LA CANNABIS, UNA NUOVA ANTICA MEDICINA C’è una cosa che mi sembra molto importante da dire, in apertura di questo incontro in cui verrà presentato lo stato delle conoscenze sull’uso di cannabis e derivati nella terapia del dolore. Il fatto che una pianta medicinale come la cannabis, usata per millenni, conosciuta in tutto il mondo da millenni, oggetto di appassionate discussioni nella seconda metà dell’800 (il periodo in cui si può dire che “nascono” le scienze chimiche e quelle della vita, incluse medicina e farmacologia), sia stata improvvisamente “proibita” prima di essere studiata con i metodi moderni e prima di essere veramente conosciuta. La proibizione della cannabis in USA nel 1937 - una proibizione diventata di fatto assoluta a causa della vera e propria demonizzazione della pianta, con la conseguente cancellazione dalla farmacopea USA e di molti altri paesi - ha dato inizio a più di 30 anni di totale “black-out”. La marijuana in questo periodo è stata solo una “droga” - l’assassina della gioventù, come l’aveva definita Anslinger - e basta. Anche se molti di nascosto avevano continuato a usarla come “farmaco faida-te”, sulla base delle conoscenze tradizionali, nessun medico dei cosiddetti paesi “civili” ha più pensato alla cannabis. La rinascita della cannabis come medicina ha sicuramente la sua origine in due fatti. Il primo è lo studio di Lester Grinspoon all’inizio degli anni ‘70 - studio nato per supportare scientificamente la politica della proibizione, ma che poi aveva cambiato spontaneamente natura man mano che Grinspoon prendeva coscienza dei dati scientifici acquisiti nel passato, e si rendeva conto del vero e proprio “lavaggio del cervello” a cui tutti, lui compreso, erano stati sottoposti. Il secondo è la scoperta del suo effetto anti-glaucoma da parte di Robert Randall, e l’onestà scientifica del suo oculista, che lo supportò nella sua lunga lotta per ottenere il diritto a curarsi con questa “droga illegale”. Ma nonostante una molto maggiore attenzione del mondo medico e scientifico negli anni successivi a questi eventi, e la crescita esponenziale degli studi scientifici negli ultimi 10-15 anni, non siamo ancora molto lontani dalla situazione degli anni ‘960. La ricerca sulla cannabis è in molti paesi, in particolare gli USA, molto difficile e povera di finanziamenti. La definizione della cannabis come “droga con alto rischio di abuso e nessun uso medico riconosciuto” (la stessa dell’eroina, altra sostanza trattata dalla legge in modo assolutamente irrazionale) continua a essere riaffermata in USA, almeno a livello del governo federale. Mancano i farmaci, a parte gli ormai vecchi prodotti sintetici dronabinol e nabilone. E sappiamo tutti le difficoltà che il primo “estratto totale” di cannabis, il Sativex inglese, continua a incontrare per essere registrato, anche se recentemente il Canada ha rotto il ghiaccio approvandolo per l’uso analgesico nel dolore neuropatico da sclerosi multipla. La Cannabis come “droga naturale” è tollerata - e in pochi paesi, tra cui spicca l’Olanda - più che realmente approvata come farmaco. Insomma il quadro non è roseo e certamente la lotta per la rivalutazione medica della Cannabis non è vinta, anche se non dubito che è solo questione di tempo. Poi le resistenze di tutti questi anni sembreranno una follia della storia. Purtroppo, come sappiamo, solo una delle tante follie della storia. Detto questo, vorrei dare un quadro sommario della storia medica della cannabis, focalizzandomi essenzialmente sui suoi usi nella terapia del dolore. CINA - 4000 a.C. La Cannabis è certamente coltivata - nella più antica farmacopea, il Pen Ts’ao (Shen Nung, III millennio a.C.) per "disordini femminili, gotta, reumatismo, malaria, stipsi e debolezza mentale" 220 d.C. il grande chirurgo cinese Hua T’o uso a scopo analgesico e anestetico nei diversi sofisticati interventi “senza dolore” INDIA uso nella medicina tradizionale risale al II millennio a.C. - citata nell’Atharvaveda (II millennio a.C.) “pianta che libera dall’ansia” - nel più antico testo medico Ayurvedico (basato su Susruta, II mill. a.C.) come “rimedio”. - utilizzata in diversi sistemi della medicina tradizionale (Ayurveda, Unani, Tibbi) fino ai nostri giorni. VII sec. a.C. citata nelle tavolette mediche assire della biblioteca di Assurbanipal I sec. d.C. DIOSCORIDE (“Materia Medica”), una delle più antiche raffigurazioni per mal d’orecchi, edemi, itterizia e altri disturbi II sec. d.C. GALENO contro le flatulenze, il mal d’orecchi e il dolore in genere. Usata in eccesso “colpisce la testa, immettendovi vapori caldi e intossicanti”. 1563 GARCIA DA ORTA, medico portoghese di servizio presso il vicerè a Goa, in India “Colloqui sui semplici e sulle droghe dell’India” stimolante dell’appetito, sonnifero, tranquillante, afrodisiaco e euforizzante 1578 CRISTOBAL ACOSTA ne parla in Sulle droghe e le medicine delle Indie orientali 1621 ROBERT BURTON “The anatomy of melancholy” possibile utilità in quella che oggi chiameremmo “depressione”. 1682 NEW LONDON DISPENSATORY “cura la tosse e l’itterizia ma riempie la testa di vapori”. 1753 LINNEO la classifica come Cannabis sativa, considerando l’esistenza di un’unica specie 1764 NEW ENGLISH DISPENSATORY bollire le radici della canapa e applicare il decotto sulla pelle per ridurre le infiammazioni, nonché per “disseccare i tumori” e per sciogliere i “depositi nelle articolazioni”. 1783 LAMARCK distingue il genere Cannabis in due specie: la C. sativa, nativa dell’Europa, e la C. indica, propria dell’oriente 1798 (campagna d’Egitto di Napoleone) l’hashisch diventa noto in Francia - Club des Hachischins: Moreau, Gautier, Dumas, Nerval, Hugo, Delacroix, Baudelaire 1839 WILLIAM B. O’SHAUGHNESSY “On the preparations of the Indian Hemp, or Gunjah” - riferisce dettagliatamente sull’uso di Cannabis nelle seguenti condizioni: reumatismo acuto e cronico, idrofobia, colera, tetano e convulsioni infantili - dopo un cenno al “delirio” causato dall’intossicazione cronica, riporta i metodi per preparare l’estratto e la tintura di “gunjah”, e i dosaggi consigliati nei vari casi 1843 AUBERT-ROCHE hachisch contro la peste 1845 MOREAU DE TOURS “Du hachisch et de l’alienation mentale” - strumento di indagine della mente - farmaco efficace in varie malattie mentali (melancolia, inclusa la forma ossessiva di “idée fixe”, ipomania, e malattie mentali croniche in genere) DA QUESTO PERIODO SI PUÒ DIRE CHE L’USO MEDICO DELLA CANNABIS CONOBBE UNA CERTA DIFFUSIONE ANCHE IN OCCIDENTE estratti e tinture a base di Cannabis rimarranno sugli scaffali delle farmacie - in Italia e in Europa come negli USA - sino alla seconda guerra mondiale e oltre 1854 Cannabis inclusa per la prima volta nello U.S. DISPENSATORY “potente narcotico (...) Si dice che agisca anche come deciso afrodisiaco, che stimoli l’appetito e che occasionalmente induca uno stato di catalessi. (...) produce il sonno, allevia gli spasmi, calma l’irrequietezza nervosa, allevia il dolore. (...) [come analgesico] differisce dall’oppio perché non diminuisce l’appetito, non riduce le secrezioni e non provoca stitichezza. I disturbi per i quali è stata specialmente raccomandata sono le nevralgie, la gotta, il tetano, l’idrofobia, il colera epidemico, le convulsioni, la corea, l’isteria, la depressione mentale, la pazzia, e le emorragie uterine” 1860 Cannabis è già così considerata da determinare la nomina di un “Comitato sulla Cannabis indica” da parte dell’Associazione medica dell’Ohio. per tetano, nevralgie, emorragie post-partum, dolore del parto, dismenorrea, convulsioni, dolori reumatici, asma, psicosi post-partum, tosse cronica, gonorrea, bronchite cronica, dolori gastrici, come sonnifero e come farmaco capace di stimolare l’appetito. Secondo Walton, in questo periodo molti medici sono “particolarmente entusiasti riguardo al valore della Cannabis nella dismenorrea e nella menorragia” 1883 J. BROWN sul British Medical Journal “dovrebbe avere il primo posto nel trattamento della menorragia” 1886 H.C.J. WOOD Treatise on Therapeutics “usata soprattutto per il sollievo dal dolore; (...) per calmare stati di irrequietezza e malessere generale; per alleviare le sofferenze in malattie incurabili, come la tisi all’ultimo stadio; e infine come blando sonnifero”. “come analgesico, è molto inferiore all’oppio, ma può essere usata nei casi in cui questo è controindicato. A piene dosi, senza dubbio è spesso efficace nel dolore nevralgico” 1887 H.A. HARE in Therapeutic Gazette soprattutto utile come analgesico, paragonabile per efficacia all’oppio, e in particolare nell’emicrania, anche in casi altrimenti intrattabili, in cui agisce anche come profilattico; nelle nevralgie; nella tosse irritativa; nonché come tranquillante-analgesico nei malati di tisi. Inoltre, sarebbe anche un efficace anestetico locale, particolarmente in odontoiatria 1887 Il JAMA e il LANCET raccomandano l’uso continuativo di canapa indiana come “il miglior rimedio disponibile nel trattamento della cefalea persistente” 1890 Aulde “come rimedio contro la nevralgia sovraorbitale (cefalea a grappolo?) nessun farmaco ha migliori prospettive della cannabis” 1890 J.R. REYNOLDS (su Lancet) riassume 30 anni di esperienza con la Cannabis, e la ritiene “incomparabile” per efficacia nell’insonnia senile; utile come analgesico nelle nevralgie, inclusa quella del trigemino (tic douloureux), nella tabe, nell’emicrania e nella dismenorrea (ma non nella sciatica, nella lombaggine e in genere nell’artrite, come nella gotta e nei “dolori isterici”); molto efficace negli spasmi muscolari di natura sia epilettoide che coreica (ma non nella vera epilessia); e invece di incerto valore nell’asma, nella depressione e nel delirio alcolico 1893-4 J.M. CAMPBELL “Nota” in app. a “Indian Hemp Drugs Commission Report” - la bhang “cura la febbre” agendo “non direttamente ovvero fisicamente come un farmaco ordinario, ma indirettamente ovvero spiritualmente calmando gli spiriti rabbiosi a cui la febbre è dovuta” - “raffredda il sangue caldo, provoca il sonno negli ipereccitati, dona bellezza e assicura lunga vita.” - “Cura la dissenteria e i colpi di calore, purifica il flegma, accelera la digestione, stimola l’appetito, corregge la pronuncia nella blesità, rinfresca l’intelletto, dona vivacità al corpo e gaiezza alla mente.” - “la ganja in eccesso provoca ascessi, o anche pazzia” In Italia erano previsti dalla Farmacopea Ufficiale (F.U.) sia l'estratto che la tintura di Cannabis indica. 1915 P.E. ALESSANDRI in Droghe e piante medicinali (Hoepli) la Canapa indiana "usasi nel tetano, nelle nevralgie, isterismo, emicrania, reumatismo, corea, asma, e in molte altre malattie non escluso il cholera, dando però quasi sempre resultati contraddittori". 1916 WILLIAM OSLER “The principles and practice of medicine” “probabilmente il rimedio più soddisfacente” per l’emicrania 1938 WALTON R.P. Marihuana - America's new drug problem Fra il 1840 e il 1900, secondo Walton, più di 100 articoli sugli usi medici della Cannabis 1949 PIETRO MASCHERPA in “Trattato di farmacologia e farmacognosia” p. 425-6. - si tratta di "un medicamento cerebrale e precisamente un analgesico analogo all'oppio e alla morfina", che può avere più o meno gli stessi usi di questi. - farmacologia della Cannabis "poco conosciuta", suo uso per varie ragioni "piuttosto limitato". - dosaggi massimi per l'estratto di canapa indiana F.U.: 0,05 g per dose e 0,15 g per giorno. RECENTI SCOPERTE 1986 HOWLETT il THC inibisce l’adenilciclasi intracellulare, e pertanto doveva agire tramite un recettore di membrana basato sulla proteina G, meccanismo simile a quello degli oppioidi 1990 MATSUDA isola e clona il recettore (accoppiato a proteina G come previsto) da corteccia cerebrale di ratto. il recettore è una catena di 473 aminoacidi che “attraversa” tutta la membrana, estremità N-term (NH2) extracellulare, estrem C-term (COOH) intracellulare Meccanismo azione del recettore attivato: legame con THC attiva la adenilciclasi (--> cAMP “secondo messaggero”), inibizione canali del calcio e facilitazione canali del potassio, come recettori oppioidi e altre sostanze 1992 DEVANE isola dal cervello del maiale il primo endocannabinoide che si lega al recettore: lo chiama anandamide 1994 recettori CB trovati su: linfociti B, cuore (tachicardia, aumento PA), polmoni (effetto sui bronchi), sist endocrino e riproduttivo Attualmente sono stati identificati due sottogruppi di recettori, CB1 e CB2, e almeno 3 endocannabinoidi.