Diapositiva 1 - Axada Catania

Biosintesi degli acidi grassi
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Confronto tra b-ossidazione e biosintesi degli acidi grassi
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Sistema di trasporto dei tricarbossilati:
con queste reazioni si trasferisce
l’acetil CoA dal mitocondrio al citosol
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Prima tappa della biosintesi degli acidi grassi:
sintesi del malonil CoA
con una reazione catalizzata dall’enzima
Acetil-CoA carbossilasi (biotina dipendente)
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HCO3- + ATP
E-biotina
E-biotina-CO2
O
CH3-C-SCoA
E-biotina-CO2
O
-O2C-CH2-C-SCoA
Malonil CoA
+ E-biotina
+
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L’acetil CoA carbossilasi dei mammiferi
è sotto controllo allosterico
e ormonale
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L’ acetil CoA carbossilasi è costituita da 21 protomeri
ciascun protomero è costituito da tre subunità
1. La biotina carbossilasi
2 . La carbossil trasferasi
3. Il carrier della biotina
Questo enzima è regolato da un duplice meccanismo:
1. depolarizzazione e polarizzazione
2. fosforilazione e defosforilazione
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Regolazione dell’acil CoA carbossilasi
È attivo quando è defosforilato e polimerizzato
E’ inattivo quando è fosorilato e depolimerizzato
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L’acetil CoA carbossilasi è sotto il controllo ormonale:
• L’ insulina – tramite la defosforilazione del sito
attiva l’enzima promuovendo la polimerizzazione
Glucagone
Adrenalina
Nor-Adrenalina
Stimolano la fosforilazione AMPdipendente di un sito dell’enzima
inattivando e depolimerizzando
l’enzima
INOLTRE
Il citrato favorisce la forma A polimerica dell’enzima
che è attiva
In presenza di
acetil CoA o in assenza di Citrato la
forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri
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costituenti
La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni
enzimatiche catalizzate dal complesso multienzimatico
acido grasso sintasi
e parte da
acetil CoA + malonil CoA
Il complesso contiene 7 attività enzimatiche e
una proteina trasportatrice degli acili
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• La sintesi degli acidi grassi non è
semplicemente l’ inverso della via
degradativa
• Entrambe le vie sono sempre
distinte,hanno infatti sede diverse
• Gli intermedi nella sintesi degli acidi
grassi sono legati covalentemente ai gruppi
sulfidrilici di una proteina trasportatrice
di Acili ( ACP )
• La catena dell’acido grasso in crescita
viene allungata dall’addizione sequenziale
di unità bicarboniose derivate dall’ acetil
CoA
Il donatore attivato di unità bicarboniose è
la malonil ACP
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RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELL’ACIDO
GRASSO SINTASI UN DIMERO CHE CONTIENE
TRE DOMINI
Primo dominio
Secondo dominio
( deidratasi )
Terzo dominio
( b-chetoacil riduttasi )
(ACIL- TRANSFERASI ) (MALONIL- TRANSFERASI)
( enoil reduttasi )
( tioesterasi )
( E NZIMA CONDENSANTE )
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• traslocazione dell’acido grasso in allungamento tra il gruppo
solfidrilico del residuo di cisteina dell’enzima condensante
• il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della ptoteina
trasportatrice di acili determinano la crescita della catena
• Le reazioni si ripetono finchè non viene sintetizzato il
prodotto palmitico
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Reazioni catalizzate
Dall’acido grasso sintasi
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L’allungamento è mediato da un altro
complesso multienzimatico, l’acido
grasso elongasi, situato sul reticolo
endoplasmatico.
Le unità a due atomi di C che si
aggiungono derivano dal malonil CoA.
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ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E.
- OSSIDASI A FUNZIONE MISTA GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI
R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH + NADH + H+ + O2
Stearoil CoA
R-CH-CH-(CH
2)7-COOH
oleoil CoA
+ NAD+ + 2H2O
doppio legame cis-D9
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Allungamento mitocondriale degli acidi grassi
Anche i MT sono in grado di allungare gli
acidi grassi ma utilizzano acetil CoA come
donatore di unità bicarboniose.
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SCHEMA RIASSUNTIVO
ALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI
GRASSI
Sistema mitocondriale
• il palmitato attivato in palmitoil-CoA entra nel mitocondrio
• il sistema di trasporto è carnitina dipendente
• condensazione del palmitoil CoA con l’acetil CoA
• riduzione NADH(H)+ dipendente del chetoacil-CoA
• deidratazione dell’idrossiacil-CoA
• riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA
NAD(P)H(H)+
NAD(P)+
Palmitoil-CoA
Stearil-CoA
Acetil-CoA
CoA
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SISTEMA MICROSOMIALE
• questo sistema utilizza maloni-CoA
• e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+
2 NADPH(H)+
2 NADP
Palmitoil CoA
Malonil-CoA
Stearil-CoA + CO2
CoA
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REGOLAZIONE GLOBALE
• La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono
regolate reciprocamente
• Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I
impedendo l’accesso degli acil CoA alla matrice
mitocondriale nei momenti di abbondanza
• Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi
liberi aumenta poiché ormoni quali l’adrenalina e il glucagone
stimolano la lipasi delle cellule adipose
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• Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della
sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi:
Citrato liasi,enzima malico,l’acetil-CoA carbossilasi,
l’acido grassi sintasi
Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve
emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta
in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con:
aumento dei
glucidi
Stimola la biosintesi degli enzimi
della lipogenesi
conversione dei glucidi in lipidi
2
21
La desaturazione è attuata dalla stearoil-CoA desaturasi
ed è regolata a seconda delle necessità dell’organismo
Aumenta in seguito ad alimentazione
glucidica (questi formano ac. grassi
saturi) e in seguito all’azione
dell’insulina
Diminuisce dopo somministrazione di
ac. grassi insaturi
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IMPORTANTI ACIDI GRASSI
Acido stearico
Acido oleico
Acido linoleico
Acido linolenico
18:0
18: 1(9)
18: 2(9,12)
18:3 (9,12,15)
L’acido linolenico è particolarmente importante poiché
viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e
desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della
sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi
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Desaturazione dell’acido linoleico
NAPH(H)+
18:2(9, 12)
acido linoleico
O2
NADP+
2H2O
2CO2
18:3 (6,9,12)
ac.-linoleico
20:3(8,11,14)
O2
2H2O
NADPH(H)+
NADP
Nell’uomo le desaturasi non sono in
grado di introdurre doppi legami tra
20:4(5,8,11,14)
l’atomo di C 10 e l’atomo di C del
ac.arachidonico
gruppo metilico terminale, per cui
devono essere introdotti con la
dieta e quindi sono essenziali:
L’acido linoleico
L’acido linolenico
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L’ARACONOIDATO E’ IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI
ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline,
trombossani )
CORTICOSTEROIDI
-
-
FANS
ciclo-ossigenasi -
L’arachidinato può essere convertito in leucotrieni per azione
della lipossigenasi
Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre
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doppi legami coniugati
METABOLISMO DEL COLESTEROLO
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Il colesterolo è un costituente vitale delle membrane cellulari,
il precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari.
Il suo deposito nelle arterie è associato a malattie cardiovascolari.
In un organismo sano viene mantenuto un delicato equilibrio tra:
biosintesi, utilizzo e trasporto
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Principalmente nel fegato
L’acetil CoA è il precursore di partenza
per la biosintesi del colesterolo.
l’acido mevalonico contiene 6 C che derivano da
3 molecole di acetil CoA
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condensazione
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reazione di condensazione
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CONTROLLO DEL METABOLISMO
DEL COLESTEROLO
1)Attività dell’ HMG CoA reduttasi
2)velocità di sintesi del recettore per le LDL
3)velocità di esterificazione del colesterolo
da parte di ACAT
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L’HMG-CoA reduttasi è il principale sito di controllo
della biosintesi del colesterolo.
Controllo retroattivo a lungo termine
meccanismo di controllo principale
Controllo a breve termine
fosforilazione reversibile
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Due strategie per contrastare
l’ipercolesterolemia
1) ingestione di resine che legano gli acidi biliari
-conversione del colesterolo in acidi biliari
-aumento della sintesi dei recettori per le LDL
!!!!!
aumento di HMG-CoA reduttasi
2) trattamento con inibitori
competitivi dell’ enzima
HMG-CoA reduttasi (statine)
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La concentrazione intacellulare del colesterolo è finemente regolata
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REGOLAZIONE DELL’ HMG-CoA
• la velocità di sintesi è regolata dalla proteina che lega l’ elemento
di regolazione degli steroli ( SREBP )
• questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del
DNA denominata elemento di regolazione degli steroli ( SRE ), che
si trova sul lato 5’ del gene per la riduttasi
• nel suo stato inattivo la proteina SREBP è ancorata al reticolo
endoplasmatico o alla membrana nucleare.
• quando la concentrazione di colesterolo si abbassa , il dominio
amminoterminale viene rilasciato dalla sua associazione con la
membrana mediante due scissioni proteolitiche specifiche
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1
La proteina libera migra fino al nucleo e lega l’SRE del gene per
la HMG-CoA riduttasi, ma anche altri geni coinvolti nella
biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione
• quando la concentrazione di colesterolo sale, la liberazione da
proteolisi della proteina SREBP viene bloccata, mentre quella già
presente nel nucleo viene degradata rapidamente .
• la degradazione della riduttasi è strettamente regolata.
L’enzima è costituito da due domini: il dominio citosolico, che
porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che è un
sensore dei segnali che determinano la sua degradazione
• la fosforilazione determina la riduzione dell’attività dell’enzima come
l’acetil-CoA-carbosilasi
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La rimozione del colesterolo dai tessuti è un processo mediato dalle HDL
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L’ossido di azoto secreto dalle cellule endoteliali è
importante per la funzione delle pareti dei vasi
sanguigni.
bassi livelli di NO: sviluppo dell’ipertensione
alti livelli di NO: effetto protettivo contro l’aterosclerosi
riduce l’adesione dei monociti all’endotelio
riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce
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Fine
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gruppo acetile
gruppo malonile
in seguito alla sua
decarbossilazione, al malonil
CoA si lega l’acetil CoA
acetoacetil - ACP
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Due subunità multifunzionali, associate testa-coda, formano il dimero
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Controllo del metabolismo del colesterolo
Endocitosi mediata da recettore per le LDL nelle cellule di mammifero
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Acil-CoA: colesterolo acil trasferasi (ACAT)
O
R-C-
Colesterolo esterificato
trasportato dalle lipoproteine
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L’allungamento e l’insaturazione degli acidi grassi
sono catalizzati da sistemi enzimatici accessori
I sistemi del reticolo endoplasmatico hanno la funzione di
introdurre doppi legami negli acil CoA a catena lunga
Nella conversione dello stearoil CoA in oleiol CoA, viene
inserito un doppio legame cis 9 da un’ossidasi che impegna
ossigeno molecolare
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