Facoltà di Farmacia e Medicina
Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive
Dottorato di Ricerca in Scienze Infettivologiche e
delle Terapie Immunologiche
XXV ciclo
Coordinatore: Prof. Vincenzo Vullo
Tesi di dottorato
Sindrome da occhio secco in pazienti affetti da Artrite Reumatoide
e Sindrome di Sjögren secondaria
Relatore:
Prof. Ivano Mezzaroma
Dottorando:
Dott. Andrea Mazzoni
Indice
1. Razionale dello studio
4
2. Introduzione
5
2.1. Occhio secco e film lacrimale
5
2.2 Artritre Reumatoide
6
2.3 Sindrome di Sjögren
8
2.4 Criteri diagnostici
10
2.5 Sindrome da occhio secco
12
2.6 Diagnostica strumentale per la sindrome da occhio secco
12
2.7 Terapia dell’occhio secco
15
3. Scopo dello studio
16
4. Materiali e metodi
17
4.1 Pazienti
17
4.2 Tests diagnostici utilizzati
19
2
22
5. Risultati
5.1 Risultati calcolati su tutti i pazienti al T0
22
5.2 Risultati ottenuti al T1 nel Gruppo 1 e nel Gruppo 2
23
5.3 Risultati ottenuti al T2 nel Gruppo 1 e nel Gruppo 2
25
6. Discussione
31
7. Conclusioni
35
8. Bibliografia
36
9. Allegati e Figure
40
3
1. Razionale dello studio
Verificare la differenza, in termini di efficacia terapeutica, di due sostituti
lacrimali, uno a base di acido ialuronico 0.2% e l’altro a base di fosfolipidi
polari, valutando prima e dopo il trattamento topico i seguenti parametri:
l’osmolarità del film lacrimale, il Tear Break Up Time, il questionario
Ocular Surface Disease Index, lo Schirmer Test di tipo I, lo staining
corneale
e
congiuntivale
dopo
colorazione
rispettivamente
con
Fluoresceina e Verde di Lissamina, in un gruppo di pazienti affetti da
artrite reumatoide e sindrome di Sjogren secondaria.
4
2. Introduzione
2.1 Occhio secco e film lacrimale
«L’occhio secco è un disturbo del film lacrimale dovuto alla riduzione
delle lacrime o ad eccessiva evaporazione che danneggia la superficie
oculare interpalpebrale ed è associato a sintomi di discomfort oculare»
(1).
Il film lacrimale precorneale è un vero e proprio tessuto costituito da tre
strati, il più abbondante dei quali è lo strato acquoso contenuto e protetto
verso l’esterno (aria) dallo strato lipidico e verso l’interno (cornea) da
quello mucoide.
1. Strato esterno lipidico. E’ secreto dalle ghiandole sebacee palpebrali
tarsali di Meibomio e Zeiss e ha quattro funzioni:
a) ritardare l'evaporazione dello strato acquoso,
b) aumentare la tensione superficiale e quindi favorirne la stabilità,
c) lubrificare le palpebre,
d) mantenere il film lacrimale entro i margini palpebrali, impedendone la
fuoriuscita sulla cute.
2. Strato intermedio acquoso. E’ prodotto dalla ghiandola lacrimale
principale e dalle accessorie (ghiandole di Krause e ghiandole di Wolfring)
ed ha quattro funzioni:
a) fornire ossigeno atmosferico all'epitelio corneale,
5
b) svolgere attività anti-batterica,
c) rendere liscia la superficie corneale,
d) rimuovere i detriti provenienti dall’esterno.
3. Strato interno mucoide. E’ secreto dalle cellule caliciformi, dalle cripte
di Henle e dalle ghiandole di Manz, tutte a localizzazione congiuntivale; la
sua funzione è trasformare l'epitelio corneale da superficie idrofoba a
superficie idrofila.
Partendo dalla definizione di Lemp di occhio secco, possiamo suddividere
la sindrome relativa in due gruppi: la forma scatenata da un deficit
lacrimale e quella conseguente ad una eccessiva evaporazione (2).
2.2 Artrite Reumatoide
L’artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica caratterizzata da
una sinovite infiammatoria persistente che interessa le articolazioni
periferiche in modo simmetrico.
La malattia colpisce circa l’1% della popolazione mondiale con una
prevalenza nel sesso femminile rispetto a quello maschile (3:1) e che
aumenta con l’età. L’insorgenza è più frequente tra la quarta e la quinta
6
decade di vita; l’80% dei pazienti sviluppa la malattia in un’età compresa
tra i 35 ed i 50 anni.
E’ stata individuata una predisposizione genetica in circa il 10% dei
pazienti colpiti da malattia. In particolare, l’associazione con l’antigene
HLA-DR4 è stata descritta in molti soggetti affetti, sebbene i geni per
l’HLA contribuiscano solo in parte a determinare la predisposizione
genetica.
A tutt’oggi la causa della malattia rimane sconosciuta e si ritiene che fattori
ambientali di tipo virale possano avere un ruolo eziologico nel
determinismo della malattia stessa.
Caratteristiche cliniche
Caratteristicamente l’AR è una poliartrite cronica con esordio e decorso
variabili. L’esordio è in genere subdolo con astenia, malessere
generalizzato, facile affaticabilità, anoressia e perdita di peso a cui si
associano progressivamente sintomi muscolo-scheletrici caratterizzati da
dolore articolare simmetrico aggravato dal movimento, tumefazione e
rigidità articolare mattutina di durata superiore ad un’ora a carico di mani,
polsi, ginocchia, piedi, colonna cervicale, spalle ed anche.
Dal punto di vista clinico, l’infiammazione della sinovia determina calore,
gonfiore,
dolorabilità
e
ridotta
7
mobilità.
Con
il
persistere
dell’infiammazione si manifestano deformità articolari conseguenti al
danno strutturale delle componenti articolari.
Manifestazioni extra-articolari
Le manifestazioni extra-articolari in corso di AR sono frequenti ma non
sempre di rilevanza clinica.
Queste includono noduli reumatoidi sottocutanei, ulcerazioni vasculitiche
della cute, noduli polmonari, fibrosi polmonare interstiziale, pleurite,
polmonite, pericardite e neuropatie.
Le manifestazioni oculari principali sono rappresentate dall’episclerite, in
genere transitoria e di modesta entità, e dalla sclerite nodulare che colpisce
le regioni più profonde dell’occhio, determinando una lesione con
caratteristiche istologiche simili a quelle di un nodulo reumatoide.
Il 15-20% dei pazienti con AR può sviluppare una sindrome di Sjögren con
conseguente cheratocongiuntivite sicca.
2.3 Sindrome di Sjögren
La sindrome di Sjögren (SS) è un’infiammazione cronica sistemica, su base
autoimmune, caratterizzata da infiltrazione linfocitaria delle ghiandole
esocrine, in particolar modo lacrimali e salivari. Il danno esocrino può
rappresentare l’unico segno di malattia (forma primaria) o può associarsi ad
altre malattie autoimmuni (forma secondaria) quali l’artrite reumatoide
8
(AR), il lupus eritematoso sistemico (LES), la sclerosi sistemica (ScS) (3).
Nei pazienti affetti da SS, i linfociti T attivati presentano un tropismo
specifico per le ghiandole lacrimali e salivari con conseguente danno
tissutale e manifestazioni sintomatologiche caratterizzate da secchezza
oculare (xeroftalmia) e secchezza orale (xerostomia) (4).
In particolare, il danno a carico delle ghiandole lacrimali provoca:
a) alterata produzione della componente acquosa e corpuscolata (lisozima,
lattoferrina, elettroliti) del film lacrimale per coinvolgimento della
ghiandola principale;
b) alterata funzionalità delle ghiandole lacrimali accessorie (congiuntivali e
palpebrali) con ridotta produzione della componente sierosa e mucosa ma
soprattutto
della
componente
lipidica,
conseguenza
del
danno
infiammatorio a carico delle ghiandole di Meibomio.
Recenti studi, effettuati analizzando la superficie palpebrale inferiore al
microscopio confocale (5), hanno evidenziato come le ghiandole dei
soggetti affetti da sindrome di Sjögren presentino una ridotta densità delle
cellule epiteliali per ridotto turnover delle cellule stesse ed interstizi
perighiandolari non omogenei per infiammazione delle cellule dendritiche.
9
2.4 Criteri diagnostici
Criteri diagnostici dell’American-European Consensus Group
(2002).
I. Sintomi oculari: risposta positiva ad almeno uno dei seguenti quesiti:
1. Secchezza e fastidio oculare quotidiano e persistente per un periodo
superiore a tre mesi
2. Sensazione ricorrente di sabbia negli occhi e di corpo estraneo
3. Utilizzo di lacrime artificiali più di tre volte al giorno
II. Sintomi orali: risposta positiva ad almeno uno dei seguenti quesiti:
1. Sensazione di secchezza orale quotidiana per un periodo superiore a
tre mesi
2. Tumefazioni parotidee ricorrenti o persistenti
3. Utilizzo di liquidi per l’ingestione di cibi secchi
III. Segni oculari: positività ad almeno uno dei seguenti tests:
1. Test di Schirmer (<5 mm in 5 minuti)
2. Test al Rosa Bengala (score >4 secondo Von Bijservedl) o altri coloranti
IV. Esame istopatologico: Reperto di sialoadenite linfocitica focale nella
biopsia delle ghiandole salivari minori ottenuta da una mucosa
apparentemente normale e valutata da un esperto istopatologo, con un focus
score 1, definito come il numero di foci linfocitari adiacenti ad acini di
mucosa apparentemente normale e contenenti più di 50 linfociti per 4 mm2
di tessuto ghiandolare.
10
V. Ghiandole salivari: interessamento delle ghiandole salivari documentato
dalla positività di almeno uno dei seguenti tests:
1. Scintigrafia delle ghiandole salivari
2. Scialografia delle parotidi
3. Misura del flusso salivare non stimolato (1,5 ml in 15 minuti)
VI. Autoanticorpi: presenza nel siero dei seguenti anticorpi:
1. Anticorpi anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB), o entrambi
Diagnosi di Sindrome di Sjögren primaria
In pazienti privi di altra patologia potenzialmente associata, la SS primaria
può essere definita come segue:
a. La presenza di almeno 4 dei 6 criteri è indicativa di SS primaria, purchè
siano soddisfati i criteri V (istopatologia) o VI (sierologia).
b. Presenza di almeno tre dei quattro criteri obiettivi (cioè III, IV, V, VI)
Diagnosi di Sindrome di Sjögren secondaria
In pazienti con una patologia potenzialmente associata (per esempio
un’altra patologia del tessuto connettivo), la presenza del I o del II criterio,
più almeno due tra i criteri III, IV e V, può essere indicativa di Sindrome di
Sjögren secondaria. (6)
11
Criteri di esclusione
Precedente storia di radioterapia di testa e collo, infezione da virus
dell'epatite C, precedente diagnosi di linfoma, sindrome da
immunodeficienza acquisita (AIDS), sarcoidosi, graft versus host
disease (GRAFT), uso di farmaci anti-colinergici (entro quattro
emivite del farmaco).
2.5 Sindrome da occhio secco
La sindrome da occhio secco che si riscontra in pazienti affetti da malattie
autoimmuni è una condizione clinica cronica, altamente invalidante che, in
assenza di esatto inquadramento diagnostico e terapeutico, determina
marcato discomfort oculare, fino ai gradi estremi di riduzione del visus,
come accade in presenza di ulcere e distrofie corneali secondarie a processi
infiammatori cronici. La sintomatologia riferita dal paziente è spesso
sfumata, non specifica, caratterizzata da sensazione di corpo estraneo,
bruciore, fotofobia, difficoltà ad aprire le palpebre in particolar modo al
risveglio, annebbiamento visivo e dolore puntorio (7).
2.6 Diagnostica strumentale per la sindrome da occhio secco
Gli esami diagnostici attualmente utilizzati nella pratica clinica (Tear
Break-up Time, Test di Schirmer, staining corneale e congiuntivale della
fluoresceina, colorazione con rosa bengala o verde di lissamina, grading
12
delle ghiandole di Meibomio) sono indagini di tipo soggettivo, non
specifiche e forniscono scarse informazioni soprattutto nella fase iniziale di
malattia. La diagnosi e il follow-up terapeutico dell’occhio secco, basati su
indagini
obiettive,
non
operatore-
o
paziente-
dipendenti,
rappresenterebbero un gold standard diagnostico.
Una recente acquisizione in ambito diagnostico è rappresentata dalla
possibilità di poter quantificare l’osmolarità del film lacrimale non
attraverso
complesse
tecniche
laboratoristiche,
ma
mediante
un
analizzatore, il Tear Lab Osmolatity System®, in grado di quantificare
l’osmolarità in pochi secondi. Il TearLab Osmolatity System® è un
misuratore portatile dell’osmolarità del film lacrimale che effettua un
prelievo non invasivo (per capillarità) di circa 50 nL di lacrime dal menisco
temporale inferiore.
Con questa procedura diagnostica, la soglia del livello di osmolarità del
film lacrimale in grado di distinguere fra soggetti normali e soggetti con
occhio secco di entità moderata/media è pari a 308 mOsms/L (sensibilità
del metodo), mentre il valore ottimale relativo alla specificità del metodo è
risultato pari a 315,6 mOsms/L. In particolare, per il valore di 312
mOsms/L, l’osmolarità del film lacrimale evidenzia una sensibilità del
metodo pari al 73% e una specificità pari al 92%. In contrasto, gli altri tests
evidenziano sia una bassa sensibilità (staining corneale 54%; staining
congiuntivale 60%; grading delle ghiandole di Meibomio 61%) che una
13
scarsa specificità (tempo di rottura del film lacrimale 45%; test di Schirmer
51%). Il test di osmolarità del film lacrimale consente inoltre una maggior
riproducibilità se confrontato con gli altri tests. Le differenze di osmolarità
fra i due occhi risultano ben correlate all’aumentare della gravità della
patologia (8).
L’osmolarità del film lacrimale rappresenta il miglior indicatore della
gravità di malattia (9) tra i pazienti con sindrome da occhio secco di tipo
lieve, moderato e grave (10).
In soggetti normali l’osmolarità lacrimale valutata con la stessa metodica è
stabile in differenti misurazioni effettuate nell’arco dell’intera giornata
(11).
L’iperosmolarità conseguente alla riduzione della componente acquosa è il
primo segno obiettivabile nella sindrome da occhio secco. Il valore di cutoff attualmente riconosciuto è pari a 315,6 mOsm/l. (12) per cui tutti i
soggetti con valori superiori a tale indice presenteranno una condizione di
aumentata osmolarità significativa ai fini diagnostici.
In particolare, i valori medi di osmolarità di riferimento sono
rispettivamente:
- Occhio sano, media 302,2 mOsm/L (± 9,7 mOsm/L)
- Occhio secco, media 326,9 mOsm/L (± 22,1 mOsm/l)
14
2.7 Terapia dell’occhio secco
La terapia dell’occhio secco in corso di patologia autoimmune si avvale di
una vasta gamma di prodotti per uso topico. I cortisonici sono
comunemente utilizzati, con buoni risultati, per brevi periodi di trattamento
a causa degli effetti secondari al loro utilizzo (13). Gli antiinfiammatori
non-steroidei (FANS), più facilmente gestibili rispetto ai corticosteroidi,
hanno dimostrato una riduzione dell’effetto antiinfiammatorio nel lungo
periodo (14-15). Le tetracicline sono indicate in corso di blefariti
concomitanti (16). Tuttavia, la terapia topica sostitutiva del film lacrimale è
quella più comunemente utilizzata per la sua facilità di gestione, per
l’assenza di effetti collaterali e per il notevole beneficio riportato dalla
maggior parte dei pazienti. Il ripristino della componente acquosa mediante
l’utilizzo di acido ialuronico, altamente biocompatibile, potenzia la stabilità
del film lacrimale e promuove la riparazione corneale (17-18). Studi recenti
dimostrano un crescente interesse verso l’utilizzo di colliri in grado di
ricostituire lo strato lipidico esterno, con conseguente ridotta evaporazione
del sottostante strato acquoso e miglioramento dei sintomi (19-20). La
terapia topica, in grado di ristabilire lo strato mucoso per azione diretta
sulle cellule caliciformi, è ancora in fase di sviluppo.
15
3. Scopo dello studio
Partendo da tali considerazioni abbiamo studiato la sindrome da occhio
secco (cheratocongiuntivite sicca) in pazienti affetti da artrite reumatoide
confrontando i risultati dei tests diagnostici tradizionali (Tear Break Up
Time, questionario Ocular Surface Disease Index, Schirmer Test di tipo I,
staining corneale e congiuntivale dopo colorazione rispettivamente con
Fluoresceina e Verde di Lissamina) con quelli ottenuti per mezzo di un test
di quantificazione dell’osmolarità del film lacrimale (TearLab Osmolatity
System®), valutando inoltre le modificazioni dei risultati ottenute in seguito
al trattamento topico dei pazienti con due differenti schemi terapeutici a
base di sostituti lacrimali. In particolare, il primo dei due schemi terapeutici
utilizzati era rappresentato da un collirio a base di acido ialuronico 0.2%,
mentre l’altro trattamento era basato sulla somministrazione topica di un
collirio a base di fosfolipidi polari.
16
4. Materiali e metodi
4.1 Pazienti
Tabella 1 Caratteristiche dei pazienti
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
Sesso
F
F
F
M
F
F
M
M
F
F
F
M
F
M
F
F
F
M
F
F
M
F
M
F
F
M
F
F
M
F
F
F
F
M
F
M
F
F
F
F
Età
57
45
65
64
56
60
61
48
60
49
61
50
60
65
45
56
57
58
61
47
63
62
48
49
59
51
40
38
49
50
51
37
42
45
48
51
41
42
41
40
Anni di malattia
11
5
17
15
9
10
10
5
11
7
10
6
10
16
4
9
10
8
11
6
12
13
7
8
15
10
11
5
7
12
11
4
4
5
7
10
5
5
4
4
17
Anni di discomfort oculare
9
6
16
15
8
9
8
5
11
8
11
6
8
12
2
7
9
6
9
3
12
11
7
7
14
12
12
5
8
7
9
5
4
6
8
11
9
8
8
6
Abbiamo studiato 40 pazienti (12 M e 28 F) di età compresa tra 37 e 63
anni (età media 51.8 ± 8.34), affetti da artrite reumatoide (con una storia di
malattia compresa tra 4 e 17 anni (durata media di malattia 8.7 ± 3.58), con
cheratocongiuntivite sicca non controllata e che lamentavano discomfort
oculare da un periodo di tempo compreso tra 2 e 16 anni (media pari a 8,4
± 3,1).
Tutti i pazienti arruolati nello studio erano in terapia sistemica per l’AR
con differenti regimi terapeutici comprendenti FANS, corticosteroidi ed
immunosoppressori.
Tutti i pazienti analizzati (80 occhi) sono stati visitati e sottoposti ai tests
diagnostici tradizionali (Tear Break Up Time, questionario Ocular Surface
Disease Index, Schirmer Test di tipo I, staining corneale e congiuntivale
dopo colorazione rispettivamente con Fluoresceina e Verde di Lissamina)
ed al TearLab Osmolatity System all’arruolamento (T0), dopo 4 settimane
(T1) e dopo 24 settimane (T2) dall’inizio della terapia topica.
I pazienti sono stati suddivisi in maniera randomizzata in due gruppi,
ciascuno dei quali è stato trattato con un differente regime terapeutico per
uso topico:
- Gruppo 1 (20 pazienti): instillazione di collirio a base di acido ialuronico
0.2% (1 goccia per occhio per 4 volte al giorno) per 24 settimane.
18
- Gruppo 2 (20 pazienti): instillazione di collirio a base di fosfolipidi polari
(1 goccia per occhio per 3 volte al giorno) per 24 settimane.
4.2 Tests diagnostici utilizzati
a) questionario Ocular Surface Disease Index (Allegato A):
questionario validato per valutare la qualità della vita in pazienti affetti da
occhio secco. In base alle risposte dei pazienti è possibile ottenere una scala
di condizioni:
- un punteggio compreso tra 0 e 12 corrisponde ad una superficie oculare
normale;
- un punteggio compreso tra 13-22 indica una condizione lieve di occhio
secco;
- un punteggio compreso tra 23 e 32 indica una condizione moderata di
occhio secco;
un punteggio compreso tra 33 e 100 indica una condizione grave di occhio
secco.
b) Tear Break Up Time (TBUT) dopo instillazione di fluoresceina sodica
nel sacco congiuntivale:
tale test serve per valutare la stabilità del film lacrimale. In condizioni
normali il TBUT deve essere >10 secondi. Un TBUT < 10 secondi indica
19
un film lacrimale instabile le cui componenti sono sbilanciate per
incongrua secrezione lipidica.
c) Schirmer Test di tipo I:
tale indagine viene utilizzata per la valutazione della lacrimazione basale e
riflessa. Il test viene considerato normale se si raggiunge un’impregnazione
della striscia di carta bibula > 10 mm in 5 minuti. Un’impregnazione < 5
mm in 5 minuti definisce una condizione di iposecrezione lacrimale.
d) misurazione dell’osmolarità del film lacrimale con metodica TearLab
Osmolarity System®:
il cut-off di osmolarità del film lacrimale è attualmente fissato a 315,6
mOsm/L. Tutti i valori superiori a tale cut-off sono indicativi di una
condizione di iperosmolarità conseguente al quadro infiammatorio;
e) staining corneale e congiuntivale dopo colorazione rispettivamente con
Fluoresceina e Verde di Lissamina: la colorazione con Fluoresceina serve a
valutare il danno dell’epitelio corneale indotto dall’occhio secco. In
particolare, la penetrazione del colorante negli spazi intercellulari tra le
cellule epiteliali corneali indica un’aumentata permeabilità epiteliale
dovuta alla rottura delle giunzioni intercellulari. Il Verde di Lissamina
permette di evidenziare la presenza di cellule morte o degenerate a carico
20
dell’epitelio congiuntivale come conseguenza del quadro infiammatorio
indotto dalle alterazioni del film lacrimale. I dati ottenuti dall’analisi dello
staining corneale e congiuntivale sono stati codificati in accordo al SICCA
Ocular Staining Score (Allegato B).
In accordo a tale score, i valori compresi tra 0 e 2 indicano assenza di
danno a carico dell’epitelio corneale e congiuntivale mentre i valori
compresi tra 3 e 12 indicano invece differenti gradi di severità del danno a
carico della cornea e della congiuntiva in conseguenza delle alterazioni del
film lacrimale.
L’analisi degli score viene effettuata singolarmente per ogni occhio.
21
5. Risultati
5.1 Risultati calcolati su tutti i pazienti al T0
Abbiamo sottoposto i 40 pazienti studiati ai test precedentemente definiti al
momento dell’arruolamento nello studio (T0).
L’analisi di queste indagini permetteva di evidenziare:
-
la codifica dei questionari OSDI dava un punteggio medio di 44.12 ±
3.43 (range 25-65) che confermava la presenza, in tutti i pazienti, di una
condizione moderata di occhio secco;
-
il Tear Break Up Time (TBUT) presentava un tempo medio di rottura
pari a 4.88 ± 0.92 secondi (range 3-6 secondi);
-
il test di Schirmer tipo 1 mostrava un valore medio di imbibizione della
carta bibula pari a 5.04 ± 1.48 mm in 5 minuti (range 2-7 mm. in 5 minuti
inferiore al limite di normalità);
-
la misurazione dell’osmolarità del film lacrimale con metodica TearLab
Osmolarity System® dava un valore medio di 326.36 ± 3.23 (range 320-332
mOsm/L indicativi di una riduzione della componente acquosa del film
lacrimale);
-
la valutazione dello staining corneale e congiuntivale in accordo al
SICCA Score mostrava per l’occhio destro valori medi di 10.25 ± 1.03
(range 9-12) e per l’occhio sinistro valori medi di 10.17 ± 1 (range 9-12).
Entrambi i ranges sono suggestivi di danno epiteliale a carico della cornea e
della congiuntiva.
22
Come precedentemente riportato, i pazienti al T0 venivano quindi
randomizzati in 2 gruppi (rispettivamente gruppo 1 e gruppo 2), a ciascuno
dei quali veniva assegnato un differente schema di trattamento topico. In
particolare, il gruppo 1 veniva trattato per un intervallo di tempo di 24
settimane con l’instillazione di un collirio a base di acido ialuronico allo
0.2% al dosaggio di 1 goccia per occhio per 3 volte al giorno. Il gruppo 2
veniva invece trattato per 24 settimane con un collirio a base di fosfolipidi
polari alla posologia di 1 goccia per occhio per 3 volte al giorno.
5.2 Risultati ottenuti al T1 nel Gruppo 1 e nel Gruppo 2
Dopo 4 settimane di terapia i pazienti trattati venivano sottoposti
nuovamente ai tests diagnostici comparativi.
In particolare, i pazienti del Gruppo 1, trattati con una formulazione
topica a base di acido ialuronico allo 0.2% mostravano:
-
i risultati medi ottenuti dalla codifica dei questionari OSDI
risultavano pari a 20.4 ± 4.56 (range 10-28);
-
il TBUT dava un valore medio di 10.02 ± 1.41 secondi (range 8-12
secondi);
-
il test di Schirmer tipo 1 mostrava un’imbibizione media della
striscia bibula in 5 minuti pari a 10.45 ± 1.9 mm (range 7-14 mm. in 5
minuti);
23
-
la misurazione dell’osmolarità del film lacrimale con metodica
TearLab Osmolarity System® dava un valore medio di 312.9 ± 2.13
mOsm/L (range 310-317 mOsm/L);
-
la valutazione dello staining corneale e congiuntivale in accordo al
SICCA Score mostrava per l’occhio destro valori medi di 9.95 ± 1.39
(range 8-11) e per l’occhio sinistro valori medi di 9.85 ±1.36 (range 811).
I risultati ottenuti nei pazienti del Gruppo 2 trattati con un collirio
contenente fosfolipidi polari evidenziavano:
- i risultati medi ottenuti dalla codifica dei questionari OSDI erano
pari a 18.6 ± 4.19 (range10-26);
- il TBUT dava un valore medio di 10.7 ± 1.1 secondi (range 9-12
secondi);
- il test di Schirmer tipo 1 mostrava un’imbibizione media della
striscia bibula in 5 minuti pari a 10.3 ± 1.69 mm (range 7-13 mm. in 5
minuti);
- la misurazione dell’osmolarità del film lacrimale con metodica
TearLab Osmolarity System® dava un valore medio di 312.7 ± 2.16
mOsm/L (range 308-316 mOsm/L);
24
- la valutazione dello staining corneale e congiuntivale in accordo al
SICCA Score mostrava per l’occhio destro valori medi pari a 8.2 ±
0.71 (range 7-10) e per l’occhio sinistro valori medi di 7.6 ± 0.72
(range 6-9).
5.3 Risultati ottenuti al T2 nel Gruppo 1 e nel Gruppo 2
Alla conclusione delle 24 settimane di terapia tutti i pazienti trattati
venivano nuovamente sottoposti ai tests di valutazione.
I risultati relativi ai pazienti del Gruppo 1 permettevano di
evidenziare:
-
i risultati medi ottenuti dalla codifica dei questionari OSDI erano
pari a 19.6 ± 4.76 (range 12-25);
-
il TBUT dava un valore medio di 10.68 ± 1.47 secondi (range 8-13
secondi);
-
il test di Schirmer tipo 1 mostrava un’imbibizione media della
striscia bibula in 5 minuti pari a 9.12 ± 1.48 mm (range 8-12 mm. in 5
minuti);
25
- la misurazione dell’osmolarità del film lacrimale con metodica
TearLab Osmolarity System® dava un valore medio di 313.04 ± 1.69
mOsm/L (range 315-310 mOsm/L);
- la valutazione dello staining corneale e congiuntivale in accordo al
SICCA Score mostrava per l’occhio destro valori medi di 8.3 ± 0.72
(range 7-10) e per l’occhio sinistro valori medi pari a 7.2 ± 0. 51
(range 6-8).
I risultati ottenuti nei pazienti del Gruppo 2 dopo 24 settimane di
terapia mettevano invece in evidenzia:
- i risultati medi ottenuti dalla codifica dei questionari OSDI erano
pari a 18.5 ± 4.2 (range 11-25);
- il TBUT dava un valore medio di 11.5 ± 1.37 secondi (range 9-13
secondi);
- il test di Schirmer tipo 1 mostrava un’imbibizione media della
striscia bibula in 5 minuti pari a 10.5 ± 1.42 mm (range 8-13 mm. in 5
minuti);
- la misurazione dell’osmolarità del film lacrimale con metodica
TearLab Osmolarity System® dava un valore medio di 311.5 ± 1.82
mOsm/L (range 309-314 mOsm/L);
26
- la valutazione dello staining corneale e congiuntivale in accordo al
SICCA Score mostrava per l’occhio destro valori medi di 8.4 ± 0.56
(range 7-10) e per l’occhio sinistro valori medi di 7.1 ± 0.52 (range 68).
Il questionario OSDI utilizzato per valutare la qualità della vita in
pazienti affetti da occhio secco ha evidenziato una riduzione
significativa dello score per entrambi i trattamenti in entrambi i tempi
di osservazione (p<0.0001) rispetto al basale, mentre nessun
trattamento è risultato superiore all’altro. (Figura 1)
Il TBUT documentava un aumento significativo del tempo di rottura
del film lacrimale per entrambi i trattamenti in entrambi i tempi di
osservazione (p<0.0001). Nessun trattamento risultava statisticamente
superiore all’altro. (Figura 2)
Il test di Schirmer di tipo I evidenziava un aumento significativo della
lacrimazione riflessa in entrambi i trattamenti terapeutici ad entrambi i
tempi di osservazione (p<0.0001). Il trattamento terapeutico utilizzato
nel Gruppo 2 si è rivelato superiore rispetto al trattamento utilizzato
nel Gruppo 1 al T2 (p=0.0046). (Figura 3)
La misurazione dell’osmolarità del film lacrimale con metodica
TearLab Osmolarity System mostrava una riduzione significativa
dello score per entrambi i trattamenti in entrambi i tempi di
27
osservazione (p<0.0001). Il trattamento utilizzato nel Gruppo 2 si è
dimostrato statisticamente superiore al trattamento utilizzato nel
Gruppo 1 al T2 (p=0.0086). (Figura 4)
La valutazione dello staining corneale e congiuntivale in accordo al
SICCA Score ha mostrato al T1 una riduzione significativa dello score
solo per il trattamento terapeutico somministrato nel Gruppo 2
(p=0.0025). Tale trattamento terapeutico si è dimostrato più efficace
rispetto all’altro al T1 (p<0.0001) ma tale superiorità è stata persa al
T2, indicando quindi una maggior rapidità di effetto del trattamento
utilizzato nel Gruppo 2. (Figura 5)
28
Questionario OSDI
T0
T1
T2
20.4 ± 4.56
18.6 ± 4.19
18.6 ± 4.19
18.5 ± 4.2
44.12 ± 3.43
Gruppo 1
(v.n. 0-12)
44.12 ± 3.43
Gruppo 2
(v.n. 0-12)
TBUT
T0
T1
T2
Gruppo 1
4.88 ± 0.92
(v.n. >10 secondi)
10.02 ±1.41
10.68 ± 1.47
Gruppo 2
4.88 ± 0.92
(v.n. >10 secondi)
10.7 ±1.1
11.5 ± 1.37
Test di Schirmer tipo 1
T0
T1
T2
10.45 ±1.9
18.6 ±4.19
9.12 ±1.48
10.5 ± 1.42
5.04 ± 1.48
Gruppo 1
(v.n.> 10 mm in 5’)
5.04 ± 1.48
Gruppo 2
(v.n.> 10 mm in 5’)
29
Osmolarità
T0
T1
T2
Gruppo 1
326.36 ± 3.23
(cut-off 315,6 mOsm/L)
312.9 ±2.13
313.04 ± 1.69
Gruppo 2
326.36 ± 3.23
(cut-off 315,6 mOsm/L)
312.7 ±2.16
311.5 ± 1.82
SICCA Score
T0
Gruppo 1
Gruppo 2
OD 10.25 ± 1.03
OS 10.17 ± 1
(v.n 0-2)
OD 10.25 ± 1.03
OS 10.17 ± 1
(v.n 0-2)
T1
T2
OD 9.95 ± 1.39
OS 9.85±1.36
OD 8.3 ± 0.72
OS 7,2 ± 0,51
OD 8.2 ± 0.71
OS 7.6 ± 0.72
OD 8.4 ± 0.56
OS 7.1 ± 0.52
30
6. Discussione
Nei soggetti con sindrome da occhio secco il danno a carico delle
ghiandole esocrine interessa tanto la ghiandola lacrimale principale, la cui
ridotta funzionalità è vicariata dall’utilizzo dell’acido ialuronico, quanto le
altre ghiandole annesse all’apparato oculare, in particolar modo le
ghiandole di Meibomio. Alla ridotta secrezione lipidica consegue
un’eccessiva evaporazione della componente acquosa con conseguente
iperosmolarità e danno infiammatorio.
La terapia topica sostitutiva del film lacrimale è quella più comunemente
utilizzata. L’utilizzo di acido ialuronico, altamente biocompatibile
favorisce la permanenza delle molecole d’acqua all’interno del film
lacrimale, potenziandone la stabilità del film lacrimale e promuovendo la
riepitelizzazione.
Di contro, studi recenti dimostrano un crescente interesse verso l’utilizzo di
colliri a base di fosfolipidi polari in grado di ricostituire lo strato lipidico
esterno. A questo consegue una ridotta evaporazione del sottostante strato
acquoso e un miglioramento del discomfort oculare (19-20).
La riparazione del danno a carico dei fosfolipidi del film precorneale, in
corso di cheratocongiuntivite sicca, rappresenta ad oggi la scelta
terapeutica di I livello dei sintomi della sindrome da occhio secco.
Nel corso del nostro studio abbiamo utilizzato 5 tests in grado di valutare,
in maniera differente, la sindrome da occhio secco in soggetti affetti da
31
artrite reumatoide, all’arruolamento e successivamente dopo 4 settimane e
dopo 24 settimane di terapia topica con due differenti schemi: un collirio a
base di acido ialuronico allo 0.2% e un collirio a base di fosfolipidi polari.
Il questionario OSDI dimostra un miglioramento della qualità di vita già
dopo un mese di terapia topica; tale miglioramento permane dopo 24
settimane ma risulta non correlato al tipo di collirio utilizzato.
La lacrimazione riflessa analizzata mediante test di Schirmer di tipo I
evidenzia un aumento della produzione del film lacrimale in entrambi i
gruppi trattati ad entrambi i tempi di osservazione. Il trattamento
terapeutico a base di fosfolipidi polari utilizzato nel Gruppo 2 si è rivelato
superiore rispetto al trattamento utilizzato nel Gruppo 1 al T2. Tale dato è
correlabile con una maggiore stabilità della lacrimazione riflessa dopo 6
mesi poiché consente una maggiore stabilità della membrana lipidica
esterna.
Il TBUT migliora significativamente per entrambi i trattamenti in entrambi
i tempi di osservazione. E’ presumibile che tale miglioramento sia
conseguente ad un’azione sinergica tra le due molecole utilizzate.
La
riduzione
dell’osmolarità
del
film
lacrimale
documenta
un
miglioramento del quadro infiammatorio dopo sei mesi di terapia nel
gruppo di pazienti trattati con fosfolipidi polari. Tale dato indica una
minore evaporazione dello strato acquoso.
32
La riepitelizzazione corneale e congiuntivale è stata ottenuta già dopo un
mese di terapia nei pazienti che utilizzavano un collirio a base di fosfolipidi
polari, a dimostrazione del fatto che il trattamento utilizzato nel Gruppo 2
ha un effetto più rapido rispetto al trattamento utilizzato nel Gruppo 1.
Comunque tutti i tests utilizzati risultano validi nel documentare il
miglioramento del discomfort oculare.
Il dosaggio dell’osmolarità del film lacrimale si è dimostrato specifico e
sensibile al pari dei tests comunemente utilizzati per la diagnosi di
sindrome da occhio secco, ma con il vantaggio di una maggiore
riproducibilità, come già dimostrato in letteratura (21).
Tale esame è pertanto uno strumento complementare sia per la diagnosi che
per il follow-up della sindrome da occhio secco poiché è l’unica in grado di
fornire una quantificazione elettronica oggettiva e non-operatoredipendente.
I nostri risultati confermano che entrambi i trattamenti utilizzati sono
efficaci nel migliorare il discomfort oculare già dopo un mese di terapia,
mentre dopo sei mesi il trattamento con fosfolipidi polari si dimostra più
efficace rispetto alla terapia con acido ialuronico. Inoltre l’utilizzo dei
colliri contenenti fosfolipidi di membrana ha consentito la riduzione del
numero di somministrazioni giornaliere (3 gocce/die vs. 4 gocce/die).
Pertanto alla luce di tali dati l’utilizzo di preparati topici a base di
33
fosfolipidi di membrana è da considerarsi più efficace nei pazienti affetti da
AR con un quadro clinico di sindrome da occhio secco.
Le terapie topiche in grado di ripristinare i diversi strati del film lacrimale,
seppur in grado di migliorare la sintomatologia, sono di gran lunga lontane
dal controllo della cascata infiammatoria. La letteratura internazionale ci
offre sempre più dati in merito all’utilizzo della Ciclosporina A (CsA)
topica allo 0.05% (Restasis® ) (22-24) al momento non in commercio in
Italia. La CsA è un inibitore selettivo dell’interleuchina-2 (IL-2) la cui
attività sopprime la risposta immune cellulo-mediata, con conseguente
riduzione della quota infiammatoria nella ghiandola lacrimale principale e
nelle ghiandole congiuntivali; a questo consegue un aumento della
produzione del film lacrimale e della numerosità delle cellule caliciformi.
Sarebbe auspicabile poter testare la risposta alla CsA topica in soggetti
affetti da artrite reumatoide e sindrome da occhio secco, quale confronto
con le terapie con i sostituti lacrimali attualmente disponibili.
34
7. Conclusioni
I nostri risultati confermano che entrambi i trattamenti utilizzati sono
efficaci nel migliorare il discomfort oculare già dopo un mese di terapia.
Dopo sei mesi di terapia il trattamento con fosfolipidi polari si dimostra più
efficace rispetto alla terapia con acido ialuronico.
L’utilizzo dei colliri contenenti fosfolipidi di membrana consente la
riduzione del numero di somministrazioni giornaliere (3 gocce/die vs. 4
gocce/die). Pertanto alla luce di tali dati l’utilizzo di preparati topici a base
di fosfolipidi di membrana è da considerarsi più efficace nei pazienti affetti
da AR con un quadro clinico di sindrome da occhio secco.
35
8. Bibliografia
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[Epub ahead of print]
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treatment:
approaches
for
cyclosporin
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39
a
delivery.
9. Allegati e Figure
Allegato A
OCULAR SURFACE INDEX (OSDI) Copyright © 1995 Allergan
Per favore, per ciascuna domanda apponga una crocetta sulla casella della risposta che meglio rappresenta
la Sua condizione.
Durante la scorsa settimana ha mai avvertito:
Sempre
Quasi
sempre
Metà del
Tempo
Alcune
volte
Mai
1. occhi sensibili alla luce
2. sensazione di sabbia
negli occhi
3. dolore o irritazione negli
occhi
4. visione annebbiata
5. visione insufficiente
Durante la scorsa settimana ha avuto problemi nello svolgimento di qualcuna di queste azioni:
Sempre
Quasi
sempre
Metà del
tempo
Alcune
Volte
Mai
Non
risponde
6. lettura
7. guida notturna
8. lavorando al computer
9. guardando la TV
Durante la scorsa settimana ha avvertito fastidio agli occhi in qualcuna di queste situazioni:
Sempre
Quasi
sempre
Metà del
tempo
Alcune
Volte
10. condizioni di vento
11. frequentando luoghi
molto secchi
12. frequentando luoghi
con aria condizionata
Sistema di punteggio: per ogni risposta si assegna il seguente punteggio
0 = mai
1 = alcune volte
2 = metà del tempo
3 = quasi sempre
4 = sempre
Il punteggio totale viene calcolato sulla base della seguente formula
OSDI =
(somma della severità di tutte le risposte date) X (100)
(numero delle risposte date) X (4)
Valori di OSDI : 0-12
13-22
23-32
33-100
= superficie oculare normale
= condizione lieve di occhio secco
= condizione moderata di occhio secco
= condizione severa di occhio secco
40
Mai
Non
risponde
Allegato B
41
Figure
Figura 1 – OSDI
Figura 2 – T-BUT
42
Figura 3 – Test di Schirmer tipo 1
Figura 4 - Osmolarità
43
Figura 5 – SICCA Score
44
