Dipartimento Farmaceutico Interaziendale
Coordinamento di Farmacovigilanza
La Farmacovigilanza:
migliorarela sicurezza del paziente
Ferrara, 29 novembre2014
Dott.ssa Rossella CARLETTI
Responsabile di Farmacovigilanza
Azienda USL di Ferrara
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara
Cos’è la farmacovigilanza?
The science and activities relating to the detection, assessment,
understanding and prevention of adverse effects or any other
drug-related problems. Source: The Importance of Pharmacovigilance, WHO 2002
Valutazione del rischio e monitoraggio della incidenza di
effetti indesiderati potenzialmente associati al trattamento
farmacologico (Ministero della Salute, Italia)
La Farmacovigilanza è una funzione chiave della salute
pubblica. Si definisce come la scienza ed i processi di
monitoraggio della sicurezza dei farmaci, delle attività per
ridurre il rischio e aumentare i benefici delle medicine (EMA)
Cos’ è la farmacovigilanza?
Insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire, in modo
continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei
farmaci permettendo così l’adozione delle misure opportune e in
tal modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato
presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto
rischio-beneficio favorevole per la popolazione.
(Allegato 1, D.Lvo 95/2003)
FARMACOVIGILANZA
PASSIVA
raccoglie eventi
spontaneamente
segnalati
FARMACOVIGILANZA
ATTIVA
raccoglie eventi
attivamente indagati
Principali obiettivi della
farmacovigilanza
• identificare le ADR non note e stimare la loro
incidenza
• migliorare ed aumentare le informazioni sulle ADR
note, quantificando l’incidenza sia delle gravi che delle
non gravi
• confrontare il rapporto rischio-beneficio del farmaco
rispetto ad altri per la stessa indicazione o rispetto ad
altri trattamenti
• comunicare il rischio in modo da migliorare la pratica
terapeutica
Esempi storici di danni da farmaci: la
talidomide
• La Talidomide fu commercializzata nel 1957 in Germania, come
sedativo ipnotico dopo una sperimentazione clinica su 300 pz e
successivamente fu utilizzata su molte donne gravide in 50 paesi.
• Molte donne l’assunsero nella finestra teratogena, tra il 34°e il 50°
giorno dal concepimento. Il farmaco causa un incompleto sviluppo
degli arti. Nel mondo sono nati più di 10.000 bambini focomelici.
• Il medico australiano McBride sospettò la relazione causale tra
farmaco e alterazione congenita.
• Uno studio caso controllo confermò che il RR di sviluppare focomelia
era 2000:1 (20% negli esposti vs 0,01% nei non esposti)
• Il farmaco fu ritirato nel 1961. Ora è stato reintrodotto per l’utilizzo
antitumorale poiché lo stesso meccanismo può arrestare la crescita
angiogenica.
La segnalazione spontanea è la
principale fonte di rilevazione di ADR
NON SISTEMATICA
•
•
•
SISTEMATICA
•
•
•
Non organizzata
Non sollecitata
Non regolamentata
Organizzata
Sollecitata
Regolamentata
Inizio della segnalazione spontanea sistematica:
• USA 1961 dopo il caso Talidomide
• UK 1963
• Italia 1975
150 farmaci ritirati negli ultimi 40 anni (3-4/anno) per motivi di sicurezza
È importante in particolare per:
•
Differenze nella risposta ai farmaci della popolazione pediatrica rispetto agli
adulti (farmacocinetica e farmacodinamica differenti)
•
Pochi studi clinici pre-marketing nella popolazione pediatrica (uso off-label)
•
Progressivo invecchiamento della popolazione
•
Terapie farmacologiche associate, spesso anche politerapie di più di 5 farmaci
•
Polipatologie
AUMENTO DEL RISCHIO DI
REAZIONI AVVERSE A FARMACI
Storia naturale di un Farmaco
Commercializzazione
FARMACOSORVEGLIANZA
Fase 3
Fase 2
Fase 1
Studi preclinici
0
N° Pz.
10
20 anni
1500-3000
milioni
PROBABILITA’ CHE UNA REAZIONE AVVERSA SI VERIFICHI
TENUTO CONTO DELLA FREQUENZA ATTESA E DEL N° DI
PAZIENTI ESPOSTI
Frequenza attesa
della R. A.
PROBABILITA’
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
N° DI PAZIENTI ESPOSTI
Perché sorvegliare i farmaci?
I dati premarketing sono poco trasferibili
MONDO IRREALE
MONDO REALE
Sperimentazioni cliniche
Premarketing (RCT)
Pratica medica quotidiana
Numero limitato di pazienti
Tutta la popolazione
Durata limitata
Durata variabile
Pazienti selezionati
Pazienti non selezionati
Condizioni ‘controllate’
Polipatologie, politerapie
Strutture specializzate
Condizioni ‘non controllate’
Farmacovigilanza
METODO
La segnalazione spontanea è una
comunicazione relativa all’insorgenza di
una reazione avversa che si sospetta si sia
verificata dopo l’assunzione di un farmaco.
Farmacovigilanza = prevenzione
principale scopo di una segnalazione di un
evento avverso è quello di “imparare
dall’esperienza”
dall’esperienza e condividere tale
esperienza in modo che altri “possano
evitare” che lo stesso evento indesiderato
accada
(Leape et al. “Reporting of adverse events” NEJM 2002;
347:1633-8)
Le ADR prevedibili ed evitabili
• Se sono note in letteratura
• Se dipendono da un utilizzo inappropriato in base alle
evidenze (es. off-label)
• Se dipendono da possibili interazioni tra farmaci
• Se il paziente aveva manifestato allergie o precedenti
risposte nocive al farmaco e non si è effettuata un’anamnesi
corretta
• Se il paziente ha condizioni predisponenti (es patologia
renale, epatica o cardiaca, malnutrizione, etc..)
Le ADR prevedibili ed evitabili
(esempi)
• Somministrazione di penicilline o macrolidi in paziente
con storia di allergia documentata
• Warfarin o eparina in paziente con test positivo per il
sangue occulto e rischio di aumento INR
• Sovradosaggio di oppioidi con sedazione e depressione
respiratoria
• Somministrazione di metoclopramide a pz parkinsoniano
• Uso concomitante di farmaci psicotropi (oppioidi, BZD,
TCA, neurolettici) e sedazione eccessiva, ipotermia,
confusione.
Tipi di ADR in base alla natura
(Rawlins, Thompson)
Classe
Caratteristica
Aspetti
Esempi
A: Augmented
Dose-dipendenza
Connessa all’azione
farmacologica (effetto tossico,
effetto collaterale)
Disturbi del ritmo da
digossina, cefalea da
nitroderivati
B: Bizarre
Dose-indipendenza
Indipendenza dall’azione
farmacologica (su base
idiosincrasica o immunologica)
Ipertemia maligna da
alotano, shock anafilattico
da penicilline, anemie
emolitiche in pazienti con
deficit G6PD
C: Chronic o continuous
Dose e tempodipendenza
Dipendente dall’accumulo o
dall’uso cronico del farmaco
Insufficienza renale da
FANS
D: Delayed
Effetto ritardato
Insorge dopo un certo periodo
di tempo e/o quando il farmaco
è assunto per un certo tempo
Discinesia tardiva da
antipsicotici, carcinoma
cervice uterina in figlie di
assuntrici di DES
E: End
Da sospensione
della terapia
Compare alla sospensione di
un farmaco assunto per
periodo prolungato
Soppressione asse
ipofisi-surrene da
glucocorticoidi, IMA da
betabloccanti, sindrome
astinenza da oppioidi
F: Failure
Da fallimento della
terapia
Conseguente a un trattamento
inefficace (spesso da
Contraccettivi orali iperico
EVENTO AVVERSO “qualsiasi avvenimento
sfavorevole che si verifica in concomitanza
temporale con un trattamento farmacologico senza
tuttavia implicare un nesso causale con la terapia”
EVENTO AVVERSO
non implica causalità
EVENTI
AVVERSI
REAZIONI
AVVERSE A
FARMACI
DIAGNOSI
REAZIONE AVVERSA
implica un nesso di
causalità
Reazione Avversa a Farmaco (ADR)
Qualsiasi risposta nociva e non voluta ad un
medicinale, che si verifichi a dosi normalmente
somministrate, nei casi di sovradosaggio, uso al di fuori
delle indicazioni, abuso e errori nella gestione del
medicinale stesso in fase di prescrizione o di
assunzione, inclusi gli insuccessi terapeutici.
Direttiva 2010/84/EU del Parlamento Europeo
Evento avverso
Reazione avversa
Causality assessment
CRITERI NEL CAUSALITY ASSESSMENT
Esiste un intervallo di tempo plausibile fra l’assunzione del farmaco
e l’insorgenza dell’evento?
Il meccanismo d’azione del farmaco può rendere ragione della
comparsa dell’evento avverso?
L’evento è già stato descritto per quel farmaco o per farmaci della
stessa classe o con lo stesso meccanismo d’azione?
L’evento avverso è spiegabile in base allo stato di malattia del
paziente o in base ad altri farmaci assunti nel presente o nel
passato o in base a qualche altro fattore?
La sospensione del farmaco entro un lasso di tempo plausibile ha
portato alla riduzione o alla scomparsa dell’evento avverso?
L’aumento della dose o la sua riduzione ha provocato un aumento
della severità o una riduzione o la scomparsa dell’evento?
L’eventuale nuova somministrazione del farmaco ha portato alla
comparsa dello stesso evento avverso?
La reazione è stata confermata da dati oggettivi (diagnostica di
laboratorio e test in vivo)?
ALGORITMO DI NARANJO
Criteri utilizzabili per l’identificazione
operativa delle reazioni avverse:
• Relazione temporale;
• Risultato del dechallenge ed eventuale
rechallenge;
• Esistenza di spiegazioni alternative;
• Dati della letteratura.
Relazionetemporalefra farmaco ed insorgenza
dell'evento indesiderato
Il criterio cronologico è di gran lunga quello più importante, quello
più ovvio e quello meno opinabile per collegare l'evento al farmaco.
• Un evento compare dopo alcuni minuti o ore dalla
somministrazione del farmaco, vi è una buona probabilità che esso
sia imputabile al farmaco.
• Se l'intervallo è di alcuni giorni o settimane, la probabilità che il
farmaco ne sia la causa dipenderà dall'evento.
Alcune ADR ritardate…
• La clorochina, dopo 1-2 mesi di terapia, avendo particolare affinità
per la melanina, può accumularsi nell'epitelio corneale, causando
nel 30-70% dei pazienti cheratopatia, e nella retina causando
retinopatia pigmentosa e cecità.
• L'amiodarone, causando lentamente deposizione di lipofuscine
nei tessuti, può produrre nefropatia, alveolite polmonare,
microdepositi corneali, danni epatici ed aumentare la sensibilità
cutanea alla luce solare.
• L'ipotiroidismo che insorge dopo anni di trattamento
dell'ipertiroidismo con iodio radioattivo.
• L'incidenza di adenocarcinoma vaginale è statisticamente
aumentato nelle figlie di donne che hanno assunto
dietilstilbestrolo durante la gravidanza al fine di prevenire un
aborto.
Il decorso della reazioneavversa nel tempo
• Una reazione avversa che scompare mentre il trattamento è ancora in
corso ha poche probabilità di essere causata dal farmaco.
• Se l'interruzione della terapia fa scomparire l'evento o lo riduce,
l’ADR potrebbe essere causata dal farmaco. Una reazione che, dopo
la sospensione del farmaco (dechallange), ricompaia nello stesso
identico modo alcuni giorni o settimane senza una nuova assunzione
del farmaco ha poche probabilità che sia stata indotta dal farmaco.
• Una reazione, che, scomparsa dopo la sospensione del farmaco,
ricompare ad una successiva nuova somministrazione (rechallange),
ha una altissima probabilità di essere imputabile al farmaco.
Riferimenti Normativi
GLI OBIETTIVI DI UNA NUOVA LEGISLAZIONE DI
FV EUROPEA
Promuovere e proteggere la salute pubblica riducendo il numero e la gravità
delle ADRs e migliorando l’uso dei medicinali, attraverso:
Chiari Ruoli e Responsabilità di tutte le parti coinvolte
Assicurazione di un sistema europeo robusto e rapido nel prendere le
decisioni in materia di FV
Incremento della partecipazione dei pazienti e degli operatori sanitari
Aumento dell’efficacia dei sistemi di FV
Rafforzamento della Rete Europea di FV
Rafforzamento dei Sistemi di FV aziendali
Aumentata programmazione delle attività da condurre e riduzione di
duplicazioni delle attività da condurre
Miglioramento dei sistemi di comunicazione, aumentando la
trasparenza e migliorando le informazioni sui medicinali
DIRETTIVA EUROPEA
2010/84/UE del 15 dicembre 2010
che modifica la direttiva 2001/83/CE relativo ai medicinali per uso umano
Principali novità:
Nuova definizione di Reazione Avversa, definita come
effetti collaterali negativi del medicinale
• per utilizzo conformemente alle indicazioni
• utilizzo al di fuori delle indicazioni
• esposizione per motivi professionali
EFFETTO COLLATERALE
NEGATIVO
La definizione di ADR dovrebbe essere modificata al fine di garantire che
comprenda effetti nocivi e non voluti conseguenti non solo all’uso autorizzato
di un medicinale a dosi normali, ma anche:
•
agli errori terapeutici
•
agli usi non conformi alle indicazioni contenute AIC (off-label), incluso l’uso
improprio e l’abuso del medicinale.
•
Associato all’esposizione per motivi professionali
Definizione RA precedente:
Reazione, nociva e non intenzionale, ad un medicinale impiegato alle dosi
normalmente somministrate all’uomo a scopi profilattici, diagnostici o
terapeuticio per ripristinarne, correggerne o modificare le funzioni fisiologiche.
PRINCIPALI NOVITA’:
MAGGIORE COINVOLGIMENTO DEL PAZIENTE
AIFA adotta, coadiuvata dalle regioni, tutte le misure per:
• facilitare le segnalazioni dei pazienti, fornendo formati alternativi di
segnalazione oltre a quello elettronico;
• per raggiungere questo obiettivo possono essere coinvolte le
organizzazioni che rappresentano i consumatori, i pazienti e gli operatori
sanitari;
• Maggiore coinvolgimento nella farmacovigilanza delle figure
interessate attraverso segnalazioni dirette delle ADR sospette, e
inclusione di pazienti e operatori sanitari nel processo decisionale.
PRINCIPALI NOVITA’:
INCORAGGIAMENTO ALLA TRASPARENZA
AIFA, coadiuvata dalle regioni:
•garantisce che al pubblico vengano fornite tempestivamente le
informazioni importanti sui problemi di farmacovigilanza, mediante
pubblicazione sul portale web e se necessario attraverso altri mezzi di
informazione al pubblico (periodici di segnalazione).
• può elaborare specifiche linee guida sulla farmacovigilanza, nonché
stabilire specifichi obblighi, rivolti agli operatori del settore, e
comunque conformi alle linee guida comunitarie.
ELENCO DEI MEDICINALI SOGGETTI A
MONITORAGGIO ADDIZIONALE
Regolamento UE 1235/2010 art. 2
In collaborazione con gli stati membri EMA redige, conserva e pubblica un
elenco dei medicinali che sono soggetti a monitoraggio addizionale.
L’elenco contiene il nome delle sostanze attive di:
1. Medicinali autorizzati nell’UE che contengono una nuova sostanza
attiva la quale non era contenuta in un medicinale autorizzato nell’UE
in data 1 gennaio 2011;
2. Medicinali biologici autorizzati dopo il 1 gennaio 2011
EMA elimina i medicinali dall’elenco dopo 5 anni, tuttavia è possibile
prorogarne la scadenza.
RCP e foglietto illustrativo contengono la dicitura “Medicinale sottoposto a
monitoraggio addizionale”. Tale dicitura è preceduta da un simbolo
NERO e se nel caso è seguito da una specifica nota esplicativa standard.
Segnalatore
(medico, farmacista, infermiere …)
Richiesta
chiarimenti
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Aziendale FV
Quesiti
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Centro Regionale di
Farmacovigilanza
CRFV
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Automatica
REGIONE
WHO-UMC
Ditta
Farmaceutica
AIFA
Ufficio di Farmacovigilanza
Cosa si segnala
sospette reazioni avverse a farmaco
(NO integratori o erbe medicinali o omepatia)
Come si segnala
compilando la scheda ed inviandola tempestivamente
al Responsabile di Farmacovigilanza Aziendale
Dott.ssa Rossella CARLETTI
NB Se il responsabile di FV verifica che è
presente uno di criteri di gravità sopra indicati
la segnalazione va inserita come grave anche
se il segnalatore ha riportato la reazione
come non grave, in ogni caso è opportuno
informarlo
New IME list based on MedDRA version 16.0…
Per poter generare dei segnali un Sistema
di Farmacovigilanza deve avere
Numero adeguato di segnalazioni
Qualità delle segnalazioni
Il Gold standard OMS
per un sistema efficace di FV
L’ Organizzazione Mondiale della Sanità, ha da tempo fissato
un Gold standard per definire l'efficacia di un Sistema di FV in
un paese:
- almeno 30 segnalazioni ogni 100 mila abitanti,
- 30% segnalazioni gravi,
- almeno il 10% dei medici
(Meyboom et al, Drug Safety, 1999).
I "settepeccati mortali" dei medici come
causa di sottosegnalazione(Inman)
• COMPLACENCY: L'erronea convinzione che vengono commercializzati
soltanto farmaci "sicuri".
• FEAR: Timore di essere coinvolti in cause legali.
• GUILT: Senso di colpa per aver causato danni al paziente a causa del
trattamento prescritto.
• AMBITION: Desiderio di raccogliere e pubblicare una casistica personale.
• IGNORANCE: Ignoranza della procedure per la segnalazione e incapacità di
riconoscere le reazioni avverse.
• DIFFIDENCE: Timore di segnalare fenomeni già noti o solo sospettati.
• LETHARGY: Un insieme di tendenza a procrastinare la segnalazione,
pigrizia, disinteresse, mancanza di tempo, indisponibilità del modulo di
segnalazione, ecc.
Solo una Farmacovigilanza efficientepuò
garantireal paziente la migliore probabilità:
• di ricevereuna terapia razionaleeappropriata;
• di non incorrerein Reazioni Avverse;
• di averediagnosticatetempestivamentele
Reazioni Avverseinevitabili;
• di averesegnalateeutilizzateper un
miglioramento futuro tutteleReazioni Avverse
clinicamenterilevanti
Prof. Ralph Edwards, Director of Uppsala Monitoring Center
Andamento delle segnalazioni di
sospette reazioni avverse
A livello nazionale
Fonte: Agenzia Italiana del Farmaco (Rapporto di Farmacovigilanza Anno 2013)
Andamento segnalazioni Farmaci e Vaccini
Fonte: Agenzia Italiana del Farmaco (Rapporto di Farmacovigilanza Anno 2013)
Distribuzione regionale del numero e del tasso di
segnalazioni
Tasso di segnalazione= n segnalazione/ 100.000 abitanti (OMS)
Fonte: Agenzia Italiana del Farmaco (Rapporto di Farmacovigilanza Anno 2013)
Distribuzione delle segnalazioni (gravi/totali) Anno 2012 vs 2013
Fonte: Agenzia Italiana del Farmaco (Rapporto di Farmacovigilanza Anno 2013)
Distribuzione regionale delle segnalazioni per livello di
gravità - Anni 2012-2013
Numero segnalazioni per azienda: confronto 2012/2013
Fonte Saluter
Provincia di Ferrara
Tasso di segnalazione in Italia, Regione Emilia – Romagna e provincia di Ferrara
Tasso di segnalazione = n segnalazioni / 100.000 abitanti (OMS)
Andamento del numero di segnalazioni a farmaci e vaccini
provincia di Ferrara (anni 2008 – 2014)
Provincia di Ferrara: % ADR gravi vs Gold Standard (30% ADR gravi)
(anni 2010 – 2013)
Cosa si fa nella provincia di Ferrara per promuovere
la Farmacovigilanza?
Cosa si fa nella provincia di Ferrara per promuovere la
Farmacovigilanza ?
Comunicati mensili da
AIFA-EMA e News sulla
sicurezza dei farmaci
Farmacovigilanza:
cosa si fa nella
provincia di
Ferrara
Informazione di ritorno al
segnalatore per ogni ADR
inviata
Cosa si fa nella provincia di Ferrara per promuovere la
Farmacovigilanza ?
Il nostro sito di
Farmacovigilanza sito web
Azienda USL di Ferrara
http://www.ausl.fe.it/azienda/dipartimenti/farmaceutico/farmacovigilanza
Progetti AIFA di farmacovigilanza attiva
Ferrara
1. Farmaci in area pediatrica: raccomandazioni per un uso più
sicuro e sensibilizzazione alle segnalazioni di ADR
2. Sviluppo di una Rete Regionale integrata di Farmacovigilanza
finalizzata a migliorare la sicurezza del paziente oncologico
3. Integrazione tra farmacista ed infettivologo nella gestione
ambulatoriale dell’infezione da HIV
4. Monitoraggio epidemiologico di reazioni ed eventi avversi da
farmaci in pronto soccorso (MEREAFaPS)
5. Interazioni farmacologiche nel paziente anziano pluritrattato,
a livello territoriale
GRAZIE
DELL’ATTENZIONE
r.carletti@ ospfe.it
