Infezione da hiv

INFEZIONE DA HIV
Epidemiologia
AIDS: cronologia
~ 5000 anni fa
Probabile inizio dell’evoluzione di SIV nello
scimpanzé
~ 1950
Probabile inizio della diffusione nella specie
umana
~ 1970
Prime evidenze (retrospettive) della malattia
1981
Descrizione dei primi casi di AIDS
1983
Isolamento di HIV-1
1985
Messa a punto di tecniche per l’identificazione
degli
1987
farmaco
1996
anticorpi anti HIV-1 nel siero
Introduzione nella pratica clinica del primo
antiretrovirale (Zidovudina)
Introduzione nella pratica clinica delle terapie
combinate con inibitori della proteasi
HIV-1: i primi casi di infezione documentati
1959:
donatore asintomatico, Kinshasa-Zaire
1966:
marinaio norvegese di 32 anni (sua moglie
e sua
figlia entro il 1976)
1968:
ragazzo di 15 anni, St. Louis - Missouri
1976:
donna, asintomatica, Nord Zaire (Clade
A)
1979:
3 tossicodipendenti ricoverati per epatite
acuta, Milano
Diffusione AIDS nel mondo
2
USA
3
EUROPA
1
3
AFRICA
sub-sahariana
2
ASIA
1
AMERICA
LATINA
HIV-1
HIV
gp120
Cellula CD4
Legame fra
recettori
Fusione
Membrana del
virus
Membrana della
cellula
Rilascio del core
CITOPLASMA:
Interno della
cellula
Nucleo della
cellula
Rilascio dell’ RNA virale
RNA virale
RNA virale
Trascrizione Inversa:
l’RNA del virus diventa DNA
DNA virale
entra nel nucleo
Integrazione
DNA virale
Interno del
NUCLEO
DNA dell’ospite
Integrazione
HIV integrasi
Il virus ha
integrato il
suo genoma
con quello
dell’ospite
RNA polimerasi
HIV provirus
Trascrizione provirale
Nuovo RNA virale
Traduzione
dell’RNA
virale
ribosoma
NUCLEO
CITOPLASMA
Si formano tutte
le proteine del
nuovo virus
Si forma il nuovo
capside
core
La nuova particella virale
è pronta per uscire
dalla cellula ospite
Budding
Esterno della
cellula
Cellula CD4
Rilascio della
nuova
Nuovo virus pronto
particella
virale
ad infettare
altre
cellule
che andrà ad
infettare altre
cellule
Tropismo cellulare
cellule del sistema
reticolo-endoteliale
cellule T
cellule T
CC-CKR-5
Fusina
HIV-1
con tropismo
macrofagico
HIV-1
con tropismo
linfocitario
Efficienza di trasmissione
dell’HIV-1 per singola esposizione
Trasfusione infetta
Trasmissione verticale
Scambio di siringa
Rapporto sessuale (genitale,anale)
> 95%
13-50%
1-5%
0.1-1%
Esposizione cutanea o mucosa
0.04%
Puntura accidentale
0.02%
Modalità di Trasmissione
1. VIA SESSUALE
2. VIA MATERNO-FETALE
3. VIA EMATICA
Via MATERNO-FETALE
L’HIV si può trasmettere ATTRAVERSO:
TRASMISSIONE DURANTE L’ULTIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA
TRASMISSIONE DURANTE L’ALLATTAMENTO
TRASMISSIONE DURANTE IL PARTO
Via MATERNO-FETALE
Come si previene ?
Terapia antiretrovirale in
PAESI INDUSTRIALIZZATI
gravidanza
Riduzione del tasso di
trasmissione a meno del 5%
Parto cesareo
Allattamento artificiale

Diffuso uso della terapia

Screening delle gestanti
Principali vie di trasmissione
in ITALIA
1982
Scambio di siringhe:
Via endovenosa
2006
Rapporti Sessuali
non protetti
77.1%
14.8%
8.1%
69.0%
Età mediana alla diagnosi per sesso ed anno di diagnosi
Età
42
femmine
37
maschi
32
27
22
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
2000 2001 2002
COA,
2003
Nuove diagnosi di infezione da HIV a
trasmissione materno-fetale in Europa
Casi di AIDS per anno di diagnosi, corretti per ritardo di notifica,
e dei decessi al 6/2003
Terapia
combinata
6000
Triplice terapia
Monoterapia pre-AIDS
5000
4000
3000
Corretti
Diagnosticati
2000
Morti
1000
0
'82
'84
'86
'88
'90
'92
'94
'96
'98
'00
'02
‘03*
Linfociti CD4+ (T-helper) e storia naturale
dell’infezione da HIV-1
 HIV-1 causa la progressiva deplezione delle cellule T-
helper, sia infettandole (effetto citopatico diretto), sia
compro-mettendone la funzionalità e accelerando la
‘morte cellulare’ di cellule non infettate
 La probabilità di manifestare infezioni opportunistiche
aumenta in proporzione alla compromissione delle
funzioni immunitarie, in relazione con la riduzione dei
linfociti CD4+. La soglia di alto rischio coincide con
conte < 200 CD4+/µL
 Tra il momento dell’infezione e la manifestazione della
malattia conclamata trascorrono, in media, in assenza
di interventi terapeutici, 12-15 anni
Storia naturale dell'infezione da HIV-1

Sintomi riferibili alla prima fase viremica (infezione acuta)
osservabili in una minoranza dei casi (sindrome
similmononucleosica, sintomatotogia neurologica).

Fase
asintomatica
o
paucisintomatica
(sindrome
linfoadenopatica) con ampia variabilità individuale nella
velocità di progressione.

Fase sintomatica che consegue ad attiva replicazione virale,
deplezione delle cellule CD4+, ulteriore compromissione
della risposta cellulomediata.

AlDS conclamata, definita
specifiche condizioni cliniche
in
base
all'insorgenza
di
Virologic and immunologic course of HIV disease
Immune response
CD4 + cells count
Plasma virus RNA
Culturable virus in blood
months
symptoms
years
symptoms
Infezione primaria
 Entro
3-6 settimane dall’infezione, dal
30 al 70% dei soggetti contagiati da
HIV-1 sviluppano una sindrome clinica
acuta,
caratterizzata
da
febbre,
letargia,
astenia,
faringite,
linfoadenomegalia,
eruzioni
cutanee
maculopapulari e, in alcuni casi, meningoencefalite. Molte di queste condizioni
sono misconosciute o non diagnosticate.
Alterazioni dei parametri di laboratorio
ANEMIA (10-30% DEI CASI)
Simile a quella delle malattie infiammatorie croniche:
- normocitica
- normocromica
- reazione reticolocitaria scarsa o assente
IPERGAMMAGLOBULINEMIA POLICLONALE (~100% DEI
CASI)
Dovuta ad attivazione policlonale dei linfociti B
NEUTROPENIA (10-30% DEI CASI)
Legata a inibizione midollare
TROMBOCITOPENIA (5-10% DEI CASI)
Compare anche nelle fasi precoci; l’incidenza aumenta con
la progressione della malattia. Spesso asintomatica
Principali fattori predittivi di
progressione
Viremia plasmatica: correlazione tra carica virale
p!asmatica e probabilità di progressione.
NB: più sensibile di conta dei CD4 (evento che precede
e causa la riduzione degli stessi)
Conta dei linfociti CD4+: indicatore del grado
compromissione immunitaria, correlato con
probabilità di manifestare progressione di malattia
di
la
Classificazioni dell'infezione da HIV-1 secondo i CDC
CDC 1987
gruppo
Infezione acuta
I
Fase asintomatica
II
LAS
Fase sintomatica
- ARC
CDC 1993
Linfociti CD4+
Stadiazione
A
B
C
> 500/µl
A1
B1
C1
III
200- 500/µl
A2
B2
C2
IV
< 200/µl
A3
B3
C3
IV A
- manif neurologiche IV B
A: condizioni asintomatiche
- I.O. maggiori
IV C1
- I.O. minori
IV C2
B: condizioni sintomatiche,non indicative di
AIDS
- neoplasie correl.
IV D
- altre condizioni
IV E
C: condizioni indicative di AIDS
NB: lo stadio 3 considerato indicativo di AIDS
Patologie AIDS-definenti per gli adulti secondo la classificazione dei CDC
1993
Candidosi esofagea, della trachea, dei bronchi o polmonare (candidosi ‘profonda’)
Carcinoma invasivo della cervice uterina
Coccidioidomicosi extrapolmonare
Criptococcosi extrapolmonare
Criptosporidiosi (> 1 mese)
Encefalopatia da HIV (AIDS-dementia complex)
Infezione da HSV (mucocutanea cronica > 1 mese; esofagite, bronchite, polmonite)
Isosporiasi (> 1 mese)
Istoplasmosi, extrapolmonare
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Linfoma cerebrale primitivo
Linfoma non Hodgkin ad elevato grado di malignità (immunoblastico, Burkitt-like)
Malattia da CMV (corioretinite, esofagite, encefalite, colite, poliradiculonevrite)
Malattia disseminata da Mycobacterium avium, M. kansasii o altri micobatteri atipici
Polmonite batterica ricorrente (almeno due episodi documentati in 12 mesi)
Polmonite da Pneumocystis carinii
Toxoplasmosi cerebrale o disseminata
Tubercolosi polmonare ed extrapolmonare
Sarcoma di Kaposi
Sepsi ricorrente da Salmonella spp (non typhi)
Wasting syndrome HIV-correlata
Principali manifestazioni cliniche con interessamento d’organo
dell’AIDS (limitatamente alle patologie definenti caso di AIDS)
Apparato Respiratorio
Polmonite da P.carinli (PCP) **
Tubercolosi polmonare *
Polmonite da CMV *
KS polmonare ** (*)
Candidiasi, criptococcosi (R)
Apparato Digerente
Candidiasi esofagea **
Criptosporidiosi ** (*)
Micobatteriosi atipica ***
Colite da CMV ***
Isosporiasi **
KS e linfoma non Hodgkin **
Cute e mucose
Herpes mucocutaneo cronico* (*)
KS cutaneo *
Legenda
* :
precoci;
***:
tardive;
Encefalo
Toxoplasmosi cerebrale **
Linfoma cerebrale primitivo**
Meningite criptococcica **(*)
Encefalite da HIV (ADC) **
Encefalite da CMV ***
Encefalite da HSV (R)
Leucoencefalopatia multifocale progressiva**
Infezioni sistemiche e neoplasie
Micobatteriosi atipica ***
Infezione disseminata da CMV ***
Tubercolosi extrapolmonare *
Criptococcosi disseminata ** (*)
Sepsi da Salmonelle **
Linfoma non Hodgkin (*) *
KS piuriviscerale * (*)
**: relativamente precoci;
R : rare
3
2
CIRCOLO SANGUIGNO
1
LINFONODI
SERBATOI
Cervello
Fegato
milza
linfonodi
HAART
TERAPIA ANTIRETROVIRALE ALTAMENTE ATTIVA
INSIEME DI
ALMENO
3 FARMACI
NRTIs
Abacavir (ABC)
Didanosine (ddI)
Emtricitabine (FTC)
Lamivudine (3TC)
Stavudine (d4T)
Tenofovir (TDF)
Zalcitabine (ddC)
Zidovudine (ZDV)
3TC/ABC
3TC/ABC/ZDV
3TC/ZDV
FTC/TDF
NNRTIs
Delavirdine (DLV)
Efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
PIs
Amprenavir (APV)
Atazanavir (ATV)
Darunavir (DRV)
Fosamprenavir (FPV)
Indinavir (IDV)
Lopinavir/ritonavir
(LPV/RTV)
Nelfinavir (NFV)
Ritonavir (RTV)
Saquinavir (SQV hgc)
Tipranavir (TPV)
Fusion Inhibitors
Enfuvirtide (ENF)
Multiple Class
EFV/FTC/TDF
HIV
FUSIONE
Inibitori della Trascrizione
TRASCRIZIONE
Inibitori
della Fusione
INTEGRAZIONE
VIRIONE E PROTEINE
ENVELOPE
MATURAZIONE
Nuovo
HIV
BUDDING
Inibitori della Proteasi
Linfocita CD4
Svantaggi della Terapia
DIARREA
Disturbi
PANCREATITE
DISTURBI NEUROLOGICI
Gastrointestinali
NAUSEA
Lipodistrofia
OSTEPOROSI
HAART
Osteoporosi
COLICHE RENALI
DISTURBI MUSCOLARI
Allergie
DISTURBI EPATICI