Effetti indesiderati

Farmaci
antifungini
1) Farmaci per uso sistemico
micosi profonde
micosi superficiali
2) Farmaci per uso topico
micosi superficiali
THE NEWER SISTEMIC ANTIFUNGAL DRUGS
(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)
Target degli antimicotici
Parete cellulare
Echinocandine (caspofungin)
Membrana cellulare
Polieni (amfotericina) si legano
all’ergosterolo di membrana,
alterandone l’integrità
Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo
P-450
Allilammine inibitori delle demetilasibloccano la sintesi di ergosterolo
Acidi nucleici
Griseofulvina
inibisce la mitosi fungina
5-flucitosina trasformata in 5fluorouracile inibisce la sintesi degli
acidi nucleici.
(David S. McKinsey, MD
Infect Med 20, 392-399,2003)
Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel
doppio strato lipidico della membrana
Meccanismo d’azione
Acetyl CoA
Squalene
Squalene
monooxygenase
Allilamine
Terbinafina (1996)
Squalene-2,3 oxide
Lanosterol
14-a-demethylase
Azoli
Fluconazolo (1960)
(ergosterol) Voriconazolo (2000)
Polieni
Amfotericina B (1955)
Indicazioni cliniche degli
agenti antimicotici
Infezione
Dermatofiti
x
x
Pityrosporum
x
x
Candidosi
XC
x
x
x
Aspergillus
x
x
x
Blastomicosi
x
x
x
Coccidioidomicosi
x
x
x
Criptococcosi
xC
x
Istoplasmosi
x
x
x
Paracoccidioidomicosi
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Cromoblastomicosi
Sporotricosi
x
Mucormicosi
x
x
x
Toluropsia
Pseudoallescheriasi
x
Zigomicosi
x
Page-Curtis
Farmacologia
Integrata
IDSA Practice Guidelines for Aspergillus
Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709
• Early management
– Prompt, aggressive diagnosis
– Therapy initiated on suspicion of diagnosis
• Antifungal therapy
– Intravenous therapy initiated
– AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5
mg/kg/die)
– Lipid AmB: impaired renal function or
intolerance
– Itraconazole: oral therapy, sequential use
IDSA= Infectious Diseases Society of America
Amfotericina
desossicolato
Anni ’50
Anni ’60
Amfotericina
liposomiale
Anni ’70
Anni ’80
Anni ’90
Preparazione liposomiale di amfotericina B
appositamente studiata per risolvere i problemi
correlati all’uso della forma convenzionale
Liposomi: vescicole lipidiche submicroscopiche
che incapsulano il farmaco migliorandone rilascio
e tollerabilità
AMFOTERICINA B
- amfotericina B desossicolato
- amfotericina B liposomiale
farmacocinetica
assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico
95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta
(15 gg).
Indicazioni cliniche Amfotericina B
Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici
via intratecale (meningite criptococcica)
In associazione alla Flucitosina (os; iv)
Candidosi viscerale
Candidosi mucocutanea
Aspergillosi invasiva
Meningite criptococcica
Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale,
intestinale), instillazione vescicale, aerosol
Adverse reactions following intravenous
infusion of amphotericin B
•
•
•
•
•
•
Fever, chills, hypotension
Vomiting
Dyspnea
Headache
Thrombophlebitis at the site of injection
Renal toxicity
Adverse effects of flucytosine
•
•
•
•
Vomiting, diarrhea
Allergic reactions
Epatic toxicity
Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia
Azole spectrum
Fluconazole
Candida
Criptococcus
Itraconazole
Aspergillus, Istoplasma,
Blastomices, Coccidioides,
Sporothrix, Dermatophytes
Voriconazolo
• In vitro 60-volte più efficace del fluconazolo
• Efficace nelle infezioni da Candida e da
Aspergillus
• Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e
Fusarium
• Meglio tollerato dell’Amfotericina B
Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici
Keto
Itra
Fluco
picco sierico (mg/l)
3-4
5-6
1
emivita
8-9
17-20
22-25
legame farm-proteico
95
99.8
12
concentrazione nel
liquor (% conc. serica)
10
10
70-90
metabololismo epatico
++
++
±
elimininazione urinaria
(% 24 h)
2-4
---
60-90
Effetti indesiderati degli AZOLICI
* reazioni locali
* tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.)
* tossicità epatica
* ginecomastia, effetti antiandrogeni
* rash cutanei
* cefalea, vertigini
Controindicazioni: gravidanza, allattamento
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)
Farmaco
Itraconazolo (Itr)
Fluconazolo (Flc)
Suggerimenti
 livelli plasmatici di
teofillina
Teofillina
Ca antagonisti
(diidropiridine)
Insorgenza di edema
Sulfaniluree
ipoglicemia
 i livelli plasmatici di
tolbutamide, glipizide e
glibenclamide
Inibitori delle
proteasi, AZT
 livelli plasmatici di
ritonavir ed indinavir
 livelli plasmatici di
AZT
Statine
 livelli plasmatici di
alcune statine Rischio
di rabdiomiolisi
Può essere necessario
aggiustare la
posologia delle
sulfaniluree.
 livelli plasmatici di
Flc per ridotta clearance
renale
Idroclorotiazide
Chinidina
Comparsa di tinnito e
ridotta funzionalità
uditiva
Sildenafil
 livelli plasmatici di
Itr sino al 200%
Si consiglia di ridurre
la dose iniziale di
sildenafil.
 = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)
Farmaco
Itraconazolo (Itr)
Fluconazolo (Flc)
Suggerimenti
Antiacidi, inibitori
pompa protonica,
antistaminici H2
 assorbimento di Itr
Warfarina
 livelli plasmatici
 livelli plasmatici
Fenitoina,
Fenobarbital,
Carbamazepina
 livelli plasmatici di Itr
 livelli plasmatici di
fenitoina
Benzodiazepine
 livelli plasmatici di
midazolam e alprazolam
Rifampicina,
Rifabutina
 livelli plasmatici di Itr
 livelli plasmatici di Flc
Astemizolo
Terfenadina
Cisapride
 livelli plasmatici
Rischio di torsione di
punta
 livelli plasmatici
Rischio di torsione di
punta
Estrema cautela
Si sconsiglia la cosomministrazione
Buspirone
 livelli plasmatici di
buspirone
Ciclosporina e
Tacrolimus
 livelli plasmatici dei
due farmaci
 livelli plasmatici dei due
farmaci
Attento monitoraggio
Digossina
 dei livelli plasmatici
di digossina
Assumere Itr lontano
dai pasti
rischio di emorragia
Cautela. Si sconsiglia la
co-somministrazione
 = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Voriconazolo: Metabolismo
Voriconazolo
CYP2C19*
CYP2C9
CYP3A4
(72% N-ossidazione)
8 metaboliti con modesta attività antifungina
*I metabolizzatori lenti possono presentare livelli
fino a 4 volte superiori alla norma
Effetti avversi del voriconazolo
 tossicità epatica
 disturbi visivi (aumentata percezione della luce,
visione offuscata, fotofobia, alterazioni dei
colori)
 reazioni cutanee: rash del tronco e braccia,
eritemi generalizzati
 fotosensibilità
Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica
Interazioni del voriconazolo
• Rifampicina
• rifabutina
• fenobarbital
• carbamazepina
ALLILAMINE: naftifina, terbinafina
naftifina
impiego topico nelle infezioni da dermatofiti
terbinafina
impiego topico e orale nelle infezioni da
tinea corporis, t. cruris, t. pedis
candidosi cutanea
pityriasis versicolor
GRISEOFULVINA
Impiego clinico: tigne, onicomicosi (trattamento di mesi)
Reazioni avverse: nausea, intolleranza gastrointestinale,
diarrea, coliche, epatotossicità, leucopenia, vertigini,
cefalea, perdita della memoria, della capacità
intellettiva, esantemi, fotosensibilizzazione
Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali,
associazioni estroprogestiniche
Caspofungin
Ampio spettro di attività in vitro nei confronti di:
 Aspergillus spp. (fumigatus, flavus, niger, nidulans,
terreus)
Candida spp. (albicans, dubliniensis, glabrata,
guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae,
parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)
Impiego clinico del Caspofungin
in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia
standard:
amfotericina B liposomiale
itraconazolo, voriconazolo
Farmacocinetica
• scarsa biodisponibilità orale
• legame con le proteine plasmatiche > 95%
• eliminazione epatica e renale
VIRUS
farmaco
antivirale
OSPITE
modificatore della
risposta biologica
FARMACI ANTIVIRALI
acyclovir, valaciclovir,
famciclovir, cidofovir,
foscarnet ganciclovir
virus erpetici
inibitori della transcrittasi inversa,
inibitori delle proteasi,
inibitori delle integrasi
HIV
amantadina,
ribavirina,
zanamivir
virus respiratori
Stadi della moltiplicazione virale
ed agenti antivirali
Analoghi nucleosidici
•
•
•
•
•
•
•
Acyclovir
Valacyclovir
Famciclovir*
Penciclovir*
Ganciclovir
Cidofovir
Vidarabina*
* Non in commercio in Italia
Acyclovir
Viene a mancare il punto d’attacco per
l’ulteriore allungamento della catena
Incorporazione nel DNA virale con conseguente
terminazione della catena
Valaciclovir
Altri farmaci di uso nelle infezioni erpetiche
• Foscarnet (CMV, iv)
• Idoxuridina e trifluridina (cheratite HS) *
• Fomivirsen (retinite CMV) *
* uso topico
ACYCLOVIR
(Herpes simplex, Varicella zooster)
Impieghi clinici
 infezioni di cute e mucose, oculari
 encefalite erpetica, inf. disseminate
 profilassi in pazienti immunocompromessi
Somm. iv, os, pomata oftalmica
ACYCLOVIR
farmacocinetica
os: biodisponibilità limitata
iv: buona diffusione tissutale
(liquido c.s., umor acqueo, vitro, saliva,
latte, fegato, rene, polmone, placenta)
escrezione renale
Effetti indesiderati dell’ Acyclovir
 infiammazioni e flebiti (i.v.)
 dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione
(pomata)
 nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os)
 danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori,
convulsioni)
 danni renali (precipitazione)
 depressione midollare ?
Avvertenze: somm. i.v. molto lentamente e mantenere
un'adeguata idratazione
Interazioni dell’Acyclovir
ciclosporina,
aminoglicosidici
amfotericina
nefrotossicità
AZT
aggravamento
turbe neurologiche
metotrexate
ridotta escrezione
del metotrexate
GANCYCLOVIR
(CMV, HSV-1, HSV-2, EBV)
Effetti indesiderati

tromboflebiti

epatite

inibizione degli steroidi surrenalici e
testicolari

cristalluria ed ostruzione canalicolare

turbe neurologiche

grave depressione midollare

GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR
+ AZT
tossicità ematologica
Avvertenze: somm. molto lentamente e
idratare opportunamente il paziente
Farmaci nelle infezioni da virus respiratori
• Amantadina (virus influenzale A)
• Zanamavir, Oseltamavir (virus influenzale A e B)
• Ribavirina
(virus respiratorio sinciziale, epatite
cronica in associazione a IFN-a)
• Palivizumab (prevenzione infezioni da virus
respiratorio sinciziale)
RIBAVIRINA
(Virazolo)
(HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e
B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del
morbillo, virus epatite)
Somministrazione
aerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale)
os (epatite cronica)
iv (febbre di Lassa)
Effetti indesiderati della Ribavirina
Anemia emolitica
Depressione
Tosse
Prurito, rash cutanei
Insonnia
Anoressia
Teratogenicità
I farmaci nel trattamento delle
epatiti virali
• IFN-a
• Lamivudina + IFN-a (epatite B)
• Ribavirina + IFN-a (epatite C)
Impieghi clinici degli interferoni
Uso sistemico: iv; im
•
•
•
•
•
•
HSV, VZ, CMV
epatite virale
papilloma
sarcoma di Kaposi
leucemia a cellule capellute
profilassi in pazienti mmunocompromessi
Uso topico:
spray nasale, collirio, infiltrazioni
Effetti indesiderati dell’IFN
• Flu-like syndrome
(cefalea, astenia, mialgia, febbre)
•
•
•
•
•
Nausea
Diarrea
Neuropatia
Retinopatia
Alterata funzionalità
tiroidea
• Sintomi psichiatrici
(ansia, insonnia, depressione)
•
•
•
•
Alopecia
Trombocitopenia
Neutropenia
Dolore nel sito
d’iniezione
INF pegilato versus INF
ridotta clearance renale
migliore assorbimento
livelli plasmatici costanti per periodi più
lunghi
migliore tollerabilità
AIDS infezione cronica evolutiva
caratterizzata da grave immunodeficienza
HAART
highly active antiretroviral
therapy
Target dei farmaci
antiretrovirali
Farmaci antiretrovirali (1)
Inibitori della transcrittasi inversa
Nucleosidici
AZT (zidovudina o azidotimidina)
ddI (didanosina), ddC (dideossicitidina)
3TC (lamidovudina), Zalcitabina
Abacavir
Non nucleosidici
Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz
Analoghi dei nucleosidi usati nella terapia dell'HIV
Farmaci antiretrovirali
Inibitori della proteasi
Saquinavir
Indinavir
Ritonavir
Nelfinavir
Amprenavir
(2)
AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT)
Effetti indesiderati:
esofagiti ed ulcere esofagee
nausea, vomito
modificazioni ungueali
turbe psichiche
depressione midollare
Interazioni:
ganciclovir, flucitosina, vinblastina,
doxorubicina, cotrimossazolo, FANS
aggravamento della tossicità ematologica
LAMIDOVUDINA (3TC)
os
associazione con AZT (conta CD4+ 
500 cellule/mm3).
Farmacocinetica
Basso legame con le proteine plasmatiche,
T/2 5-7 ore, immodificata ed escreta
principalmente per via renale.
L’assunzione con il cibo riduce la Cmax del
farmaco.
LAMIDOVUDINA (3TC)
Effetti indesiderati
cefalea, senso di fatica, nausea, vomito,
dolori addominali, diarrea
insonnia, neuropatia periferica
tosse
dolori muscolari
pancreatite
neutropenia, anemia, trombocitopenia
reazioni di ipersensibilità
Lamidovudina
Avvertenze
 Evitare l’uso in gravidanza e durante
l’allattamento
 Modificare la posologia in caso di
insufficienza renale
Interazioni
+ cotrimossazolo:  concentrazioni
plasmatiche di lamidovudina
INIBITORI DELLE PROTEASI
Effetti collaterali:
 dolori addominali, diarrea, nausea, vomito
 cefalea, malessere, senso di affaticamento
 dolori muscolari
 neuropatia periferica
 neutropenia, anemia, trombocitopenia
 reazioni di ipersensibilità
Effetti a lungo termine della terapia HAART







sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI)
ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP)
iperglicemia (IP)
acidosi lattica (NRTI)
tossicità epatica
pancreatite (NRTI)
alterazioni a carico del tessuto osseo (IP)
IP inibitori delle proteasi
NRTI inibitori della transcrittasi inversa
Effetti degli IP sugli isoenzimi del
citocromo P450
Farmaco
Inibizione
Indinavir
CYP3A4
Nelfinavir
CYP3A4
CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9/19
CYP3A4a
Saquinavir
Ritonavir
a
non rilevante dal punto di vista clinico
Induzione
CYP3A4
CYP3A4, CYP1A2
Interazioni tra IP, NNRTI ed NRTI
(da HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 –
Medscape 2000)
Amprenavir Indinavir
 APV
Delavirdina
Delavirdina Efavirenz
 SQV
 IDV
 NFV
 RTV
 SQV
 IDV
 NFV
 RTV
 SQV
 SQV
 SQV
Ritonavir
 APV
SQV 
 APV
 IDV
 NFV
Nelfinavir
 APV
 IDV
 NFV
Indinavir
 APV
 IDV
Saquinavir
Saquinavir
 IDV
Nevirapina
Efavirenz
Nelfinavir Ritonavir
EFV
 DLV
 ZDV
 ddI
Zidovudina
Didanosina
aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici
Abbreviazioni:
IDV: indinavir
SQV: saquinavir
APV: amprenavir
DLV: delavirdina
EFV: efavirenz
ddI: didanosina
NFV: nelfinavir
RTV: ritonavir
NVP: nevirapina
ZDV: zidovudina
Interazioni tra IP ed altri farmaci (2)
(HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000,
HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)
Indinavir
(IDV)
Statine
Fenobarbitale
Fenitoina
Carbamazepina
Metadone
Buprenorfina
Miscellanea
Ritonavir
(RTV)
Saquinavir
(SQV)
Nelfinavir
(NFV)
È possibile  significativo dei livelli delle statine. Cautela nella co-somministrazione
Cautela
IDV possibile 
SQV possibile 
NFV possibile 
Controllo dei livelli Controllo dei livelli
Controllo dei livelli
Controllo dei
plasmatici degli
plasmatici degli
plasmatici degli
livelli plasmatici
anticonvulsivanti
anticonvulsivanti
anticonvulsivanti
degli
anticonvulsivanti
Metadone  del 37%.
Può essere necessario
aumentare la dose di
metadone
Desametasone può
 teofillina
determinare SQV
 trazodone, zolpidem,
desipramina, triazolam,
midazolam, tacrolimus,
sildenafil, nifedipina,
diltiazem, verapamil,
terfenadina, astemizolo,
cisapride, tolbutamide,
amiodarone, encainide,
propafenone, chinidina
aumento dei livelli plasmatici;  riduzione dei livelli plasmatici
Interazioni tra NNRTI ed altri farmaci
(HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000,
HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)
Nevirapine ( NVP)
Rifampicina
Ketoconazolo  63%
NVP  15-30%
NVP  37%
Rifabutina
NVP  16%
Claritromicina
NVP  26%,
claritromicina  30%.
Ketoconazolo
DLV  96% Evitare la cosomministrazione
DLV  80%
Rifabutina 100%
Evitare la co-somministrazione
claritromicina  100%
DLV  44%
Efavirenz (EFV)
EFV  25%
Rifabutina  35%
Può essere necessario
aggiustare la dose di
rifabutina
Claritromicina  39%
Etinilestradiolo  37%
Contraccettivi
orali
Statine
Fenobarbitale
Phenitoina
Carbamazepina
Metadone
Delavirdine (DVL)
Controllo livelli
plasmatici degli
antiepilettici
 Metadone
Rischio sindrome
d’astinenza
Potenziale  statine
Evitare la co-somministrazione
Possibile  DLV
Controllo livelli plasmatici
degli antiepilettici
Controllo livelli
plasmatici degli
antiepilettici
 aumento dei livelli plasmatici;  riduzione dei livelli plasmatici
infezioni correlate
AIDS
sindromi neurologiche
neoplasie
Linfomi associati all’AIDS
 *elevato grado di malignità
 stadi avanzati all’esordio
 frequente coinvolgimento del SNC
trattamento: regime M-BACOD (metotrexate,
bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina,
desametasone)
Farmaci nel trattamento del
sarcoma di Kaposi

AZT + IFNa

Teniposide +Bleomicina

Bleomicina + Vincristina

Retinoidi (fase III) + IFNa

Retinoidi + Etoposide
Strategia terapeutica
 farmaci in grado di bloccare o ridurre la
replicazione virale
 farmaci che potenziano e ricostituiscono il sistema
immunitario
 farmaci citoprotettori
 chemioterapici per la profilassi e la terapia delle
infezioni opportunistiche
 chemioterapici per la cura dei tumori HIV-correlati
 farmaci sintomatici
Obiettivi della terapia anti-HIV
prolungamento del periodo di latenza clinica
prolungamento della sopravvivenza globale
miglioramento della qualità della vita
contenimento dei costi umani e socio-sanitari