BETA 2 AGONISTI: tutti tranne formoterolo,salbutamolo,salmeterolo e terbutalina per via inalatoria. ANTI‐ESTROGENI: solo per uomini: inibitori dell’aromatasi,clomifene,ciclofenil, tamoxifene AGENTI MASCHERANTI: probenecid,plasma expander (destrano,amido idrossietile),diuretici GLUCOCORTICOSTEROIDI: proibiti per via orale,rettale,endovena o intramuscolo. METODI PROIBITI IN COMPETIZIONE 1. AUMENTO DEL TRASPORTO DI OSSIGENO: doping ematico (sangue autologo,omologo o eterologo,prodotti contenenti globuli rossi); prodotti che aumentano assorbimento,trasporto o rilascio di ossigeno (EPO,emoglobine sintetiche,per fluoro derivati e faproxiral) 2. MANIPOLAZIONE FARMACOLOGICA,CHIMICA E FISICA: tutte le sostanze e metodi suscettibili di alterare i campioni raccolti nei controlli antidoping 3. DOPING GENETICO: uso non terapeutico di geni,elementi genetici e/o cellule. SOSTANZE PROIBITE IN PARTICOLARI DISCIPLINE 1. ALCOOL: in sport dove sono richiesti particolari riflessi e coordinazione(l’alcool a basse dosi riduce i tremori) 2. BETA BLOCCANTI 3. DIURETICI: come agenti mascheranti durante o fuori competizione in tutti gli sport. In sport con categorie di peso o dove la perdita di peso è migliorativa. La rilevazione analitica dei farmaci inseriti nelle classi di sostanze o dei metodi proibiti è valida solo se effettuata da laboratori antidoping accreditati dal CIO ESENZIONE PER USO TERAPEUTICO Per l’utilizzo di farmaci vietati sotto stretto controllo medico. Avanzata dall’atleta e valutata dagli organismi antidoping. STIMOLANTI
Amfetamino simili Cocaina Simpaticomimetici ad azione centrale (efenedrina e similari) Non amfetamino simili: modafinile,adrafinile Scaricato da sunhope.it
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Metilxantine: caffeina Stimolanti respiratori centrali : stricnina ,amifenazolo,nichetamide AMFETAMINOSIMILI,COCAINA E SIMPATICOMIMETICI AD AZIONE CENTRALE Aumentano la quantità delle amine biogene noradrenalina,dopamina e serotonina nel vallo sinaptico (azione simpaticomimetica indiretta). L’efenedrina ha anche attività simpaticomimetica diretta su recettori beta . Il potenziamento dell’attività di questi recettori determina notevole incremento dei livelli intracellulare di AMPc. Effetti:
Blocco della glicogenosintetasi e attivo di glicogenolisiaumenta disponibilità di glucosio Stimola la lipasi diminuisce i trigliceridi di deposito e aumenta quelli in circoloriduzione della massa grassa corporea Attiva sintesi proteica nelle cellule muscolari limita la perdita di massa magra Utilizzati prevalentemente il giorno della gara. Preferiti in sport con intensa attività anaerobia.
Riducono la stanchezza Aumentano frequenza e profondità del respiro aumentano l’attenzione,la competitività e l’aggressività migliorano le prestazioni nelle attività di potenza e resistenza EFFETTI COLLATERALI Effetti potenziati dall’esercizio fisico intenso che già di per se attiva il sistema catecolaminergico.
Danni al sist.cardiocircolatorio e cerebrovascolare :aritmie,tachicardia,angina e infarto,cardiomiopatie,ipertensione,stroke Effetti su SNC:Insonnia,irrequietezza,stato,confusionale,delirio,convulsioni,coma Effetti psichici: allucinazioni,deliri paranoici,compulsione e dipendenza Sensazioni di calore ed eccessiva sudorazione TEST ANTIDOPING Amfetamina: presenza nelle urine che può essere mascherata da acetazolamide o probenecid Cocaina e suoi metaboliti: possibile riscontro nei capelli NON AMFETAMINO SIMILI
Idrafinile e modafinile Scaricato da sunhope.it
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Stimolano i recettori alfa adrenergici. Privi di effetti simpaticomimetici periferici. Reazioni avverse: evidenti già a dosi terapeutiche e simili ad amfetamino simili. METILXANTINE (Caffeina) Rimossa dalla lista di sostanze vietate e inserita nel programma di monitoraggio(la concentrazione urinaria non deve superare la dose corrispondente a 5‐6 tazzine di caffè) Antagonista dei recettori per l’adenosina e blocco delle fosfodiesterasi aumento dell’AMPc effetti broncodilatatori ed ergogeni STIMOLANTI RESPIRATORI CENTRALI Amifenazolo,nichetamide e stricnina Antagonisti competitivi di tutti i recettori postsinaptici per la glicina (nrt inibitorio) Attivano direttamente il centro del respiro bulbare Utilizzati in associazione ad alcool ed oppioidi per la loro capacità di ridurre la depressione respiratoria indotta da questi ultimi. Reazioni avverse: simili ad amfetamino simili In più danno diarrea,nausea,vomito,laringospasmo,broncospasmo e tosse ANALGESICI OPPIOIDI Morfina,codeina e derivati Agonisti,agonisti parziali o agonisti/antagonisti dei recettori MOP e KOP oppioidi nel SNC e midollo spinale.
Riducono dolore da fatica o da lesioni muscolo‐tendinee (usati in pugilato e lotta libera) Sedazione e riduzione tremore (per sport di precisione) Euforia e autostima CANNABINOIDI Hashish e marijuana
Effetto ansiolitico‐sedativo contro stress e ansia pre competizione Proprietà analgesiche contro dolore traumatico o da esercizio estremo Effetto euforizzante disinibente : Distorcono la percezione e non consentono la corretta valutazione del rischio l’atleta si espone a rischi che non affronterebbe in condizioni normali. Scaricato da sunhope.it
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STEROIDI ANDROGENI ANABOLIZZANTI
Testosterone androstenedione Deidroepiandrosterone (DHEA) Esteri del testosterone: testosterone enantato e propionato (formulazioni iniettabili a lento rilascio) Derivati alchilati del testosterone : nandrolone e stanozololo Effetti simili a quelli indotti dal testosterone endogeno Il testosterone di per se ha emivita breve (10‐12 min) quindi si preferisce usare precursori come la DHEA o esteri in formulazioni a lento rilascio. Somministrazioni contemporaneamente per os. e parenterale (stacking) cicli di 4‐18 settimane con aumento progressivo della posologia,alternati da periodi di sospensione. Somministrato in soluzione oleosa direttamente nel muscolo di cui si desidera favorire l’accrescimento. ANTIDOPING: viene valutato il rapporto testosterone/epitestosterone nelle urine EFFETTI A breve termine: Aumento dell’aggressività fino ad episodi violenti A lungo termine:
Incremento della massa e della forza muscolare (in soggetti con dieta iperproteica e in allenamento) Reazioni avverse:
Aumento del peso corporeo (da ispessimento ossa ed aumento massa muscolare) Effetti dannosi sulla maturazione cerebrale e sessuale dei giovanissimi Disturbi endocrini e sessuali in uomo: ginecomastia,atrofia testicolare,oligospermia,impotenza Disturbi endocrini e sessuali nella donna: virilizzazione,voce profonda,amenorrea Precoce saldatura delle cartilagini di accrescimento in adolescenti (blocco staturale) Effetti metabolici: aumento LDL e riduzione HDL Effetti cardiovascolari negativi: ipertensione,infarto Danni epatici e cancro Alterazioni della struttura del tessuto connettivoaumento rischio di rottura tendini,legamenti e muscoli DIPENDENZA (è più che altro psichica) Scaricato da sunhope.it
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Tolleranza all’uso continuativo,con aumento delle dosi Sindrome d’astinenza alla sospensione Craving per gli steroidi SINDROME D’ASTINENZA Astenia Depressione fino a idea di suicidio Irrequietezza Anoressia Insonnia Emicrania ORMONI PEPTIDICI
Gonadotropina (HCG) Corticotropina (ACTH) Ormone della crescita (GH) Fattori della crescita insulino simili (IGF) Eritropoietina (EPO) CORTICOTROPINA (ACTH),ORMONE DELLA CRESCITA(GH) E FATTORI DI CRESCITA INSULINO SIMILI (IGF‐1) GH e ACTH da ipofisi GH stimola produzione di IGF‐1 che media molti dei suoi effetti Sostanze che aumentano la secrezione di GH endogeno:
Vasopressina Clonidina Propranololo Aminoacidi GHB (gamma idrossi butirrato) EFFETTI
Incrementano la sintesi proteica in tutte le cellule (incremento massa magra) utili in sport di potenza Diminuiscono l’utilizzo dei carboidrati da parte delle cellule iperglicemia Aumentano mobilizzazione di ac grassi liberi e l’utilizzo degli ac. grassi per produrre energia (effetto lipolitico) utili in sport per categorie sensibili al peso (sollevamento peso,lotta,pugilato) Promuovono la crescita lineare utili in sport altezza‐specifici (pallacanestro,pallavolo) Molto utilizzati in nuotatori,ciclisti e bodybuilders Scaricato da sunhope.it
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REAZIONI AVVERSE
Gigantismo e acromegalia Cardiomiopatia Diabete mellito Osteoporosi Artralgie,mialgie e miopatie (frequente sindrome del tunnel carpale) Polipi al colon Edemi ERITROPOIETINA (EPO) Ormone secreto dal rene in risposta ad ipossia,che promuove la produzione di eritrociti e quindi il trasporto di sangue utile in sport di resistenza (ciclismo e sci di fondo) Eritropoietina umana ricombinante per ev o intramuscolo associata a preparati di ferro. Difficile individuazione ai controlli antidoping in quanto molto simile all’EPO fisiologica e somministrata in dose basse durante la fase di mantenimento.
Darbepoietina :Più stabile dell’EPO ed emivita maggiore (25 ore),maggiore efficacia Nel ciclismo valori dell’ematocrito superiori al 50% portano a sospensione. REAZIONI AVVERSE
Ipertensione arteriosa Aumento del rischio infarto miocardico Fenomeni tromboembolici (l’EPO ricombinante inibisce i fattori della coagulazione) Malattie proliferative del tessuto emopoietico (l’EPO ricombinante,a differenza dell’EPO endogena, non discrimina tra cellule dell’eritrone imperfette o sane non vi è apoptosi delle cellule imperfette e tutte sono sviluppate ad eritrociti) INSULINA Promuove i processi anabolici:
Stimola sintesi glicogeno e l’utilizzo del glucosio maggiore consumo di carboidrati Riduce la lipolisi e aumenta l’accumulo di trigliceridi in tessuto adiposo Stimola sintesi proteica Utilizzata soprattutto in atletica leggera e in atleti che partecipano a gare di resistenza nelle fasi precedenti e successive alla prestazione sportiva ripristina la struttura delle fibre usurate durante lo sforzo fisico. Inibisce il catabolismo muscolare,epatico e adiposo. Scaricato da sunhope.it
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REAZIONI AVVERSE
Crisi ipoglicemiche (fino a coma e morte) Allergia: reazioni locali cutanee o sistemiche Lipodistrofia nel sito di iniezione Aritmie ,ipertensione e ritenzione idrica ANTIESTROGENI 1. inibitori delle aromatasi (bloccano la conversione degli androgeni in estrogeni): anastrozolo 2. antagonisti dei recettori per gli estrogeni (clomifene e tamoxifene) Agiscono a livello ipotalamo ipofisario bloccando le azioni inibitorie degli estrogeni sul rilascio di gonadotropineaumentato rilascio di gonadotropine che stimolano la spermatogenesi e l’ovulazione. Utilizzati da bodybuilder che fanno uso di testosterone per ridurre i rischi di ginecomastia e sostenere una produzione adeguata di testosterone endogeno soprattutto dopo la sospensione della terapia con androgeni anabolizzanti. Reazioni avverse: rischio di tromboembolia venosa profonda e polmonare BETA 2 AGONISTI Tutti vietati escluso: formoterolo,salbutamolo,salmeterolo e terbutalina per via inalatoria utilizzati per ridurre broncocostrizione sia in atleti asmatici che non asmatici,ma con forte reattività bronchiale a stimoli flogistici. Clenbuterolo : agonista beta 2 più usato nel doping. Lunga durata d’azione. Usato a dosi molto più elevate di quelle terapeutiche. Utilizzato specie in body bulding (ritarda perdita di massa muscolare) Aumenta massa muscolare,contrattilità,forza massima e ipertrofia delle fibre muscolari Aumenta secrezione di insulina Aumenta lipolisi Difficile da determinare ai controlli antidoping CLASSI DI SOSTANZE VIETATE IN PARTICOLARI DISCIPLINE SPORTIVE ALCOOL Uso di etanolo vietato solo durante le competizioni, L’alcool potenzia la nrt inibitori GABA mediata
Effetto ansiolitico e sedativo Riduzione della tensione Riduzione tremore muscolare Scaricato da sunhope.it
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Riduzione del dolore Aumento dell’ autostima Effetti indesiderati ai fini del miglioramento delle performance (già a basse dosi):
depressione dell’attività del SNC alterazione della coordinazione (atassia) riduzione dei riflessi (aumento dei tempi di reazione) effetti negativi sul metabolismo:
produce una quantità doppia di calorie rispetto a carboidrati e proteine,ma allo stesso tempo interferisce con assorbimento e immagazzinamento di altri nutrienti. Interferisce con l’assorbimento di vitamine A,B e D ipocalcemia e osteoporosi Altera la glicolisi muscolare,aumentando il metabolismo anaerobico e quindi l’accumulo di ac.lattico riduzione della forza,crampi,dolori e affaticamento precoce. Riduce la produzione di glucosio dal fegato ipoglicemia e fatica precoce Aumenta il catabolismo delle proteine atrofia delle fibre muscolare Riduce la secrezione pancreatica gli amminoacidi in eccesso non vengono degradati dagli enzimi pancreatici,ma convertiti a lipidi e immagazzinati in depositi di grasso. Inibisce il rilascio di vasopressina(ormone antidiuretico) azione diuretica marcata BETA BLOCCANTI Utilizzati per il trattamento di pz cardiopatici. Acebutololo,atenololo,labetalolo,propranololo,sotalolo,alprenololo,oxprenololo,metoprololo Utili negli sport di precisione e concentrazione. Proibiti solo durante la competizione.
Effetto bradicardizzante e inotropo negativo Riduzione dell’ansia e dell’ipertono simpatico conseguente Riduzione del tremore di base (gare di tiro) Sono dannosi nell’esercizio aerobico dei soggetti sani in quanto diminuiscono:
il consumo di ossigeno la gittata cardiaca l’irrorazione sanguigna del muscolo scheletrico la mobilizzazione di ac grassi liberi e del glicerolo maggior uso delle riserve di carboidrati che si esauriscono più rapidamente il sogg. avverte prima la fatica la mobilizzazione del glicogeno dai muscoli riduzione glicemia plasmatica la captazione di glucosio della cellule muscolari e adipose(per ridotta secrezione insulina) antagonisti beta 1 selettivi o con ISA danno meno effetti negativi scelti per trattare atleta con patologia cardiovascolare. Scaricato da sunhope.it
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DIURETICI Aumentano il volume urinario e l’escrezione di Na Vietati in tutte gli sport in cui sono previste categorie agonistiche in base al peso corporeo o dove la perdita di peso può favorire la prestazione in tali discipline non può essere concessa nemmeno l’esenzione per uso terapeutico dei diuretici Tutti i diuretici,esclusi gli osmotici,sono considerati “agenti mascheranti” aumentando li volume urinario,riducono le concentrazioni di altri agenti dopanti e loro metaboliti escreti,al di sotto dei limiti di sensibilità dei metodi di dosaggio antidoping. Gli inibitori dell’anidrasi carbonica alcalinizzano le urine favorendo il riassorbimento tubulare di farmaci basici come amfetamine e cocaina riducendone quindi la loro concentrazione urinaria. Vietati in tutti gli sport durante e fuori competizione. Reazioni avverse:
grave ipotensione fino a collasso cardiocircolatorio disidratazione durante esercizio intenso rischio tromboembolie (aumentata viscosità del sangue) alterazioni del bilancio elettrolitico ipokaliemia aritmie e disfunzioni muscolari (crampi e astenia) sonnolenza,confusione,nausea,vomito SOSTANZE NON SOGGETTE A RESTRIZIONI INTEGRATORI ALIMENTARI
MINERALI : ripristinano le scorte idrico‐saline e colmano eventuali carenze Calcio,potassio,magnesio,ferro,rame,zinco,selenio,boro
VITAMINE: attività antiossidante (specie A,C,E) contro radicali liberi,la cui produzione è aumentata durante esercizio fisico riduzione malattie cardiovascolari L‐CARNITINA: trasportatore di acidi grassi all’interno dei mitocondri,dove vengono ossidati e convertiti in energia. Sintetizzata fisiologicamente a partire da lisina,metionina,vit C ,ferro e niacina(che potrebbero essere in deficit dopo attività fisica) propagandata per utilizzo ergogenico,ma in realtà non molto utile CREATINA: usata per integrare la fosfocreatina muscolare che rifosforila l’ADP ad ATP dopo contrazione muscolare utile solo per scatti o sforzi brevi di esercizi anaerobi ripetitivi. AMINOACIDI A CATENA RAMIFICATA (BCAA): leucina,isoleucina e valina: aminoacidi essenziali che organismo non è in grado di sintetizzare. Favoriscono la sintesi proteica e riducono i tempi di recupero dopo sforzo muscolare intenso che abbia utilizzato il catabolismo proteicoutili in sport di resistenza.
Spesso gli integratori contengono sostanze non dichiarate come steroidi anabolizzanti. Non ne viene controllata la composizione e nemmeno i potenziali danni all’organismo. Scaricato da sunhope.it
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ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE NEL DOPING Per potenziare effetti e sfuggire a controlli antidoping
Diuretici + steroidi anabolizzanti : mascheramento per diluizione Inibitori dell’anidrasi carbonica(acetazolamide,diclofenamide) + amfetamine e cocaina: mascheramento per riassorbimento di sostanze basiche Efenedrina,caffeina,aspirina (ECA): effetto sinergico sulla perdita di grassi (body building) Creatina+BCAA+glutammina+proteine: stimolano anabolismo muscolare Steroidi anabolizzanti e clenbuterolo(beta 2 agonista): riduzione del catabolismo proteico,riduzione della massa grassa per aumento della lipolisi Steroidi ana + probenecid: mascheramento e potenziamento effetti anabolizzanti per minore escrezione steroidi ana Testosterone + epitestosterone : mascheramento, mantenimento del rapporto Espansori del plasma + EPO : riducono l’ematocrito e i rischi tromboembolici Oppioidi + stimolanti psicomotori: contrastano la riduzione dell’attenzione 16. SVILUPPO E USO DEI FARMACI 16.1 ATC E FARMACI ASSOCIATIVI CLASSIFICAZIONI ATC 3 criteri: Anatomico Terapeutico Chimico L’impostazione e l’aggiornamento della classificazione ATC sono sotto controllo di un ufficio dell’OMS che ha sede ad Oslo. PRIMO LIVELLO Criterio anatomico Lettera dell’alfabeto che corrisponde all’iniziale della parola inglese che indica l’organo o apparato su cui il farmaco agisce. SECONDO LIVELLO Criterio terapeutico Numero di 2 cifre Ampie famiglie di farmaci che manifestano un effetto clinico simile Scaricato da sunhope.it
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TERZO LIVELLO Criterio terapeutico Una lettera Comprende tutti i gruppi di farmaci con una data azione indipendentemente dal loro meccanismo d’azione. QUARTO LIVELLO Criterio terapeutico o chimico Una lettera Categorie omogenee dal punto di vista terapeutico tutti i farmaci che ne fanno parte sono equipollenti Lettera X (Altri): farmaci chimicamente diversi non altrimenti classificabili QUINTO LIVELLO Criterio chimico Numero di 2 cifre Singoli principi attivi FARMACI INNOVATIVI
Prototipo di una nuova famiglia di farmaci non classificabile in nessuna ATC dei farmaci già disponibili in terapia. Capofila di una nuova categoria di 4° livello Farmaco che a parità di efficaci nei confronti di altri prodotti già introdotti in terapia,si dimostra sostanzialmente più tollerabile o efficace. FARMACI “ME TOO”(anche io) Farmaci sviluppati sulla scia del prototipo di una nuova categoria ATC di 4° livello. Non rispondono alle caratteristiche di innovazione relative ad efficacia e tollerabilità di altri farmaci della stessa categoria ATC di 4° livello già disponibili. Possono essere considerati equipollenti ai prototipi. FARMACI ORFANI Scaricato da sunhope.it
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Farmaci per malattie rare. (prevalenza 5/10.000 Le industrie non li sviluppano e producono dal momento che non recupererebbero i costi di sviluppo e commercializzazione attraverso i ricavi delle vendite. L’Unione Europea dispone incentivi per la loro ricerca 16.2 LA RICETTA MEDICA La ricetta medica è un documento, sottoscritto e datato dal Medico Chirurgo, Odontoiatra, Veterinario, alla cui presentazione è subordinata, nei casi previsti dalla legge, la vendita di medicinali. Gli stampati delle confezioni dei medicinali indicano se il relativo decreto di Autorizzazione all’Immissione in Commercio impone che la vendita si effettui liberamente (senza obbligo di prescrizione) o solo dietro presentazione di ricetta medica specificandone il tipo: ripetibile, non ripetibile, non ripetibile in triplice copia, limitativa, speciale su modello ministeriale. La prescrizione medica o veterinaria è protetta contro la falsità, quale scrittura privata; in regime di Servizio Sanitario Nazionale la ricetta è sempre obbligatoria ed assume rilevanza di atto pubblico quale certificazione del diritto dell’Assistito ad usufruire della prestazione farmaceutica e documento contabile con efficacia probatoria ai fini del rimborso alla Farmacia. Deve essere redatta su apposito modello di ricettario la prescrizione di: stupefacenti di cui alle tabelle I, II e III (DPR 309/90) analgesici oppiacei impiegati nella terapia del dolore (Legge 12/2001) medicinali concessi in regime di Servizio Sanitario Nazionale medicinali uso veterinario di cui all’art. 32 c.3 e c.6 D.Lvo 119/92 e medicinali di “uso improprio” in veterinaria. La ricetta su carta intestata di struttura sanitaria (ambulatorio, clinica, ospedale ecc.) deve indicare nome e cognome del Prescrittore. La ricetta redatta a cura del medico in regime di S.S.N. è spedibile dalla farmacia, quando risultino in essa i seguenti elementi: a) cognome e nome dell'assistito (o iniziali nei casi previsti dalla legge) b) numero della tessera sanitaria o codice fiscale c) prescrizione d) data di prescrizione e) firma e timbro del medico f) sigla della provincia dell'azienda di iscrizione dell'assistito per prescrizione di farmaci, o di residenza per Scaricato da sunhope.it
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prescrizione di altri prodotti Le ricette che pervengono con ritardo superiore a un anno dalla data di spedizione non sono ammesse al pagamento. Ai fini della spedizione, in regime convenzionale, la validità della ricetta è di 30 giorni, escluso quello di emissione. La ricetta che risulti mancante del numero della tessera sanitaria o del codice fiscale nonché della data di spedizione e del timbro della farmacia, del timbro e/o firma del medico, verrà riconsegnata alla farmacia perché possa essere regolarizzata e restituita entro il termine di 30 giorni dalla data di ricezione. La ricetta incompleta degli elementi di cui alla lettera a) e d) verrà sottoposta alla Commissione per gli accertamenti e le decisioni del caso. Le ricette contenenti una diversa specialità medicinale o diversa per dosaggio o forma farmaceutica da quella prescritta senza annotazione (solo nei casi d'irreperibilità, farmacia sprovvista, urgenza, art. 6 Conv.) del farmacista, verranno sottoposte alla Commissione per le decisioni del caso. La ricetta incompleta degli elementi previsti alla lettera c) verrà addebitata alla farmacia. Vanno altresì addebitate direttamente con contestuale comunicazione alla farmacia, le ricette mancanti contemporaneamente degli elementi di cui alle lettere a) e b), contenenti medicinali non a carico del S.S.N. salvo nei casi previsti (invalidi di guerra), contenenti un numero di pezzi superiore al consentito o al prescritto. RICETTA RIPETIBILE Art. 4 D.Lvo 539/92; Tabella 4 FU. Il Ministero della Salute ha facoltà di sottoporre all’obbligo di ricetta medica anche medicinali non compresi nella Tabella 4 FU. La ricetta è regolare se completa di: data, firma, nome e cognome, domicilio del Medico. La ricetta su carta intestata di struttura sanitaria (ambulatorio, clinica, ospedale ecc.) deve indicare nome e cognome del Prescrittore. La validità della ricetta è limitata a tre mesi dalla data della redazione, salvo diversa indicazione del Medico, e per non più di cinque volte. L’indicazione di un numero di confezioni superiore all’unità esclude la ripetibilità della ricetta: la dispensazione può essere frazionata senza superare la quantità prescritta e i tre mesi di validità. Ad ogni spedizione il Farmacista appone, sulla ricetta, il timbro della Farmacia, la data e il prezzo praticato e la restituisce al Cliente. Per i medicinali di cui alle Tabelle V e VI, anche se prescritti su ricetta ripetibile, vige il divieto di consegna a persona minore d’età o manifestamente inferma di mente. Dal 1° gennaio 2001 è cessato l’obbligo di conservazione di copia della ricetta ripetibile Scaricato da sunhope.it
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RICETTA NON RIPETIBILE Art.5 D.Lvo 539/92; Tabella 5 FU. Il Ministero della Salute ha facoltà di sottoporre all’obbligo di ricetta medica non ripetibile anche medicinali non compresi nella Tabella 5 FU. E' resa obbligatoria per tutti quei medicamenti con rischi potenziali di tossicità acuta o cronica, o di assuefazione e tolleranza, con conseguente possibilità di abuso da parte del paziente, o che comunque possono comportare rischi particolarmente elevati per la salute. Inoltre in alcuni casi particolari (barbiturici a lunga durata d'azione, analgesici non oppiacei, anoressizzanti centrali, ecc.), la prescrizione assolve anche la funzione di documentare il movimento in uscita dalle farmacie di questi medicinali. La ricetta non ripetibile è regolare se completa di: ‐ nome e cognome del Paziente o le sole iniziali nei casi previsti dalla legge (trattamento anti‐HIV), ‐ data di prescrizione, ‐ firma, nome e cognome, domicilio del Medico ‐ solo per preparati a base di flunitrazepam: dose e tempo di somministrazione. La ricetta su carta intestata di struttura sanitaria (ambulatorio, clinica, ospedale ecc.) deve indicare nome e cognome del prescrittore. La validità della ricetta non ripetibile è di trenta giorni escluso quello della sua redazione. All’atto della spedizione il Farmacista appone, sulla ricetta, il timbro della Farmacia, la data e il prezzo praticato e la trattiene. Eventuali annotazioni di ripetibilità della dispensazione o di modifica di validità della ricetta nel tempo, apposte dal Medico, sono prive di efficacia. La dispensazione può essere frazionata, senza superare la quantità prescritta e i trenta giorni di validità, presso la farmacia che ha spedito la prima volta. Per i medicinali di cui alle Tabelle IV, V e VI vige il divieto di consegna a persona minore d’età o manifestamente inferma di mente. A partire dal 1°ottobre 1999, la ricetta non ripetibile, se non trasmessa al Servizio Sanitario nazionale per il rimborso, deve essere conservata in farmacia – separatamente e in armadio chiuso a chiave ‐ per 6 mesi dalla data di spedizione e poi distrutta con modalità atte ad escludere a terzi l’accesso ai dati in essa contenuti. La ricetta recante prescrizione di medicinale appartenente alla Tabella IV deve essere allegata al registro entrata e uscita stupefacenti come giustificativo del corrispondente movimento di uscita registrato. Se il medicinale è stato dispensato in regime di Servizio Sanitario Nazionale la ricetta originale è conservata presso l’Azienda Sanitaria Locale competente. Scaricato da sunhope.it
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Mediante autoricettazione il Medico può acquistare in farmacia i medicinali di cui alle Tabelle IV e V soggetti a prescrizione da rinnovare volta per volta in quantità necessaria per uso professionale urgente: in tal caso, in luogo del nome del Paziente figura la dicitura “autoprescrizione”. I medicinali oggetto di autoprescrizione non sono dispensabili in regime di SSN. Il Medico deve conservare copia dell’autoricettazione per due anni e tenere un registro (non soggetto a vidimazione preventiva né annuale) delle prestazioni effettuate. Il Medico deve registrare in entrata tutti i farmaci di Tabella IV autoprescritti e in uscita quelli somministrati al Paziente. Il registro non è soggetto ad operazioni di chiusura al 31 dicembre ed è conservato per due anni dalla data dell’ultima registrazione. Il Farmacista trattiene l’autoprescrizione del Medico, ai fini dello scarico, e non è tenuto ad inviarne copia all’Azienda Sanitaria Locale. RICETTA LIMITATIVA Artt.7,8,9,10 D.Lvo 539/92 La ricetta limitativa concerne medicinali di cui la prescrizione o l’utilizzo sono riservati ad alcune Strutture o Specialisti sanitari, comprende: ‐ i medicinali vendibili al pubblico, utilizzati nel trattamento, anche domiciliare, di malattie che devono essere diagnosticate in ambiente ospedaliero o in particolari strutture che dispongono di mezzi di diagnosi adeguati, o la cui diagnosi, ed eventualmente il controllo in corso di trattamento, siano riservati allo specialista; ‐ i medicinali, non vendibili al pubblico, il cui impiego è consentito solo in ambiente ospedaliero per le caratteristiche farmacologiche, o per innovatività, o per modalità di somministrazione o per motivi di tutela della salute pubblica; ‐ i medicinali, non vendibili al pubblico, che per le loro caratteristiche farmacologiche e modalità di impiego sono destinati a essere utilizzati direttamente dallo specialista durante la visita ambulatoriale. Solo se la somministrazione non necessita di particolari attrezzature ambulatoriali, il medicinale può essere utilizzato presso il domicilio del paziente (art. 7,8,9 e 10, DLVO 539/92) Il farmacista non può vendere al pubblico, ma può detenere, i medicinali di cui agli ultimi due punti precedenti La ricetta limitativa, prescrivibile solo da un Centro Ospedaliero o da uno o alcuni Specialisti può essere ripetibile o non ripetibile ed è regolare se reca la firma del Medico operante nel centro ospedaliero o Specialista previsti e rispetta i formalismi previsti per tutte le ricette ripetibili o non ripetibili. In regime di Servizio Sanitario Nazionale, i medicinali vendibili su prescrizione Centri ospedalieri o di Specialisti possono essere prescritti anche dal Medico di medicina generale su piano terapeutico del Centro ospedaliero o dello Specialista. I decreti di autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali soggetti a ricetta limitativa indicano la tipologia dei Centri ospedalieri, cliniche, case di cura e Specialisti abilitati alla loro prescrizione o al loro utilizzo. Scaricato da sunhope.it
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RICETTA SPECIALE MINISTERIALE Artt. 13,14,43,44, 45 DPR 309/90 Tabella 7 FU. Sono vendibili solo su presentazione di ricetta medica speciale su modello ministeriale giallo i medicinali inclusi nelle Tabelle I,II, III del DPR 309/90. Le ricette speciali modello ministeriale sono costituite da tre parti, che devono essere tutte compilate dal medico: la prima viene da questi trattenuta e assolve ai compiti di documentazione da conservarsi per due anni; la seconda e la terza vengono consegnate al paziente per la spedizione in farmacia. Di queste due, il farmacista ne trattiene una ai fini dello scarico e la conserva per cinque anni, e invia l'altra all'ASL, al fine di ottenere il rimborso della prestazione, se questa è stata effettuata in regime di SSN. La ricetta speciale su modello ministeriale giallo è regolare se: ‐ redatta con mezzo indelebile (non esclusa la stampa computerizzata) ‐ completa di: nome, cognome e residenza del Paziente, dose modo e tempi di somministrazione in tutte lettere (escluse le abbreviazioni comuni quali mg cpr i.m.), data di prescrizione, due firme del Medico (una apposta all’atto del ritiro del ricettario presso l’Ordine dei Medici ripetuta ala momento della consegna al richiedente) domicilio professionale, recapito telefonico professionale e timbro del Medico. ‐ limitata ad una sola preparazione o ad un dosaggio e a un quantitativo necessario per una terapia di durata non superiore a 8 giorni, tenuto conto della non sconfezionabilità delle specialità medicinali. Il ricettario speciale è personale del Medico e deve essere ritirato presso l’Ordine dei Medici. Mediante autoricettazione il Medico può acquistare in farmacia i medicinali di cui alle Tabelle I, II, III in quantità necessaria per uso professionale urgente: in tal caso, nello spazio destinato alla trascrizione del nome del Paziente figura la dicitura “autoprescrizione” e la posologia viene, per ragioni di logica, omessa. I medicinali oggetto di autoprescrizione non sono dispensabili in regime di SSN. Il Medico deve conservare copia dell’autoricettazione per due anni e tenere un registro (non soggetto a vidimazione preventiva né annuale ) delle prestazioni effettuate. Il Medico deve registrare in entrata tutti i farmaci autoprescritti e in uscita quelli somministrati al Paziente. Il registro non è soggetto ad operazioni di chiusura al 31 dicembre ed è conservato per due anni dalla data dell’ultima registrazione. Scaricato da sunhope.it
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Il Farmacista è tenuto ad accertarsi dell’identità dell’acquirente annotando gli estremi del documento di riconoscimento. Il Farmacista trattiene l’autoprescrizione del Medico, ai fini dello scarico, e non è tenuto ad inviarne copia alla Azienda Sanitaria Locale se dispensata non in regime S.S.N. La validità della ricetta speciale su modello ministeriale giallo è di trenta giorni escluso quello di rilascio. Il Farmacista non ha l’obbligo di controllare la quantità di medicinale prescritto se non in riferimento alla singola ricetta, ma deve segnalare all’Autorità competente i casi di sospetto abuso. All’atto della spedizione il Farmacista: ‐ annota, sulla ricetta, nome, cognome ed estremi del documento di identità dell’acquirente che deve essere maggiorenne e non manifestamente infermo di mente, ‐ appone sulla ricetta il timbro della Farmacia, la data di spedizione e il prezzo praticato ‐ trattiene la ricetta e la conserva, allegata al registro di entrata e uscita. La dispensazione può essere frazionata, senza superare la quantità prescritta e i trenta giorni di validità, presso la farmacia che ha spedito la prima volta. La ricetta speciale deve essere conservata in farmacia come documento giustificativo del corrispondente movimento di uscita da registrare nel registro di entrata e uscita. Il registro di entrata e uscita va conservato per 5 anni dalla data dell’ultima registrazione e, con esso tutta la documentazione allegata. Se il medicinale è stato dispensato in regime di Servizio Sanitario Nazionale la sola copia per il SSN va trasmessa, per il rimborso, alla Azienda Sanitaria Locale competente. Nel caso di preparati magistrali il limite del fabbisogno i otto giorni di terapia è tassativo e deve essere rispettato. Se la quantità totale indicata è superiore a detto fabbisogno, il farmacista non può procedere alla riduzione della quantità dispensata, anche apponendo le relative annotazioni in calce alla prescrizione, poiché la legge prescrive che egli consegni il medicamento nella "quantità e forma prescritta" (art. 45, c. 2, DPR 309/90). LA RICETTA IN TRIPLICE COPIA AUTOCOPIANTE il nuovo decreto Ministeriale sulla prescrizione di oppiacei (DM 4 aprile 2003) Artt. 13,14,43,44, 45 DPR 309/90; Tabella 7 FU; Art.1 Legge 12/2001; Art.1 DM 24.5.01; dECRETO 4 APRILE 2003 La ricetta in triplice copia autocopiante deve essere utilizzata per prescrivere, a soggetti affetti da dolore severo, solo i seguenti principi attivi: Scaricato da sunhope.it
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Buprenorfina Codeina Diidrocodeina Fentanyl Idrocodone Metadone Morfina Ossimorfone Idromorfone Ossicodone Per i restanti medicinali contenenti le sostanze comprese nelle sottotabelle I, II, III della Tabella 7 della Farmacopea Ufficiale il medico deve utilizzare ancora la ricetta ministeriale speciale, vecchio modello. Tale ricetta continua a rimanere in vigore anche nel caso di prescrizioni di medicinali contenenti sostanze comprese nell'Allegato III‐bis se destinate a pazienti affetti da patologie diverse da quelle individuate nella norma. E' il caso, ad esempio, della buprenorfina e del metadone destinati alla terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, così come della morfina nel dolore acuto, La ricetta in triplice copia è regolare se: ‐ redatta con mezzo indelebile (non esclusa la stampa computerizzata) solo per la prima pagina, in copia sulle altre. ‐ completa di: nome, cognome e residenza del Paziente, dose modo e tempi di somministrazione, (Cancellato l'obbligo di trascrivere in tutte lettere DM 4/4/2003) data di prescrizione, firma, è sufficiente che sia in originale sulla prima copia di ogni ricetta domicilio professionale, recapito telefonico professionale e timbro del Medico. ‐limitata a due medicinali diversi o due dosaggi diversi dello stesso medicinale in un quantitativo necessario per una terapia di durata non superiore a trenta giorni. Il medico non può, salvo nei casi in cui risulta necessario adeguare la terapia, ripetere la prescrizione prima dell'esaurimento del medicinale prescritto in precedenza Per le prescrizioni a carico del Servizio Sanitario Nazionale, il Medico rilascia all’Assistito la ricetta originale e la copia per il SSN; per le prescrizioni non a carico del Servizio Sanitario Nazionale il Medico rilascia solo la ricetta originale. Il ricettario speciale è personale del Medico e deve essere ritirato presso la competente Azienda Sanitaria Locale. Mediante autoricettazione il Medico può acquistare in farmacia i medicinali di cui all’Allegato III‐bis in quantità necessaria per uso professionale urgente: in tal caso, nello spazio destinato alla trascrizione del Scaricato da sunhope.it
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nome del Paziente figura la dicitura “autoprescrizione” e la posologia viene, per ragioni di logica, omessa. I medicinali oggetto di autoprescrizione non sono dispensabili in regime di SSN. Il Medico deve conservare copia dell’autoricettazione per due anni e tenere un registro (non soggetto a vidimazione preventiva né annuale ) delle prestazioni effettuate. Il Medico deve registrare in entrata tutti i farmaci autoprescritti e in uscita quelli somministrati al Paziente. Il registro non è soggetto ad operazioni di chiusura al 31 dicembre ed è conservato per due anni dalla data dell’ultima registrazione. Il Farmacista è tenuto ad accertarsi dell’identità dell’acquirente annotando gli estremi del documento di riconoscimento. Il Farmacista trattiene l’autoprescrizione del Medico, ai fini dello scarico, e non è tenuto ad inviarne copia alla Azienda Sanitaria Locale, se prescritta al di fuori del regime SSN. La validità della ricetta speciale su modello ministeriale giallo è di trenta giorni escluso quello di rilascio. Il Farmacista non ha l’obbligo di controllare la quantità di medicinale prescritto se non in riferimento alla singola ricetta, ma deve segnalare all’Autorità competente i casi di sospetto abuso. All’atto della spedizione il Farmacista ‐ annota, sulla ricetta, nome, cognome ed estremi del documento di identità dell’acquirente che deve essere maggiorenne e non manifestamente infermo di mente, ‐ verificare che non ci sia evidenza che i medicinali non siano destinati alla terapia del dolore ‐ appone sulla ricetta il timbro della Farmacia, la data di spedizione, i bollini autoadesivi se in S.S.N. o il prezzo praticato in caso di preparazione magistrale ‐ trattiene la ricetta e la conserva, allegata al registro di entrata e uscita. La dispensazione può essere frazionata, senza superare la quantità prescritta e i trenta giorni di validità, presso la farmacia che ha spedito la prima volta. La ricetta speciale deve essere conservata in farmacia come documento giustificativo del corrispondente movimento di uscita da registrare nel registro di entrata e uscita. Il registro di entrata e uscita va conservato per 5 anni dalla data dell’ultima registrazione e, con esso tutta la documentazione allegata. Se il medicinale è stato dispensato in regime di Servizio Sanitario Nazionale la sola copia per il SSN va trasmessa, per il rimborso, alla Azienda Sanitaria Locale competente. La prescrizione nelle terapie del dolore neoplastico o degenerativo della buprenorfina in tutte le forme farmaceutiche, e quindi non solo nella forma iniettabile, deve essere fatta con il modello di ricetta di cui al DM 24 maggio 2001 e successive modificazioni (DM 4 aprile 2003) E obbligatoria la prescrizione, nelle terapie del dolore neoplastico o degenerativo, sulla ricetta di cui al DM 24 maggio 2001 e successive modificazioni dei farmaci stupefacenti analgesici di cui all'allegato III‐bis anche se in associazione con altri farmaci e, per questo, rientranti nella tabella V stupefacenti. (DM 4 aprile 2003) Scaricato da sunhope.it
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STUPEFACENTI NUOVA NORMATIVA Tutti gli stupefacenti e le sostanze psicotrope sono iscritti in due tabelle che vengono aggiornate ogni qualvolta si presenti la necessità di inserire una nuova sostanza o di variarne la collocazione o di provvedere ad una eventuale cancellazione. In TABELLA I sono comprese le sostanze, indipendentemente dalla distinzione tra stupefacenti e sostanze psicotrope, con potere tossicomanigeno ed oggetto di abuso. In TABELLA II sono inserite le sostanze che hanno attività farmacologica e pertanto sono usate in terapia (farmaci). La tabella II è suddivisa in cinque sezioni indicate con le lettere A, B, C, D ed E dove sono distribuiti i farmaci in relazione al decrescere del loro potenziale di abuso. Inoltre esiste un apposito elenco di farmaci con forte attività analgesica che costituisce l’allegato III‐bis: questi farmaci godono di particolari facilitazioni prescrittive. Una stessa sostanza, ad esempio la morfina, può trovarsi sia nella tabella I, sia nella tabella II perché pur essendo un farmaco fondamentale per il trattamento del dolore di grado elevato è molto spesso oggetto di attenzione da parte dei tossicodipendenti. In modo sintetico le tabelle comprendono: Tabella I
oppiacei (morfina, eroina, metadone, ecc.) cocaina amfetamina e derivati amfetaminici (ecstasy e designer drugs) allucinogeni (dietilammide dell’acido lisergico – LSD, mescalina, psilocibina, fenciclidina, ketamina, ecc.) tetraidrocannabinoli ‐ THC cannabis indica Tabella II
morfina ed oppiacei barbiturici benzodiazepine (diazepam, flunitrazepam, lorazepam, ecc.) amfetamine anoressizzanti (amfepramone, benzamfetamina) Le tabelle sono aggiornate generalmente con Decreto ministeriale (pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana) ogniqualvolta se ne presenta la necessità cioè quando una nuova sostanza diventa oggetto di abuso o qualche nuova droga viene immessa nel mercato clandestino o quando viene scoperto un nuovo farmaco ad azione stupefacente o psicotropa. L’aggiornamento, quindi non è periodico. L'ultimo aggiornamento è stato effettuato dalla Legge 49 del 21 febbraio 2006. Scaricato da sunhope.it
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Il decreto, a firma del Ministro della salute, è emanato dopo aver acquisito i pareri del Consiglio superiore di sanità e del Dipartimento Nazionale per le Politiche Antidroga. Scaricato da sunhope.it
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