dell`acido grasso sintasi

da: Nelson & Cox (IV Ed.)
L’acetil CoA carbossilasi è un
enzima regolato allostericamente
e covalentemente.
Esso determina la velocità di biosintesi
degli acidi grassi nei tessuti animali.
Figura 16.7
Regolazione allosterica
dell’acetil CoA carbossilasi:
citrato e
retroregolazione da acil-CoA
da: Champe
• Il citrato funziona da modulatore allosterico positivo: l’E passa da
dimerico inattivo a polimerico attivo.
Quando si ha un aumento del citrato nei mitocondri per eccessiva
demolizione di zuccheri e AA con formazione di acetil CoA:
il citrato esce, va nel citosol dove è
• a) substrato della citrato liasi, per dare acetil-CoA
• b) modulatore positivo dell’acetil CoA carbossilasi, favorendo la sintesi
del malonil CoA
• c) inibitore della PFK-1,l’enzima della committed step della glicolisi
• L’acetil-CoA carbossilasi ha come modulatori allosterici negativi gli
acil-CoA a catena lunga
Figura 16.8
La regolazione covalente
dell’acetil CoA carbossilasi è
mediata dagli ormoni:
Insulina,anabolico,favorisce
la biosintesi,
Glucagone ed adrenalina
catabolici,inibiscono
la
biosintesi degli ac.grassi
da: Champe
2) Complesso dell’acido grasso sintasi
Reazione catalizzata:
1 molecola di acetil-CoA (unità a 2 atomi di C)
7 unità di a 3 atomi di C (malonil-CoA)
sono unite insieme a formare:
1 molecola di acido palmitico (C 16:0)
7 molecole di CO2 che vengono rilasciate nel mezzo
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ CH3 (CH2)14 COO- + 7 CO2 + 8 CoA-SH + 14 NADP+ + 6 mol di H2O
da: Nelson & Cox (IV Ed.)
Complesso dell’acido grasso sintasi
Enzima citosolico plurifunzionale di
2500 kD la cui composizione è α6β
β6.
Enzima citosolico plurifunzionale di
534 kD omodimero.
Complesso dell’acido grasso sintasi: nei vertebrati un enzima
dimerico multifunzionale.
Ciascun monomero dell’enzima è un polipeptide multicatalitico
dotato di sei distinte attività e di un dominio (ACP) che si lega in modo
covalente a una molecola di 4’-fosfopanteteina.
La 4’-fosfopanteteina, un derivato della vitamina acido pantotenico,
trasporta unità acetiliche e aciliche legate al suo gruppo tiolico (-SH)
terminale.
E1
E3
E2
E4
E5
E
2
E6
Le attività enzimatiche elencate, nei vertebrati, sono domini catalitici
distinti del monomero della acido grasso sintasi.
da: Nelson & Cox (IV Ed.)
ACP = macroCoA= CoA
legato a una
macromolecola
da: Nelson & Cox (IV Ed.)
16
15
E3
ACP
da: Nelson & Cox (IV Ed.)
La prima tappa dell’attività dell’acido grasso sintasi prevede il
caricamento dei due gruppi SH, rispettivamente, dell’ACP e della
sintasi (E3).
Reazioni di inizio o innesco
[1] Una unità di acetile è trasferita dall’acetil CoA al gruppo –SH dell’ACP.
Dominio: acetil CoA-ACP-transacetilasi (AT, E1).
E1
acetil-S-CoA + HS-ACP
acetil-S-ACP + CoA-SH
[2] Tale frammento a due atomi di carbonio è poi trasferito a un sito
temporaneo, il gruppo tiolico di un residuo di cisteina dell’enzima (E3).
E1
acetil-S-ACP + sintasi-SH
acetil-S-sintasi + ACP-SH
• Reazione di trasferimento del malonile
L’ACP, ora libera, accetta dal malonil CoA un’unità di malonato, a tre
atomi di carbonio. Dominio: malonil CoA-ACP-transferasi (MT, E2).
E2
malonil-S-CoA + HS-ACP
malonil-S-ACP + CoA-SH
La seconda tappa dell’attività
dell’acido grasso sintasi prevede una
reazione
di
allungamento
dell’ac.grasso
1) Reazione di condensazione tra acetile e
malonile ad opera del 3-chetoacil-ACP sintasi
(KS, E3).
Il
malonil-ACP
perde
la
CO2
originariamente aggiunta dall’acetil CoA
carbossilasi.
Ciò
facilita
l’addizione
nucleofila sul legame tioestere che unisce
l’acetile al residuo di cisteina dell’E3(KS)
Si forma un’unità a quattro atomi di
carbonio unita al dominio ACP.
La perdita di energia libera che accompagna
la decarbossilazione fornisce l’energia per la
reazione di condensazione.
1)Condensazione
La CO2 che si forma nella reazione di condensazione è la stessa che
era stata introdotta nella reazione catalizzata dall’acetil CoA
carbossilasi.
La CO2 ha quindi un ruolo “catalitico” perché viene rigenerata e
serve a favorire la reazione; non viene “fissata” come nella
gluconeogenesi.
Le tre reazioni successive,mediante due riduzioni che richiedono
NADPH e una tappa di deidratazione,convertono il gruppo 3-
chetoacilico nel corrispondente gruppo acilico saturo
2)Riduzione e deidratazione
da: Nelson & Cox (IV Ed.)
Trans-∆
∆2-butenoil-S-ACP
(E3)
β-acetoacetil-S-ACP
Enoil ACP
reduttasi (E6)
Butirril-S-ACP
β-chetoacil ACP
reduttasi (E4)
β-idrossibutirril-S-ACP
β-idrossiacil ACP
deidratasi (E5)
N.B. Notare NADPH come donatore di H