Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Corso di
“Farmacologia”
Lezioni n. 1-2
Docenti:
Guido Fumagalli e Roberto Leone
DEFINIZIONE DI FARMACO
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità
“Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o
studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio
di chi la riceve”
DEFINIZIONE DI PLACEBO
“Sostanza farmacologicamente inerte che può
provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia”
L’EFFETTO DI UN FARMACO E’ LEGATO SIA ALLA SUA ATTIVITA’
SPECIFICA CHE ALL’EFFETTO PLACEBO
Origine dei farmaci
I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI
I naturali possono essere di origine:
• Minerale
es. bicarbonato
• Vegetale
es. digitale
• Animale
es. insulina
• Biologica
es. penicillina
I sintetici possono essere:
Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina)
Molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam)
Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono essere
prodotti utilizzando la BIOTECNOLOGIA (uso integrato di microbiologia,
biochimica e ingegneria genetica in ordine all’applicazione della potenziale
capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a produrre proteine)
Specialità medicinale
E’ il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche
mettono in commercio un farmaco. Una specialità medicinale
è costituita dal farmaco o principio attivo e da eccipienti
(sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o
veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.)
Esempio: il VALIUM (specialità medicinale) in capsule contiene
DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti)
Una specialità medicinale può essere presente sul mercato
sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o
per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo,
iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio
Esempio: il TENORMIN (atenololo, beta-bloccante, antiaritmico)
Compresse da 100 mg
Fiale per somm. endovenosa 5mg/10ml
Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in
più specialità medicinali, che possono essere identiche tra di
loro o differire per dosaggio e/o formulazione
Esempi
AMOXICILLINA (principio attivo, penicillina):
Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina,
Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox,
Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox,
Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox
(specialità medicinali)
ACIDO ACETILSALICILICO (principio attivo, FANS):
Acesal, ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Aspro, Bufferin,
Cardioaspirin, Cemirit, Kilios (specialità medicinali)
Le specialità medicinali possono essere MONOCOMPOSTE,
cioè contenere 1 principio attivo solamente o
POLICOMPOSTE, cioè contenere più di un principio attivo.
Queste ultime sono anche dette di ASSOCIAZIONE
Esempi di specialità policomposte:
BACTRIM (specialità medicinale) contiene due principi attivi
con attività antibatterica: sulfametoxazolo + trimetoprim
RIFATER (specialità medicinale) contiene tre principi attivi
con attività antitubercolare: isoniazide + pirazinamide +
rifampicina
BLOPRESID (specialità medicinale) contiene due principi attivi
con attività antiipertensiva: candesartan cilexetil +
idroclorotiazide
Con il termine di farmaci generici si intendono i principi attivi
commercializzati con la loro denominazione comune
internazionale o con la denominazione scientifica seguita dal
nome del produttore.
Esempi:
AMOXICILLINA (denominazione comune internazionale)
NIMESULIDE DOROM (denominazione comune internazionale
+ nome del produttore).
Per essere commercializzato in Italia un farmaco a
denominazione generica deve avere le seguenti caratteristiche:
• protezione brevettale scaduta
• uguale composizione in termini di principi attivi, forma
farmaceutica ed indicazioni terapeutiche rispetto ad una
specialità medicinale autorizzata
Sia le specialità medicinali che i farmaci a denominazione
generica sono accompagnati da un foglietto illustrativo
che contiene:
• la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o
veicoli) da cui è composto;
• l’indicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e
della via di somministrazione;
• le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato l’uso;
• le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse
principali e l’eventuali interazioni con altri farmaci
Non sempre quanto riportato nei foglietti illustrativi è sufficientemente
chiaro e/o veritiero (soprattutto questo avveniva in un recente passato);
per questo i foglietti illustrativi vengono anche chiamati “bugiardini”
La credibilità della brochure
studio tedesco recensito sul BMJ
43 MMG hanno raccolto 175 brochure su 520 farmaci
15% delle brochure non avevano bibliografia
22% citava referenze inesistenti
57% citavano studi originali ma ne alteravano i
risultati
58% dava immagine distorta del farmaco in esame
Solo il 6% faceva affermazioni corrette sostenute da
referenze rintracciabili
BMJ 2004; 328: 425
Da un punto di vista terapeutico e quindi sulla base dei
loro effetti i farmaci possono essere classificati come:
ALCUNI ESEMPI
SOSTITUTIVI
insulina, ormoni tiroidei
PREVENTIVI
vaccini
CURATIVI
antibatterici
SINTOMATICI
FANS, benzodiazepine,
antiipertensivi
DIAGNOSTICI
solfato di bario, tolbutamide,
mezzi di contrasto
L’arte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica
quanto l’umanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che:
“ipsa necessitas coegit medicinam inquirere ac invenire”.
In alcuni insediamenti preistorici, Parma, Varese, Moosseedorf, si
sono rinvenuti i semi di Sambucus nigra e di Sambucus ebulus, che
forse venivano utilizzati dall’uomo primitivo come medicamenti. Così
come sono stati rinvenuti semi del Papaver somniferum .
Nelle palafitte di Casale, in quelle di Bourget, che risalgono
all’epoca del bronzo, si sono trovati i semi delle prugnole (Prunus
spinosa) con i quali molto probabilmente venivano preparate quelle
stesse pozioni e tisane medicamentose che nel medioevo Santa
Ildergarda ricorda nel suo ricettario.
Nelle palafitte di Lagozza ed in quelle di Robenhausen si sono
rinvenuti i semi del Chenopodium, noto come purgante.
Dalla necessità terapeutica
al consumismo farmacologico
Con l’avvento dell’industria farmaceutica i farmaci sono
progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di
altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta,
al limite del lecito, a portato ad un iperconsumo di farmaci,
che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema
(dalla mancanza di memoria, all’aumento della performance).
Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i
dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze
scientifiche. L’altra faccia del problema è rappresentata
dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello
mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri).
Andamento del mercato farmaceutico italiano
30000
25000
N. Specialità
N. Confezioni
20000
15000
10000
5000
0
1940 1960 1970 1980 1990 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
N. di sostanze medicinali
in commercio in Italia nel 2004
757
1388
Sostanze medicinali singole
Associazioni di sostanze medicinali
N. di confezioni di specialità medicinali
in commercio in Italia nel 2004
7275
1467
Confezioni monocomposte
Confezioni policomposte
Medicinali e parafarmaceutici
confezioni in commercio in Italia nel 2004
3.753
226.098
106.192
8.753
Parafarmaceutici
Medicinali generici
Omeopatici
Specialità Medicinali
Farmaci con e senza ricetta (autoprescrizione)
Italia – 2004 -
Con Ricetta
Senza Ricetta
OTC
13%
82%
18%
5%
SOP
Ricerca e Sviluppo (1975-1999):
1.393 farmaci commercializzati,
435 innovazioni terapeutiche (31,2%)
Farmaci
commercializzati
che non sono
innovazioni
terapeutiche: 69%
Innovazioni
terapeutiche per
Malattie Tropicali:
1%
Innovazioni
terapeutiche per
altre patologie:
30%
Fatturato del mercato farmaceutico ed incidenza
della spesa per attività di ricerca – anno 2001
Paesi
USA
Giappone
Germania
Francia
Italia
Gran Bretagna
Spagna
Belgio
Fatturato complessivo
% spesa per ricerca
178.2
47.6
17.8
17.5
11.9
11.8
7.5
2.5
22.1
21.5
10.4
14.2
4.5
21.5
4.4
8.4
Farmaci commercializzati in Italia nel 2002
Copie (inclusi generici)
Conf. Complementari
Nuove Entità Terapeutiche
14%
14%
72%
Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci”
sui farmaci NET e conf. complementari del 2002
Inutili
Ruolo incerto
Disaccordo
Più convenienti
Innovativi
3%
25%
38%
8%
26%
Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci”
sui farmaci NET
NET
NET innovativi
Numero di principi attivi
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1999
2000
2001
anno
2002
Lo sviluppo di un farmaco
Studi pre-clinici
Studi clinici
Fase registrativa
FASE I
(soggetti sani, ~20-80)
Richiesta di
commercializzazione
Studi su animali
FASE II
(pazienti, ~100-200)
Valutazione delle autorità
sanitarie (EMEA)
Richiesta autorizzazione
alla sperimentazione
FASE III
(pazienti, ~1000-3000)
Scoperta e selezione
delle molecole
Obiettivi degli studi pre-clinici
DURATA: 2-3 anni
1a FASE
2a FASE
• Caratteristiche farmacodinamiche
– Effetto principale
– Effetti collaterali
– Durata dell’effetto
Parametri farmacocinetici
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
• Tossicità acuta
– Variazioni dei parametri vitali
– Determinazione DL50
•Stabilità chimica
Tossicità subacuta e cronica
Alterazioni funzionali
Alterazioni anatomopatologiche
Effetti teratogeni
Effetti sulla fertilità
Effetti sul periodo peri- e postnatale
Prove di mutagenesi
Prove di cancerogenesi
Tecnica farmacuetica
Formulazione
Dosaggio
Sperimentazioni cliniche di fase I
OBIETTIVI
• Tollerabilità nell’uomo
• Dati di farmacocinetica
• Schema di dosaggio da impiegare nella fase II
SOGGETTI
• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di
farmaci ad alta tossicità)
DURATA
• 1-2 anni
Sperimentazioni cliniche di fase II
OBIETTIVI
• Definizione della efficacia e tollerabilità nei
pazienti
• Individuazione del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 100-200 pazienti
DURATA
• 1-2 anni
Sperimentazioni cliniche di fase III
OBIETTIVI
• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un
ampio campione
• Verifica del significato clinico delle interazioni
farmacologiche prevedibili
• Definizione finale del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 1000-3000 pazienti
DURATA
• 3-4 anni
Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci
I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”
In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche
esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due
condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e
le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il
giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece
accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro
restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.
Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle
cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite,
lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più
tradizionali.
Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai
con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6
trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e
limoni guarirono più velocemente degli altri.
1948: spartiacque per gli studi clinici
(da un editoriale del BMJ, 1998)
Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra
Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti
di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52
solo con il riposo a letto (Gruppo C).
Caratteristiche dello studio:
Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale
Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)
Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi
Analisi dei risultati dopo 6 mesi
Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti
del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità
che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.
L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche
Fino agli anni 30 Trials non controllati
Anni 30-50 Trials controllati non randomizzati
Anni 50-80 Trials controllati randomizzati
Anni 80- Mega trials, Meta-analisi, Review
sistematiche Evidence Based Medicine
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Il controllo
Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso
Trattamento
Gruppo A (farmaco X)
Gruppo B (farmaco Y o placebo)
Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti
I fase trattamento
Gruppo A (farmaco X)
Gruppo B (farmaco Y o placebo)
II fase trattamento
Il vantaggio di un disegno cross-over è
essenzialmente quello di consentire un campione più
limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i
pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si
confrontano nello stesso gruppo gli effetti del
secondo trattamento rispetto al primo)
Gli svantaggi sono l’applicabilità solo a trattamenti
cronici, la possibilità che il primo trattamento
influenzi il secondo (effetto carry-over), la
complessità nella gestione e nell’analisi.
Per evitare l’effetto carry-over sarebbe necessario
un periodo di wash-out (no trattamento)
Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)
Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamento
sperimentale
Si utilizzano come controlli pazienti osservati in
precedenza e trattati con terapia tradizionale
I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito
ricavati dalle cartelle cliniche
Sperimentazioni con controlli storici (HCTs):
limiti
Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle
cliniche
Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il
trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi
diagnostici e terapeutici successivi al periodo di
osservazione dei controlli
BIAS
Con questo termine si indica una forma di distorsione
introdotta nei risultati
I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato
disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello
studio
I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento
della casistica
Sperimentazioni non controllate
prospettabili solo se:
• Malattia con decorso prevedibile ad esito fatale
• Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente
evidente in osservazioni iniziali
• Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al
beneficio
• Assenza di trattamenti alternativi di confronto
• Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia
Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Randomizzazione (random = a caso)
Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei
trial clinici
I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione
stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a
quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di
sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze
numeriche casuali)
La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere
imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo
Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente)
gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es.
età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.)
L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla
numerosità del campione
La stratificazione: suddividere, prima di
randomizzare, il campione in sottogruppi
Il paradosso della umpredictability:
La randomizzazione nell’assegnazione del
trattamento introduce l’imprevedibilità con lo
scopo di evitare l’imprevedibilità nel numero e
tipo di errori nei trial clinici
Kunz and Oxman, BMJ, 1998
Sperimentazioni controllate, non
randomizzate: limiti
L’assegnazione non random dei trattamenti è
prevedibile e può essere modificata dalla
preferenza del ricercatore a favore di uno dei due
trattamenti: i gruppi a confronto non sono più
comparabili
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
La cecità: per vedere bene
Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non
sa quale trattamento sta ricevendo
Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che
gli sperimentatori non sanno quale trattamento si
assume/somministra
Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la
cecità quando si confrontano farmaci somministrati per
vie diverse tra di loro
In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile
quando si confrontano terapie diverse e/o complesse
La cecità: per vedere bene
Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente)
o che si somministra (sperimentatore) impedisce di
essere influenzati dalle aspettative che si hanno
rispetto al trattamento
Altrettanto importante è essere ciechi nella
valutazione dei risultati della sperimentazione,
soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle
interpretazione
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione
dei pazienti
Criteri di inclusione ed esclusione
I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni
con tumore al seno di grado II senza metastasi con
coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i
criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali,
diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o
allattamento vanno definiti con chiarezza prima di
iniziare la sperimentazione.
Generalmente i criteri di esclusione tendono a
salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili
danni del trattamento sperimentale
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei
pazienti
Rappresentatività del campione rispetto alla
popolazione che assumerà il farmaco e sua
adeguata dimensione
Popolazione studiata
Sottogruppo della popolazione generale
determinato dai criteri di inclusione/esclusione
Popolazione Generale
Criteri di elegibilità
Popolazione studiata
Arruolamento
Campione studiato
Dimensione del campione
Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge
persone
La numerosità del campione deve essere tale da
rispondere agli obiettivi dello studio
Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle
necessarie
La dimensione del campione è una stima basata su criteri
statistici
INFERENZA STATISTICA
CAMPIONE
POPOLAZIONE
La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio
Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione
La casualità del campione consente di utilizzare le procedure
dell’inferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione
Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione
(criteri di inclusione ed esclusione) e l’estrapolazione dei
risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella
oggetto dello studio
MONDO IRREALE
MONDO REALE
Sperimentazioni cliniche
premarketing
Pratica medica quotidiana
Numero limitato di pazienti
Durata limitata e stabilita
Pazienti selezionati
Numero illimitato di pazienti
Durata variabile
Pazienti non selezionati
Patologie multiple
Politerapia
Rappresentatività del campione
I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a
pazienti simili a quelli reclutati
Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono
di sapere se l’intervento in sperimentazione
avrebbe gli stessi risultati nella popolazione
Problema donne in gravidanza, ultra anziani,
bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni
ma poi trattati quando i farmaci entrano in
commercio
Efficacy = il grado di miglioramento e la proporzione di
“responsivi” in una ben definita e selezionata popolazione
(‘clinical trial’)
Effectiveness = la performance del farmaco in un determinato
paziente o nella popolazione reale
Una medicina efficace più , per diversi motivi, essere
inefficace in un paziente
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
End points
Diretti efficacy (mortalità totale, mortalità
causa-specifica, eventi non fatali)
Indiretti o surrogati variazioni parametri di
laboratorio
Hard di sicura determinazione, per la verifica
dei quali l’errore è minimo (mortalità)
Soft possono essere influenzati da imprecisioni
o soggettività (es. miglioramento di un quadro
sintomatologico)
Esempi di end points surrogati
Trattamento
Encainide, Flecainide,
Moricizina: Extrasistolia
ventricolare post-IMA (1)
End point
surrogato
Soppressione
extrasistoli
End point
clinico
mortalità
Milrinone: insufficienza
Cardiaca (2)
portata
circolatoria
mortalità
Na fluoruro: Osteoporosi
(2)
densità minerale
ossea
incidenza
fratture
(1) Epstein AE & al. JAMA 1993; 270:2451
(2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605
La qualità della vita come obiettivo dei trial
Qualità della vita
La qualità della vita viene indagata attraverso
questionari complessi che tengono conto dei
diversi domini che compongono la sfera della
salute
I questionari devono essere somministrati prima,
durante e dopo il trattamento che si vuole
valutare
Uno dei campi dove maggiormente viene studiata
la qualità della vita correlata ad una terapia è
quello oncologico
Eventi che possono interferire nelle misurazioni della
Qualità della Vita (in ordine crescente d’influenza)
Studio americano su 824 maschi ipertesi
Infrazioni della Legge
Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno
Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative
Problemi con il capoufficio (o equivalente)
Morte di un amico
Difficoltà sessuali
Licenziamento
Importanti malattie personali
Morte di un familiare
Divorzio
Morte della moglie
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
Analisi dei risultati in base a “intention to
treat” o “by treatment”
Analisi dei risultati
Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo
conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che
per qualche motivo non sono stati trattati
In questo modo la randomizzazione è l’unico elemento che
determina la formazione dei gruppi
Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento
piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo
ricevono effettivamente
Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per
tutti i soggetti randomizzati
Molti trials mancano dei dati sugli esiti e l’analisi dei risultati
spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi
esempio diapositiva successiva)
Molti trial clinici, ancora oggi, non sono
analizzati in base all’intention to treat
Randomised controlled trials identified for assessment
Journal
No of trials No (%) reporting intention to treat
BMJ
42
18 (43)
JAMA
35
15 (43)
Lancet
84
45 (54)
N Engl J Med
88
41 (47)
Total
249
119 (48)
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
Analisi dei risultati in base a “intention to
treat” o “by treatment”
Eticità della sperimentazione
Consenso informato dei partecipanti
Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800
Gli sperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti
29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli
affari sociali, educazione e medicina della Prussia
che vieta la sperimentazione senza consenso
Albert Neisser (1855-1916)
Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblica
The confessions of a physician dove ricostruisce le
pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della
ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti
In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si
interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e
giuridici delle sperimentazioni farmacologiche
Le tragedie della sperimentazione non etica
La sperimentazione umana nei
lager nazisti e giapponesi
Dr. Joseph Mengele (1911-?)
Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932,
condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che
non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia
Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di
armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari
Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli
studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile
rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito
Requisiti etici per una corretta
sperimentazione clinica
Validità scientifica e valore scientifico
Bad science = bad ethics
La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una
sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo
Good science non sempre = good ethics
Sperimentazione non “sull’uomo” ma
“nell’uomo” e possibilmente “con l’uomo”
Autonomia: gli individui devono essere trattati come
persone autonome, le persone con autonomia diminuita
devono essere protette. Necessità del consenso informato
Beneficialità-non maleficienza: non arrecare danno, agire in
modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi
Giustizia: equità nella distribuzione (sia dei benefici che dei
rischi della ricerca)
CONSENSO INFORMATO
NECESSITA’ DI ANDARE OLTRE UN TACITO
ASSENSO.
QUALITA’ DEL CONSENSO,
QUALITA’ DELLA COMUNICAZIONE:
COMPRENSIONE DELLA INFORMAZIONE
LIBERTA’ DECISIONALE
CAPACITA’ DECISIONALE
CONSENSO INFORMATO
LIMITI
• ATTO BUROCRATICO
• PRETESTO PER ESCLUDERE UNA
COMUNICAZIONE IDEALE
• PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’
DEL PAZIENTE
I trial clinici randomizzati condotti
secondo i criteri esposti rappresentano
lo strumento migliore a disposizione per
ottenere delle evidenze scientifiche
Altri tipi di studio sono tuttavia
possibili e possono dare dei risultati
importanti
Evidence Based Medicine
La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati
Livello
Tipo di studi
1
Megatrial
2
Meta-analisi
3
Trial Clinici Randomizzati
4
Studi di coorte controllati
5
Studi caso-controllo
6
Serie di casi
7
Opinioni di esperti senza riferimenti ad
un tipo di studio sopracitato
Rassegne tradizionali
• Mix inestricabile tra studi originali e opinione dell’autore,
perché non sono basate su una ricerca sistematica delle
evidenze disponibili, ma su una selezione
Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia
patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi,
prevenzione e trattamento)
• Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle
evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e
non verificabile
Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile
per fornire risposte quantitative a specifici quesiti clinici.
Studi di coorte e studi caso-controllo
Esposizione al
farmaco
STUDI DI COORTE
Reazione
avversa
Esposizione al
farmaco
STUDI
CASO-CONTROLLO
Reazione
avversa
Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo
sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)
Tumore polmonare
+
-
+
a
b
-
c
d
RR=
a/(a+b)
c/(c+d)
OR=
a/c
b/d
=
ad
bc
Fumo
1 1 1 1
ln( PRR ) 1.96
a b c d
95%CI e
I risultati di uno studio di coorte sono presentati attraverso
il valore del Rischio Relativo (RR) mentre quelli di uno
studio caso-controllo attraverso il valore dell’ Odds Ratio
(OR).
In entrambi i casi vengono riportati i valori dell’intervallo di
confidenza (IC 95%).
Il RR e l’OR sono molto simili, differiscono per la formula
matematica ma quando la numerosità è elevata coincidono
anche numericamente.
A
B
RR = 1
Large RR
Studio A, intervallo di confidenza (IC) non contiene 1
Studio B, IC contiene 1
Studio A, SIGNIFICATIVO
Studio B, NON SIGNIFICATIVO
Revisioni sistematiche e meta-analisi
Una revisione sistematica è una overview degli studi
primari che usa espliciti e riproducibili metodi
Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è
una sintesi matematica dei risultati di due o più studi
che affrontano una stessa ipotesi con la stessa
metodologia
Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione
di un risultato, è importante assicurarsi
che la metodologia sia applicata correttamente
Meta-analisi
Sequenza di operazioni
Definizione dell’obiettivo
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei trial
Ricerca dei trial di interesse
Analisi critica dei trial inclusi (valutarne la qualità)
Combinare i risultati dei trial (pooling) simili tra loro
Interpretazione che tenga conto delle eventuale
eterogeneità inter-trial
Meta-analisi
Meta-analisi di pochi trial e con un piccolo numero totale di
soggetti sono inaffidabili e poco riproducibili
E’ difficile combinare insieme trial troppo eterogenei per le
caratteristiche dei soggetti, per modalità di trattamento,
per end-point, per risultati
Megatrials
• Sempre più frequenti
• Dimensione del campione > 1.000 - > 10.000
• Multicentrici (>100 - > 1.000)
• Criteri di inclusione larghi
• Disegno semplice, registrati solo dati essenziali
• End points non equivocabili (es: mortalità)
• Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze
di efficacia minime fra i trattamenti a confronto.
Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348
Dai trials clinici ai mega-trials (un esempio)
Magnesio nell’infarto miocardico
Razionale: variazione nell’andamento di patologie cardiache in funzione
della quantità di magnesio nell’acqua
Studi su animali hanno mostrato l’attività antiaritmica, antiaggregante e
coronarodilatatrice del magnesio
Piccoli trials positivi sull’uso del magnesio nell’infarto
Una review informale dei risultati ha mostrato una riduzione della
mortalità da IMA (infarto acuto del miocardio)
Una meta-analisi formale su 1300 pazienti con un totale di 78 decessi
ha mostrato una riduzione del 55% nel rischio di morte (p=0.001)
Studio LIMIT-1 su 100 paz. aritmie (1986)
Studio LIMIT-2 su 2300 paz. incidenza di insuff. ventricolare
sinistra (1994)
Il Mega-trial ISIS-4
(1995)
58.050 pazienti entro 24 ore dall’infarto
29.000 captopril per 1 mese/placebo
29.000 nitoderivati per un mese/placebo
20.000 magnesio solfato IV 24 h/controllo
Risultati
Il captopril previene 5 morti su 1000, i
nitroderivati e il magnesio sono inefficaci
Analizzare i numeri -1Interpretare i dati numerici degli studi clinici richiede un’attenta
valutazione del loro significato in relazione a diversi fattori, quali il
numero dei soggetti studiati, l’importanza e la gravità delle patologie
considerate e degli eventi misurati
Alcune definizioni e formule:
Experimental Event Rate (EER)= frequenza di eventi nel gruppo sperimentale
Control Event Rate (CER)= frequenza di venti nel gruppo di controllo
Number Needed to Treat (NNT)= numero di pazienti da trattare
Analizzare i numeri -2N. eventi nel gruppo sperimentale
EER=
N. soggetti nel gruppo sperimentale
N. eventi nel gruppo di controllo
CER=
N. soggetti nel gruppo di controllo
CER-EER
Riduzione relativa del rischio (RRR)=
CER
Riduzione assoluta del rischio (ARR)= CER-EER
1
NTT per prevenire un evento =
ARR
HELSINKI HEART STUDY
2051 pz. gemfibrozil; 2030 pz. placebo
a fine studio (5 aa):
gemfibrozil:
eventi cardiaci
morti
placebo:
eventi cardiaci
morti
56 (2,73%)
45 (2,19%)
84 (4,14%)
42 (2,07%)
Tali risultati possono essere espressi in modi diversi quali:
riduzione rischio assoluto: 4,14 – 2,73 = 1,41%
riduzione rischio relativo: 4,14 – 2,73 x 100 = 34%
4,14
percentuale di pazienti liberi da eventi:
97,3% G
95,9% P
numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento:
1/(4,14 – 2,73) x 100 = 71
mortalità totale:
2,19 – 2,07 x 100 = aumento del 6% nel gruppo trattato
2,07
Analizzare i numeri -3Spesso i risultati degli studi clinici sono presentati in termini di riduzione
relativa del rischio (RRR) espressa come percentuale. RRR è un indicatore
che, se non completato da ulteriori elementi, può enfatizzare l’efficacia di un
trattamento, in particolare può far credere che il risultato sia più rilevante del
reale nella pratica medica.
Studio A: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,1 (10%); CER=0,2 (20%);
RRR= 0,5 (50%)
Studio B: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,01 (1%); CER=0,02 (2%);
RRR= 0,5 (50%)
Studio C: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,001 (0,1%); CER=0,002
(0,2%); RRR= 0,5 (50%)
ARR
Studio A: 0,1 (10%); Studio B: 0,01 (1%); Studio C: 0,001 (0,1%)
NNT
Studio A: 10 soggetti; Studio B: 100 soggetti; Studio C: 1000 soggetti
Il problema dei dati non pubblicati
Publication bias
Problema dei risultati (negativi) non pubblicati
Uno studio randomizzato sulla lorcainide (antiaritmico di classe I),
dove si osservava un aumento di morti fra i pazienti trattati, non
venne pubblicato per 13 anni.
Negli anni 80 questi farmaci causarono fra 20 e 70.000 morti
premature negli USA
Registri dei clinical trials
• governativi (es. in Inghilterra: www.updatesoftware.com/nrronline/Default:htm
con 1500 RCT)
• compagnie publishing (www.controlled-trials.com)
• industrie farmaceutiche: al momento solo Glaxo Wellcome e
Schering UK
Tonks, BMJ dicembre 1999
L’efficacia dei farmaci è un
piatto della bilancia.
L’altro piatto è rappresentato
dalle reazioni avverse
