Chirurgia della malattia residua
Il mensile medico Annals of Surgery, nell’edizione di Marzo 2007, ha pubblicato uno
studio condotto dall’Istituto Nazionale Tumori di Milano sulla chirurgia della malattia
residua dopo terapia molecolare mirata con Imatinib Mesilato nei pazienti affetti da
GIST avanzato/metastatico.
Il titolo originale dell’articolo è:
Surgery of Residual Disease Following Molecular-targeted Therapy With Imatinib
Mesylate in Advanced/Metastatic GIST.
Alessandro Gronchi, MD,* Marco Fiore, MD,* Francesca Miselli, PhD,†
Maria Stefania Lagonigro, PhD,† Paola Coco, MD,‡ Antonella Messina, MD,§ Silvana Pilotti,
MD,† and Paolo Giovanni Casali, MD‡
Reparto di *Chirurgia, †Patologia, ‡Oncologia, e §Radioterapia, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori,
Milano.
Reference: A. Gronchi, M. Fiore, F. Miselli, et al. Surgery of Residual Disease Following Molecular-targeted
Therapy With Imatinib Mesylate in Advanced/Metastatic GIST. Annals of Surgery, Volume 245, Number 3,
March 2007, pp. 341–346)
Il Dott. Marco Fiore, chirurgo, ci ha fornito una sintesi di questo importante documento:
Obiettivo: L’obiettivo del presente studio è stato di indagare il ruolo della chirurgia della malattia
residua dopo un periodo di terapia con imatinib mesilato in pazienti affetti da GIST avanzato.
Metodi: Da Gennaio 2001 a Giugno 2005, 159 pazienti con GIST avanzato/metastatico sono stati
trattati con imatinib mesilato presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano. Fino a Giugno 2002, 38
pazienti sono stati selezionati per essere sottoposti a chirurgia dopo un periodo variabile di tempo in
terapia con imatinib. Ventisette pazienti sono stati operati mentre la malattia era in risposta clinicoradiologica (pazienti in “risposta”), 8 pazienti sono stati operati alla progressione della malattia
(pazienti in “progressione”), solo 3 pazienti invece sono stati operati per GIST primitivo localmente
avanzato dopo terapia con imatinib somministrata a scopo citoriduttivo. Sono stati dunque
analizzati i dati clinici, patologici e le caratteristiche molecolari di questa serie di pazienti, di cui
brevemente riportiamo i risultati.
Risultati: La sopravvivenza libera da progressione di malattia (Progression-free survival, PFS) è
stata del 96% ad un anno e del 69% a 2 anni dalla chirurgia, nei pazienti in risposta. Nel gruppo di
pazienti in progressione, invece, il PFS ad un anno era già nullo (tutti i pazienti sono nuovamente
ricaduti – mediamente – entro 3 mesi dalla chirurgia).
Per quanto riguarda invece la sopravvivenza da malattia (Disease-specific survival, DSS), essa era
del 100% ad un anno dalla chirurgia nel gruppo di pazienti in risposta, mentre era solamente del
60% nel gruppo di pazienti operati in progressione.
Nei pazienti in risposta, la progressione di malattia si è verificata soprattutto in relazione alla
sospensione postoperatoria di imatinib, indipendentemente dal grado di risposta patologica ottenuta
in precedenza e dalle caratteristiche molecolari della mutazione di c-KIT o PDGFRA.
Nei pazienti operati in progressione, la resistenza secondaria ad imatinib della malattia operata era
principalmente sostenuta da nuove mutazioni acquisite del gene c-KIT.
In conclusione, al momento, nei pazienti affetti da GIST avanzato/metastatico che rispondono alla
terapia con imatinib, il ruolo della chirurgia della malattia residua non è ancora formalmente
dimostrato. Questa opzione, tuttavia, può essere presa in considerazione in ambito sperimentale,
oppure previa condivisione della decisione con il singolo paziente, in mancanza di dati di evidenza.
Nella nostra casistica, non sembra che tale indicazione chirurgica sortisca alcun maggiore vantaggio
nei pazienti in progressione dopo terapia con imatinib, nonostante la scarsità di dati disponibili.
Lo studio originale completo è qui allegato, così come la traduzione italiana.
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Abbiamo rivolto alcune domande ai principali autori di questo studio, Dott. Paolo G. Casali,
Responsabile SS Trattamento Medico Sarcomi dell'Adulto e Dott. Alessandro Gronchi, Chirurgo,
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano.
D: Cosa significa “malattia residua?
R: I pazienti con malattia metastatica hanno una indicazione assoluta a sottoporsi alla
terapia medica con Imatinib. Questa terapia solo raramente ottiene una scomparsa
completa del tumore in tutte le sedi in cui si era manifestato. In genere si osserva una
importante riduzione delle masse tumorali, che poi rimangono controllate dalla terapia
medica. Il termine malattia residua si riferisce pertanto a questo residuo di tumore, che
non è scomparso e che viene mantenuto sotto controllo mediante Imatinib
D: Che differenza c’è tra un Gist primario e un Gist metastatico, ai fini di un intervento
chirurgico?
R: Il GIST primitivo (o primario) è un tumore localizzato potenzialmente guaribile con la
chirurgia. Un GIST metastatico è un tumore disseminato che viene ben controllato dalla
terapia medica ed in alcuni casi possibilmente eradicato. La chirurgia nel primo caso è la
terapia più importante per ottenere la guarigione. Nel secondo caso invece è la terapia
medica ad esercitare il ruolo primario. Il ruolo della chirurgia è tutto da definire.
D: Nello studio, avete evidenziato che i migliori risultati sono stati ottenuti dalla chirurgia su
pazienti “in risposta” rispetto ai pazienti operati mentre la malattia era “in progressione” .
Perché? Come cambia la malattia “in risposta” rispetto alla malattia “in progressione” in
un’operazione?
R: Dal punto di vista dell’operazione non cambia molto tra malattia in risposta e malattia in
progressione. Cambia invece la fase della malattia. Non è chiaro se la chirurgia effettuata
quando il tumore è sotto controllo con la terapia medica migliori il risultato finale.
Certamente però non è in grado di risolvere il problema della resistenza secondaria, che
ha un presupposto molecolare, che va affrontato principalmente con farmaci diversi.
D: Qual è la definizione di “risposta” alla terapia farmacologica? La stabilità della malattia è
una “risposta”?
R: La risposta alla terapia farmacologica può essere semplicemente definita come
scomparsa, riduzione o stabilità della massa/e tumorale/i (ma con “trasformazione” del
tessuto alla TAC) .
D: Nello studio leggiamo che su 159 pazienti trattati con Glivec, 38 pazienti sono stati
selezionati per essere sottoposti a chirurgia (e, tra questi, 27 sono stati operati mentre la
malattia era in risposta). Quindi, la maggior parte dei pazienti in trattamento con Glivec non
era adatto per un intervento. Perchè? Dato che Imatinib è efficace nell’80% dei pazienti,
dobbiamo ritenere che non sia sufficiente la risposta al farmaco per candidare un paziente
all’operazione?
R: In effetti la chirurgia fu effettuata solo su una proporzione minore di pazienti. Questo
perché il carico tumorale nei pazienti che per primi iniziarono Glivec era molto importante.
Oggi la proporzione è certamente diversa, anche se non tutti i pazienti con GIST
metastatico sono candidabili ad un intervento. Inoltre – essendo al momento ancora tutto
da dimostrare che associare l’intervento alla risposta al Glivec migliori i risultati – si tende
ad essere poco aggressivi nel dare indicazione all’intervento
D: Sono da considerare operabili anche pazienti che non hanno avuto benefici dalla terapia
con Imatinib, ma che invece hanno ottenuto una “risposta” a Sutent oppure ad altri farmaci
in sperimentazione?
R: I pazienti che hanno avuto benefici da altri farmaci possono essere considerati per la
chirurgia, ma l’incertezza sulla sua efficacia è ancora maggiore.
D: La sede anatomica è importante per la buona riuscita della chirurgia? E’ vero che le
metastasi al fegato sono piu’ “facili” da asportare?
R: La sede anatomica è importante. Non è vero che le metastasi al fegato sono più facili
da asportare.
D: Nel caso di intervento su un paziente in terapia con Glivec, il farmaco deve essere
sospeso? Per quanti giorni?
R: Il farmaco viene sospeso il giorno prima dell’intervento e ripreso non appena il pz.
ricomincia a mangiare.
D: Il vostro lavoro è stato pubblicato nel mese di marzo 2007. Dopo questa data, sono stati
operati altri pazienti in risposta a Glivec? I loro dati e la loro esperienza concorrerà
all’analisi in studi futuri?
R: Abbiamo certamente operato altri pazienti. Ad oggi circa una quarantina in risposta alla
terapia medica. Certamente contribuiranno a comprendere meglio il ruolo della chirurgia,
ma una risposta definitiva a questa domanda potrà solo venire dallo studio randomizzato
che partirà in Europa all’inizio del prossimo anno
D: Tutti i pazienti in corso di terapia farmacologia dovrebbero essere valutati per
un’eventuale intervento chirurgico della malattia residua? Dopo quanto tempo dall’inizio
della terapia?
R: Tutti i pazienti che dopo 6 mesi di terapia dalla diagnosi di GIST metastatico avranno
documentata una risposta (definita come sopra) saranno preferibilmente candidati allo
studio europeo, che ricordavamo prima. In sostanza ai pazienti verrà proposto di
partecipare a questo studio in cui la decisione se essere operati o no verrà presa random
(cioè da un computer programmato per lo studio in questione). Tutti verranno seguiti
attentamente e l’intervento potrà sempre essere effettuato, indipendentemente dal
random, qualora le cose non andassero come ci si augura. Il motivo alla base di questo
studio è che la comunità medica è assolutamente incerta sul ruolo reale della chirurgia in
questa fase della malattia.
D: Quando inizierà questa sperimentazione e come sarà articolata?
R: La sperimentazione partirà in Europa all’inizio dell’anno prossimo. Certamente quindi
anche in Italia. In particolare sarà aperta su 16 centri Italiani. Saranno coinvolti 10 centri
francesi, 5 centri tedeschi, 6 centri scandinavi, una decina di centri inglesi e centroeuropei, nonché 6 centri australiani.
Si tratta – come spiegato sopra – di uno studio randomizzato, per il quale sarà molto
importante la collaborazione medici e pazienti. Si potrebbe organizzare un incontro in cui
presentare a tutti i membri dell’Associazione Italiana Gist lo studio in questione,
rispondendo quindi a voce a tutti i quesiti possibili.
(22 novembre 2007)
