Farmaci
antifungini
Farmaci per uso sistemico
micosi profonde
micosi superficiali
Farmaci per uso topico
THE NEWER ANTIFUNGAL DRUGS
(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)
Indicazioni cliniche degli
agenti antimicotici
Infezione
Dermatofiti
x
x
Pityrosporum
x
x
Candidosi
xC
x
x
x
Aspergillus
x
x
x
Blastomicosi
x
x
x
Coccidioidomicosi
x
x
x
Criptococcosi
xC
x
Istoplasmosi
x
x
x
Paracoccidioidomicosi
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Cromoblastomicosi
Sporotricosi
x
Mucormicosi
x
x
x
Toluropsia
Pseudoallescheriasi
x
Zigomicosi
x
Page-Curtis
Farmacologia
Integrata
Parete cellulare
Echinocandine
Membrana cellulare
Polieni (amfotericina) si legano
all’ergosterolo di membrana,
alterandone l’integrità
Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo
P-450
Allilammine inibitori delle demetilasibloccano la sintesi di ergosterolo
A livello nucleare
Griseofulvina
inibisce la mitosi fungina
5-flucitosina trasformata in 5fluorouracile inibisce la sintesi
Degli acidi nucleici.
(David S. McKinsey, MD
Infect Med 20, 392-399,2003)
Meccanismo d’azione
Acetyl CoA
Squalene
Squalene
monooxygenase
Allilamine
Terbinafina (1996)
Squalene-2,3 oxide
Lanosterol
14-a-demethylase
Azoli
Fluconazolo (1960)
(ergosterol) Voriconazolo (2000)
Polieni
Amfotericina B (1955)
Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel
doppio strato lipidico della membrana
Caspofungin: Meccanismo di azione
Ergosterolo
•Il caspofungin inibisce in maniera selettiva la sintesi del beta (1-3)-Dglucano, essenziale per l’integrità della parete cellulare di molti funghi,
inclusi Aspergillus e Candida spp, danneggiandone perciò l’integrità
•Come risultato, la parete cellulare del fungo diventa permeabile, e subisce
lisi
•La sintesi del beta (1-3)-D-glucano non si verifica nelle cellule umane
Meccanismo d'azione degli ANTIMICOTICI
Polienici: si fissano all'ergosterolo alterando la
permeabilità della membrana cellulare
Imidazolici: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo
inibiscono enzimi ossidativi
Allilamine: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo
Echinocandine: inibiscono la sintesi di un componente
essenziale della parete cellulare fungina
Griseofulvina: disorganizzazione del fuso mitotico
Flucitosina: blocca la sintesi degli acidi nucleici
Mortality Due to Invasive Mycoses
United States, 1980-1997
McNeil MM, et al. Clin Infect Dis 2001;33:641-7
IDSA Practice Guidelines for Aspergillus
• Early management
– Prompt, aggressive diagnosis
– Therapy initiated on suspicion of diagnosis
• Antifungal therapy
– Intravenous therapy initiated
– AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5
mg/kg/d)
– Lipid AmB: impaired renal function or intolerance
Itraconazole: oral therapy, sequential use
IDSA= Infectious Diseases Society of America
Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709
Amfotericina
desossicolato
Anni ’50
Anni ’60
Amfotericina
liposomiale
Anni ’70
Anni ’80
Anni ’90
Preparazione liposomiale di amfotericina B
appositamente studiata per risolvere i problemi
correlati all’uso della forma convenzionale
Liposomi: vescicole lipidiche submicroscopiche
che incapsulano il farmaco migliorandone rilascio
e tollerabilità
AMFOTERICINA B
amfotericina B desossicolato
amfotericina B liposomale
farmacocinetica:
assorbimento orale nullo, legame
farmacoproteico 95%, emivita > 24h,
escrezione renale molto lenta (15 gg).
AMFOTERICINA B
Indicazioni cliniche
Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici
via intratecale (meningite criptococcica)
Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale,
intestinale), instillazione vescicale, aerosol
In associazione alla Flucitosina (os; iv)
Candidosi viscerale
Candidosi mucocutanea
Aspergillosi invasiva
Meningite criptococcica
Adverse effects following intravenous
infusion of amphotericin B
•
•
•
•
•
•
Fever, chills, hypotension
Vomiting
Dyspnea
Headache
Thrombophlebitis at the site of injection
Renal toxicity
Adverse effects of flucytosine *
•
•
•
•
Vomiting, diarrhea
Allergic reactions
Epatic toxicity
Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia
* Usually administered with amphotericin B
Itraconazolo
Fluconazolo
Aspergillus, istoplasma,
blastomices, Coccidioides,
Candida
sporothrix, dermatofiti
Criptococcus
MEDSCAPE 2003
Azole-resistant Aspergillus and
Candida species
Emerging fungi (Fusarium,
Scedosporium)
(NL Stitt, Organ Transplant 2003 Medscape)
(R Bag, Curr Opin Pulm Med, 9, 193-198, 2003)
(Groll AH et al., Adv Pharmacol. 1998;44:343-500)
(Chiou CC et al., Oncologist. 2000;5:120-135)
Voriconazolo
Aumento dello spettro
e della potenza
HO
N
Me
Aumento dell’efficacia
in vivo
F
N
N
N
HO
N
N
F
N
N
N
N
N
F
Aumento
della potenza
F
Voriconazolo
F
Fluconazolo
Voriconazolo
• Efficacia in vitro 60-volte più intensa del
fluconazolo
• Attività fungicida verso l’Aspergillus,
confermata nell’uomo nella terapia della
aspergillosi acuta ed invasiva
• Efficace in pazienti infetti da
Scedosporium e Fusarium
• Efficace nelle infezioni da Candida
• Meglio tollerato dell’Amfotericina B
Survival curves for amphotericin B and voriconazole for primary
therapy for invasive aspergillosis
(Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002)
Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici
Keto
Itra
Fluco
picco sierico (mg/l)
3-4
5-6
1
emivita
8-9
17-20
22-25
legame farm-proteico
95
99.8
12
concentrazione nel
liquor (% conc. serica)
10
10
70-90
metabololismo epatico
++
++
±
elimininazione urinaria 2-4
(% 24 h)
---
60-90
Effetti indesiderati degli AZOLICI
* reazioni
locali
* tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.)
* tossicità epatica (ketoconazolo per
trattamenti prolungati)
* ginecomastia, effetti antiandrogeni
* rash cutanei
* cefalea, vertigini
controindicazioni: gravidanza, allattamento
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)
Farmaco
Itraconazolo (Itr)
Fluconazolo (Flc)
Suggerimenti
livelli plasmatici di
teofillina
Teofillina
Ca antagonisti
(diidropiridine)
Insorgenza di edema
Sulfaniluree
ipoglicemia
i livelli plasmatici di
tolbutamide, glipizide e
glibenclamide
Inibitori delle
proteasi, AZT
livelli plasmatici di
ritonavir ed indinavir
livelli plasmatici di
AZT
Statine
livelli plasmatici di
alcune statine Rischio
di rabdiomiolisi
Può essere necessario
aggiustare la
posologia delle
sulfaniluree.
livelli plasmatici di
Flc per ridotta clearance
renale
Idroclorotiazide
Chinidina
Comparsa di tinnito e
ridotta funzionalità
uditiva
Sildenafil
livelli plasmatici di
Itr sino al 200%
Si consiglia di ridurre
la dose iniziale di
sildenafil.
= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)
Farmaco
Itraconazolo (Itr)
Fluconazolo (Flc)
Suggerimenti
Antiacidi, inibitori
pompa protonica,
antistaminici H2
assorbimento di Itr
Warfarina
livelli plasmatici
livelli plasmatici
Fenitoina,
Fenobarbital,
Carbamazepina
livelli plasmatici di Itr
livelli plasmatici di
fenitoina
Benzodiazepine
livelli plasmatici di
midazolam e alprazolam
Rifampicina,
Rifabutina
livelli plasmatici di Itr
livelli plasmatici di Flc
Astemizolo
Terfenadina
Cisapride
livelli plasmatici
Rischio di torsione di
punta
livelli plasmatici
Rischio di torsione di
punta
Estrema cautela
Si sconsiglia la cosomministrazione
Buspirone
livelli plasmatici di
buspirone
Ciclosporina e
Tacrolimus
livelli plasmatici dei
due farmaci
livelli plasmatici dei due
farmaci
Attento monitoraggio
Digossina
dei livelli plasmatici
di digossina
Assumere Itr lontano
dai pasti
rischio di emorragia
Cautela. Si sconsiglia la
co-somministrazione
= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Voriconazolo
Fattori che influenzano la Farmacocinetica
• Insufficenza epatica
• Insufficenza renale
• Farmaci concomitanti
dimezzare la dose di
mantenimento
uso orale non
necessarie modifiche
in pazienti con
creatinina sierica >
2.5 mg/dL
Voriconazolo: Metabolismo
Voriconazolo
CYP2C19*
CYP2C9
CYP3A4
(72% N-ossidazione)
8 metaboliti con modesta attività antifungina
*I metabolizzatori lenti (2% della nostra popolazione)
Possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma
Eliminazione epatica
Voriconazolo: Interazioni con altri
farmaci
I seguenti farmaci sono controindicati:
• Rifampicina*, rifabutina, barbiturici (a lento
rilascio), carbamazepina
(riduzione degli effetti del voriconazolo)
• Sirolimus*, terfenadina, astemizolo, cisapride,
pimozide, chinidina, derivati ergotaminici
(il voriconazolo aumenta la sua efficacia con questi
farmaci)
* Studiato in volontari, altre interazioni previste
Voriconazolo: disturbi visivi
• Aumentata percezione della luce
• Visione offuscata
• Fotofobia
• Alterazioni dei colori
Voriconazolo Effetti avversi: fegato
• Aumento enzimatico reversibile dopo
riduzione e/o sospensione della dose
• E’ raccomandato il monitoraggio della
funzione epatica
Voriconazolo: Eventi avversi cutanei
Rash
“rash del tronco e braccia”, “eritema del viso”,
“esantema”, “eritemi generalizzati”, “eritemi
su testa, collo e spalle”, “dermatiti”.
Fotosensibilità
“fotosensibilità del viso”, “rash da
fotosensibilità”, “eritemi solari”
Caspofungin acetato
H 2N
NH
HO
H2N
O
O
HO
O
H
N
N
H
N
HO
OH
H
O
O HN
H
H
NH O
H H N
N
H
O
OH
OH
Peso Molecolare =1213.45
OH
HO
Caspofungin acetato (MK-0991, Cancidas) è il primo di
una nuova classe di antifungini, inibitori della sintesi
del glucano.
Meccanismo di azione: Caspofungin
Ampio Spettro di Attività In Vitro
E’ stata osservata potente attività nei confronti di:
Aspergillus spp, Aspergillus fumigatus, flavus, niger,
nidulans,terreus
diverse specie di Candida (albicans, dubliniensis,
glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica,
lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)
DUBLIENENSIS
GUILLERMONDII
LUSITANIAE
GLABRATA
STELLATOIDEA
KEFYR
PARAPSILOSIS
KRUSEI
NON-ALBICANS
TROPICALIS
ALBICANS
Established and New Antifungals:
Activity Against Candida spp.
ampho-B
?
nystatin
?
flucytosine
?
fluconazole
?
itraconazole
?
new triazoles
?
Caspofungin
?
susceptible/sensitive
resistant
resistance not uncommon
limited clinical data, but problems occur
indicates the frequency of occurrence
Caspofungin
• Tasso di risposta favorevole del 49% in
pazienti refrattari o intolleranti alla
terapia standard
–
–
–
–
amfotericina B
amfotericina B lipidica
itraconazolo
altri azoli
Caspofungin: Farmacocinetica
• Scarsa biodisponibilità orale
• Non è nè substrato nè potente inibitore del P-450
• >95% di legame con le proteine plasmatiche
• Ampiamente distribuito nei tessuti animali
• Eliminazione epatica e renale
Caspofungin: Eventi avversi
• Variazioni dei parametri ematochimici reversibili dopo
riduzione e/o sospensione della dose
(ALT , AST , fosfatasi alcalina , ematocrito , conta dei GB ,
creatinina sierica , potassio sierico )
• Epatotossicità
Stessa incidenza del fluconazolo e minore dell’amfotericina B
Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica
Caspofungin: interazioni
farmacologiche
• Caspofungin non inibisce alcun enzima del
sistema del citocromo P450 (CYP)
• Ciclosporina:
– I livelli plasmatici di caspofungin sono aumentati
dalla Ciclosporina
– Non è raccomandato l’uso concomitante di
ciclosporine a meno che i benefici non superino i
potenziali rischi
ALLILAMINE: naftifina, terbinafina
naftifina
impiego topico nelle infezioni da dermatofiti
terbinafina
impiego topico e orale nelle infezioni da
tinea corporis, t. cruris, t. pedis
candidosi cutanea
pityriasis versicolor
ALLILAMINE: naftifina, terbinafina
farmacocinetica
buon assorbimento orale, T\2 13-16 h, concentrazioni
elevate nello strato corneo, unghie, capelli, tessuto
adiposo. Accumulo tissutale. Ampiamente metabolizzato a
livello epatico, si elimina lentamente per via renale.
effetti collaterali
irritazione locale, eritema, lievi disturbi gastrointestinali
GRISEOFULVINA
Impiego clinico:
tigne, onicomicosi ( trattamento di mesi)
Reazioni avverse:
intolleranza gastrointestinale, nausea, diarrea,
coliche, esantemi, fotosensibilizzazione
· epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita
della memoria, della capacità intellettiva
Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali,
estroprogestinici
