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Insulina
• Livelli normali di insulina circolante:
(a digiuno)
4 - 10 µU/ml
• Emivita biologica: 1 - 3 minuti
• 5 - 30 % dell’insulina che misuriamo con i
dosaggi clinici è pro-insulina
Insulina: effetti biologici
L’insulina ha azioni molteplici (“effetto pleiotropico”)
sul metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine.
AZIONI DELL’INSULINA
+
• glicogeno sintesi
• lipidosintesi
• protidosintesi
• neoglucogenesi
• lipolisi
IPOGLICEMIZZANTE
Effetto generale è ANABOLIZZANTE
Effetti dell’insulina a livello epatico
Glucosio
INSULINA
amino
acidi lattato glicerolo
Neoglucogenesi
+
Glucosio
Glicogeno
sintesi
ALIMENTAZIONE
INSULINA
-
Glucosio
Glicogenolisi
Glucosio
glicogeno
DIGIUNO
Effetti dell’insulina sul tessuto adiposo
FFA
Glucosio
INSULINA
liposintesi
+
glicerolo
+
monogliceridi
digliceridi
INSULINA
Lipolisi
trigliceridi
Lipasi
ormonosensibile
trigliceridi
ALIMENTAZIONE
FFA
DIGIUNO
-
Effetti dell’insulina sul tessuto muscolare
Glucosio
aminoa
cidi
-
Glut-4
INSULINA
+
FFA
protido
sintesi
Glucosio
Glicogeno
sintesi
glicogeno
Ciclo di
Krebs
Piruvato
Glicolisi
Piruvato
Lattato
Effetti dell’insulina e degli ormoni
controregolatori sul metabolismo del glucosio
ORMONI
FEGATO
Neoglucogenesi
Glicogeno- Produzione
lisi
epatica
glucosio
Insulina
Glucagone
Catecolamine
GH
Cortisolo
=
=
ALTRI
TESSUTI
Captazione/
utilizzo
glucosio
Ormoni antagonisti dell’azione dell’insulina
(ormoni controregolatori)
Azione
pronta
Azione
tardiva e
prolungata
Catecolamine
glicolisi
lipolisi
Glucagone
glicolisi
neoglucogenesi
Cortisolo
neoglucogenesi
Somatotropo
lipolisi
“Il Diabete Mellito”
Il Diabete Mellito è un disordine metabolico
ad eziologia multipla caratterizzato da
iperglicemia cronica con alterazioni del
metabolismo dei carboidrati, lipidi e proteine
secondarie ad un difetto di secrezione o di
attività dell’insulina o più spesso da entrambi.
•
ADA, Diabetes Care. 27, S1, January 2004
Conseguenze del Diabete
Principale causa di morte prematura e
disabilità
Aumenta di 2-4 volte il rischio cardiovascolare
Principale causa di cecità non traumatica
Principale causa di insufficienza renale
terminale che porta alla dialisi
Responsabile del 50% delle amputazioni
non traumatiche degli arti inferiori
 Il Diabete interessa il 5-6% della
popolazione
 Nei soggetti oltre 65 anni questa
percentuale può arrivare al 15%
Epidemiologia del Diabete Mellito
• Alla percentuale di diabete noto si deve
aggiungere una percentuale simile di
diabete non riconosciuto per la scarsità
dei sintomi
• In altri casi, pur se la malattia non si è
ancora
manifestata,
sono
presenti
alterazioni metaboliche che, se non corrette,
possono favorire la comparsa della malattia
Classificazione
DIABETE MELLITO
Classificazione

Diabete di tipo 1
–

Diabete di tipo 2
–

Altri tipi specifici
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

immuno-mediato
idiopatico
con prevalente insulino-resistenza
con prevalente insulino-deficienza
Difetti genetici delle cellule 
Difetti genetici dell’azione dell’insulina
Patologie del pancreas esocrino
Endocrinopatie
Indotto da farmaci o sostanze chimiche
Infezioni
Forme non comuni di diabete immuno-mediato
Altre sindromi genetiche talvolta associate
a diabete
Diabete gestazionale
ADA, 1997
DIABETE MELLITO
Classificazione

Diabete di tipo 1
Colpisce principalmente i giovani
 La causa principale è la mancata produzione di
insulina da parte del pancreas
 Deve essere curato per forza con l’insulina


Diabete di tipo 2



Colpisce gli adulti
La causa principale è l’obesità
Può essere curato con la dieta e se questa non
è sufficiente, con le pillole. Raramente si usa
l’insulina
DIABETE MELLITO
Classificazione
Attualmente la maggior parte dei casi di diabete sono
rappresentati dal Tipo 2, fortemente correlato con
l’obesità e la vita sedentaria

Il Diabete tipo 1 rappresenta però la più comune malattia
cronica nei bambini

Stiamo però assistendo ad un aumento delle forme di
diabete tipo 2 nei bambini e negli adolescenti. Questo
potrebbe modificare nel giro di dieci venti anni il rapporto
tra le due forme di diabete in età pediatrica

DIABETE AUTOIMMUNE
• Definito in passato come diabete insulino-dipendente o diabete ad
insorgenza giovanile
• Caratterizzato da un punto di vista etiopatogenetico dalla
distruzione immuno-mediata delle ß-cellule pancreatiche
• insulino deficienza assoluta
• Può presentarsi in forma rapidamente progressiva specie nel
giovane ed in forma a lenta insorgenza specie in età adulta
(NIRAD o LADA)
• Frequente presenza di markers di distruzione ß-cellulare
(anticorpi) al momento della diagnosi di iperglicemia
• Specie nei bambini/adolescenti la chetoacidosi è la prima
manifestazione
• Possibile associazione con altre patologie ad etiologia autoimmune
(M. Graves; tiroidite di Hashimoto, M. di Addison etc.)
DIABETE IDIOPATICO
• Forme di diabete tipo 1 ad eziologia sconosciuta
• Alcuni di questi soggetti hanno insulinopenia
permanente e sono predisposti alla chetoacidosi
• Nessuna evidenza di autoimmunità
• Forma di diabete più comune tra individui di
origine africana o asiatica.
DIABETE TIPO 2
• Definito in passato come diabete non insulino-dipendente o
diabete ad insorgenza in età adulta
• Caratterizzato da un punto di vista fisiopatologica da
insulinodeficenza relativa ed insulinoresistenza
• Misconosciuta per molti anni in quanto l’iperglicemia non è
talmente severa da determinare segni e/o sintomi di diabete
• Frequente presenza di complicanze croniche già al momento
della diagnosi
• Associazione con altri fattori di rischio cardiovascolare
(sindrome metabolica)
TIPO 1
CLINICA
Età insorgenza < 20 aa
Peso corporeo normale
Diminuiti livelli di insulina
Anticorpi anti-insule
Chetoacidosi comune
50 % di concordanza nei gemelli
GENETICA
PATOGENESI
Correlazione HLA-D
TIPO 2
Età insorgenza > 30 anni
Obesità
Livelli di insulina normali o
aumentati
Non anticorpi anti-insule
Chetoacidosi rara
90-100% di concordanza nei
gemelli
Autoimmunità
Non associazione HLA
Resistenza insulinica
Meccanismi immunopatologici
Deficit insulinico relativo
Severo deficit insulinico
CELLULE
INSULARI
Insulite precoce
No insulite
Marcata atrofia e fibrosi
Atrofia focale e amiloide
Deplezione cellule beta
Lieve deplezione cellule beta
DIABETE MELLITO
Prevalenza
1995: 135
Europa
America
SE Asia
milioni*
33
31
28
2025: 300
Europa
America
SE Asia
*soggetti affetti in età adulta
milioni*
48
64
80
Diagnosi
DIABETE MELLITO
Criteri diagnostici
Diabete mellito (DM)
 a digiuno
 casuale
 2 h dopo OGTT
 126 mg/dl*
 200 mg/dl
 200 mg/dl*
Ridotta tolleranza glucidica (IGT)
 2 h dopo OGTT
140-199 mg/dl*
Alterata glicemia a digiuno (IFG)
 a digiuno
110-125 mg/dl*
* necessaria conferma in una seconda occasione
Interpretazione dei Risultati della
Glicemia a Digiuno
Diabete
≥126
110
80
Glicemia a digiuno alterata (IFG)
Glicemia a digiuno normale
plasma venoso
mg/dl
Interpretazione dei Risultati dell’OGTT
Glicemia 2 h dopo il carico
≥200
>140
<140
Diabete
Alterata tolleranza al Glucosio(IGT)
plasma venoso
mg/dl
normale
Alterata Glicemia a Digiuno
glicemia a digiuno >110 - <126 mg/dl
Alterata Tolleranza al Glucosio
glicemia 2 h dopo carico >140 - <200 mg/dl
Condizione nella quale i livelli di glicemia sono più alti
della norma, ma non sufficientemente elevati per fare
diagnosi di diabete
Diabete e Gravidanza
Diabete e Gravidanza
Il Diabete e le alterazioni del metabolismo
glucidico in gravidanza possono essere:
Preesistenti alla gravidanza
Diabete tipo 1
Diabete tipo 2
Ridotta tolleranza glucidica
Comparire in gravidanza
Diabete e Gravidanza
Diabete Pregravidico
Definizione: diabete di tipo 1 o tipo 2 o ridotta
tolleranza glucidica preesistenti alla
gravidanza
Conseguenze: possibile comparsa di complicanze
materne e fetali (6-9% contro 2-3% di
una gravidanza fisiologica
Diabete e Gravidanza
Le alterazioni del metabolismo glucidico preesistenti
alla gravidanza influenzano l’organogenesi e si
associano quindi ad una elevata incidenza di
malformazioni neonatali e mortalità perinatale
Le forme ad insorgenza in gravidanza, quindi ad
organogenesi ormai avvenuta, alterano la crescita
fetale
In entrambi i casi sono frequenti le complicanze di
tipo ostetrico
Complicanze del Diabete Pregravidico
Malformazioni fetali
- situs viscerus inversus
- anomalie renali
- malformazioni cardiache
Ritardo di crescita intrauterina
Sofferenza fetale
Complicanze materne
- ipoglicemia, chetoacidosi
- aumentato fabbisogno insulina
- ipertensione gravidica
- infezioni, pielonefriti
- polidramnios
- travaglio pretermine
- taglio cesareo
- aggravamento complicanze
Valutazione Pregravidica e Programmazione Gravidanza
Diabete tipo 1
Valutazione metabolico-ostetrica
caratteristiche del diabete (età di insorgenza, durata)
controllo glicemico (glicemie giornaliere, HbA1c)
Valutazione delle complicanze croniche (retinipatia proliferante,
nefropatia e cardiopatia ischemica sono indice di rischio elevato)
Ottimizzazione del compenso glicemico
Ottimizzazione dello stato nutrizionale
Informazioni alla coppia del livello di rischio
Programmazione del concepimento
Eventuale contraccezione
Trattamento laser della eventuale retinopatia
Diabete e Gravidanza
La riduzione della morbilità materno-fetale si
ottiene attraverso:
Un’attenta programmazione della
gravidanza per il diabete pregravidico
Una precoce identificazione nel caso del
diabete gestazionale
Diabete e Gravidanza
Diabete Gestazionale - Epidemiologia
Patologia ad elevata frequenza, complica il 3-10% di
tutte le gravidanze
Sensibile variabilità in relazione alle diverse razze
Poco frequente sotto i 25 anni di età, interessa invece
il 10-20% delle donne con età maggiore di 35 anni ed
oltre il 30% delle donne con obesità pregravidica
La sua frequenza è aumentata sensibilmente negli ultimi
decenni con un raddoppio dei tassi di incidenza
In Italia la sua prevalenza è stimata intorno al 5-6%
Diabete e Gravidanza
Diabete Gestazionale (GDM)
Definizione: intolleranza ai carboidrati, di gravità
variabile, ad esordio o primo
riconoscimento nel corso della gravidanza,
indipendentemente dal tipo di trattamento
e dal fatto che la condizione possa
persistere dopo il parto
Frequenza: 4-10% delle donne gravide
Insorgenza: generalmente nel 2° o 3°trimestre
Conseguenze:aumenta l’incidenza delle complicanze
materno-fetali
Diabete e Gravidanza
Diabete Gestazionale (GDM)
Sottoporre a screening tutte le gravide
Valutazione del rischio alla prima visita prenatale e
stratificazione delle gravide in soggetti “a rischio”
o “non a rischio” per GDM sulla base di:
-Criteri Anamnestici Minori
-Criteri Anamnestici Maggiori
-Criteri collegati all’attuale gravidanza
Criteri Anamnestici per la Valutazione del Rischio di GDM
Anamnestici Maggiori (sufficiente 1)
pregresso diabete gestazionale
familiarità di primo grado per diabete
obesità (BMI >30)
età >35 anni
pregressa macrosomia fetale (> 4Kg)
mortalità perinatale da causa ignota
Anamnestici Minori (almeno 2)
soprappeso (BMI >27)
ipertensione arteriosa
due o più aborti spontanei
poliidramnios
gestosi
elevata parità
parti pretermine
Criteri Anamnestici per la Valutazione del Rischio di GDM
Collegati alla gravidanza in atto (sufficiente 1)
incremento ponderale >1.2 Kg nel primo trimestre
e/o 400 g/settimana nel 2°-3° trimestre
ricorrente glicosuria a digiuno
poliidramnios
crescita fetale accelerata o dismorfica
Timing dello Screening per GDM
Nelle gravide individuate come “non a rischio”
esecuzione del test di screening tra la 24a e
la 28a settimana
Nelle gravide individuate come “a rischio”
esecuzione del test di screening il più precocemente
possibile da ripetere, se negativo, tra la 24a e
la 28a settimana
Modalità di Esecuzione dello Screening
Test di screening (minicarico)
50 gr di glucosio in 200 ml di acqua, in 5 min
Prelievo basale e dopo 1h dal carico
Eseguire il test al mattino dopo 8-12 ore di digiuno
Interpretazione
Glicemia 1h dopo carico:
<140 mg/dl Normale
>140 mg/dl
Positivo
OGTT
>198 mg/dl
Diagnosi di GDM
Modalità di Esecuzione dello Screening
Test diagnostico (OGTT)
100 gr di glucosio in 200 ml di acqua, in 5 min
prelievo basale e dopo 1h, 2h, 3h dal carico
Interpretazione
Glicemia:
Digiuno
<95 mg/dl
1h
<180 mg/dl
2h
<155 mg/dl
3h
<140 mg/dl
- se > 2 valori eccedono i limiti si pone diagnosi di GDM
- se 1 valore eccede i limiti si pone diagnosi di IGT, in tal
caso ripetere OGTT dopo 4 settimane
Management Diabetologico del GDM
Controllo
ogni 8-15 giorni
Monitoraggio glicemico domiciliare
Obiettivi glicemici
(3 determinazioni/die)
-glicemia a digiuno
60-95 mg/dl
-1h post-prandiale
100-130 mg/dl
-2h post-prandiale
90-120 mg/dl
-HbA1c
nel range di normalità
Se gli obiettivi glicemici non vengono raggiunti entro 7-10 giorni
o mantenuti in qualunque momento successivo alla diagnosi,
associare alla dieta la terapia insulinica
Valutazione della Tolleranza ai Carboidrati dopo il parto
-Le donne con GDM sono a rischio di sviluppare DM tipo 2 a varia
distanza di tempo dalla gravidanza in base a diversi fattori:
Età della paziente alla diagnosi di GDM
Glicemia basale alla prima valutazione post-partum
Obesità
Diagnosi precoce di GDM (I° e II° trimestre)
Familiarità per diabete
Terapia insulinica in corso di gravidanza
-Rivalutare lo stato glicemico con OGTT (75 gr di glucosio) dopo
6-12 settimane dal parto o al termine dell’allattamento:
Glicemia a digiuno
<110 mg/dl
110-125
>126
2h dopo carico
<140 mg/dl
140-199
>200
Diagnosi
normale
IGT
diabete
Alterata Glicemia a Digiuno
glicemia a digiuno >110 - <126 mg/dl
Alterata Tolleranza al Glucosio
glicemia 2 h dopo carico >140 - <200 mg/dl
Condizione nella quale i livelli di glicemia sono più alti
della norma, ma non sufficientemente elevati per fare
diagnosi di diabete
Il “Pre-Diabete”
Il pre-diabete può essere considerato
come una fase precoce del diabete poiché
una grossa percentuale di soggetti con
IFG o IGT sviluppano la malattia
PRE-DIABETE:
il soggetto con queste alterazioni metaboliche è
apparentemente in buona salute e asintomatico,
ma va incontro a un progressivo deterioramento
della funzione cardio-vascolare che si manifesta
all’improvviso con patologie molto gravi (infarto,
ictus)
“CATASTROFE SILENTE”
IL PRE-DIABETE E’ UN PROBLEMA
FREQUENTE ?
La condizione di PRE-DIABETE ha un’alta
prevalenza nella popolazione (16 milioni di
individui in USA; 3.5 milioni in Italia).
Nella gran parte dei casi, non diagnosticata
e non curata.
IL PRE-DIABETE È UN PROBLEMA GRAVE ?
Il PRE-DIABETE è un problema medico
di grande rilievo socio-sanitario: causa
complicanze cardio-vascolari che sono
causa di morbilità e mortalità elevata e di
aumento della spesa sanitaria.
Il PRE-DIABETE riconosce due forme diverse:
A) Alterata glicemia a digiuno
IFG = Impaired Fasting Glucose
glicemia a digiuno: 110 - 125 mg/dl
B) Alterata tolleranza al glucosio
IGT = Impaired Glucose Tolerance
glicemia a digiuno: < 126 mg/dl
glicemia 2 h dopo OGTT: 140 - 199 mg/dl
Stadi del Diabete Tipo 2
100
75
50
IFG
25 IGT
0
-12 -10
Iperglicemia
Postprandiale
-6
Lebowiz H. Diabetes Review 1999,7: 139
Diabete
Fase I
-2
0
2
Anni dalla diagnosi
Diabete
Fase II
6
Diabete
Fase III
10
14
Il “Pre-diabete”
I soggetti con pre-diabete nella maggior parte
dei casi sono asintomatici, e anche la
progressione verso il diabete non viene spesso
riconosciuta poiché i sintomi possono insorgere
gradualmente
Questi soggetti sviluppano però complicanze
vascolari prima di progredire verso il Diabete
manifesto
Il “Pre-diabete”
Oltre il 14% della popolazione tra 40 e 74 ha un
pre-diabete
I soggetti con pre-diabete hanno un rischio di
patologia cardiovascolare 1.5 volte più elevato
rispetto ai soggetti con normale glicemia
Circa l’11% dei soggetti con pre-diabete sviluppa
ogni anno il Diabete tipo 2
Nei soggetti con pre-diabete è possibile prevenire
la progressione verso il diabete tipo 2 e
• La patologia CV è la causa di morte nel
75% dei diabetici
• Alla diagnosi di DT2 il 50% dei pazienti
ha già segni di complicanze CV
• 5 anni prima della diagnosi il 60% dei
soggetti con DT2 è già IGT o IFG
IGT ed IFG sono stadi intermedi tra
Normoglicemia e DT2.
Questa condizione deve essere diagnosticata
e trattata come gli altri fattori di rischio CV
(obesità, dislipidemia , ipertensione).
THE FUNAGATA DIABETES STUDY
Impaired Glucose Tolerance is a CV Risk Factor
Cumulative Cardiovascular Survival
1.00
1.00
0.99
0.98
0.98
0.96
0.97
0.96
0.94
Normal
IGT (2 hr PG 140-200)
0.95
IFG (FPG 110-126)
0.92
DM (2 hr PG >200)
0.94
Normal
DM (FPG >126)
0
0
0
1
2
3
4
Year
5
6
7
0
1
2
3
4
5
6
7
Year
Tominaga M, et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting
glucose. Diabetes Care 1999;22:920-4.
Insicatori di Predisposizione al Diabete Tipo 2
Alterazioni della glicemia
IFG (Alterata Glicemia a Digiuno)
IGT (Alterata Tolleranza al Glucosio)
Fattori di rischio
Familiarità
parenti di 1° grado
Età
> 45 anni
Obesità
BMI >25 - C.V.>102 (M) >88 (F)
Ipertensione >140/90 mmHg
Dislipidemia
HDL <35 mg/dl-Trigliceridi >250 mg/dl
Diabete comparso durante una precedente
gravidanza o feto macrosoma (>4 Kg)
Stile di vita
Le condizioni di IFG e IGT possono essere
isolate o associate.
Glicemia
basale
(mg/dl)
A - IFG
110 - 125
Glicemia
2h OGTT
(mg/dl)
< 140
B - IGT
80 - 110 140 - 199
C - IFG + IGT
80 - 125
140 - 199
C’È DIFFERENZA TRA IF G E IGT ?
PER LA PROGRESSIONE A DT2 : NO
3 studi prospettici : progressione a DT2
in 5-6 aa in soggetti > 45 aa
NORMALI
4-5 %
IFG o IGT
20 - 34 %
IFG + IGT
38 - 65 %
Test di Screening
incidenza DT2
Glicemia normale
4-5%
IFG O IGT da soli
20-34%
IFG + IGT
38-65%
Il PRE-DIABETE deve essere
diagnosticato per prevenire:
a) la progressione a DT2
b) la comparsa della patologia CV
COME SI
DIAGNOSTICA IL
PRE-DIABETE ?
Il modo più affidabile per la diagnosi di
“Pre-Diabete” è eseguire il test da carico
di glucosio (0 e 2 ore) dosando solo la glicemia.
Il test va eseguito nei soggetti a rischio
(> 45-50 aa, sovrappeso/obesi, con familiarità
per DT2, con dislipidemia, con ipertensione)
IN QUALI SOGGETTI BISOGNA ESEGUIRE
LE ANALISI PER IL PRE-DIABETE ?
NEI SOGGETTI A RISCHIO DI IFG/IGT :
• > 45 anni
• Vita sedentaria
• Familiarità per diabete
• Obesità (BMI > 25 Kg/m2) androide
• Dislipidemia
Potenziali Candidati per lo Screening e
L’intervento
Soggetti di età >45 anni con BMI >25
hanno IFG o IGT nel 14.5% dei casi, questa
prevalenza aumenta con l’età raggiungendo il
picco tra 60 e 74 anni
Soggetti di età <45 anni, sovrappeso con un
altro fattore di rischio
Incidenza del DT2 in 3234 soggetti (BMI m = 34.0)
IFG o IGT seguiti con 3 differenti protocolli
40
Placebo
30
Metformina
20
Stile di vita
10
NEJM, 346: 393, 2002
0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
2.5
4.0
anni
La Prevenzione Del Diabete Tipo 2
Stile di vita o Farmaci ?
Stile di vita
Il cambiamento dello stile di vita:
•modesta perdita di peso
•modesta attività fisica
rappresenta la prima scelta per la
prevenzione del Diabete tipo 2 e delle
patologie cardiovascolari
Prevenzione Del Diabete Tipo 2
Intervento su stile di vita
-dieta ipocalorica, ricca di fibre, povera
di zuccheri semplici e grassi saturi
-attività fisica (150 min/settimana)
-dimagrimento (5-10%) se in sovrappeso
È importante diagnosticare e trattare
anche gli altri fattori di rischio CV
(obesità, ipertensione, dislipidemia,
fumo, iperandrogenismo).
Resistenza insulinica
e
Sindronme Metabolica
Resistenza ormonale
Gli ormoni, per esercitare la loro azione, devono
legarsi a specifici recettori nelle cellule bersaglio.
Il legame ormone/recettore attiva segnali che si
propagano all’interno della cellula e determinano
la risposta biologica all’ormone.
Si parla di resistenza ormonale quando il segnale
dell’ormone non si trasmette bene.
Resistenza Ormonale
Caratterizzate da elevati livelli dell’ormone e
manifestazioni cliniche da ipofunzione
• Difetto strutturale del recettore e/o dei
mediatori intracellulari
• Difetto funzionale a livello recettoriale e/o
post-recettoriale
• Anticorpi anti-recettore (forme acquisite)
Resistenza ormonale
Degradazione eccessiva ormone
Inibizione da anticorpi
ORMONE
Recettore con struttura e/o
funzione alterata
RECETTORE
Inibizione completa/parziale
MEDIATORI
INTRACELLULARI Inibizione una o più vie
A
B
C
EFFETTI BIOLOGICI
Assenti/ Ridotti
tutti o alcuni
Esempi di resistenza ormonale
• Resistenza al GH (Sindrome di Laron)
• Resistenza agli ormoni tiroidei
• Resistenza agli androgeni (Sindrome di Morris)
• Resistenza a LH (pseudoermafroditismo maschile)
• Resistenza ai glucocorticoidi
• RESISTENZA all’INSULINA
Resistenza Insulinica:
definizione
La resistenza insulinica è la ridotta
capacità dell’insulina di esercitare la
sua azione biologica a livello dei
tessuti bersaglio (principalmente
muscolo, grasso, fegato).
Iperinsulininemia compensatoria
La Resistenza all’insulina è caratterizzata
dall’aumentata
secrezione
di
insulina
(iperinsulinemia), che tende a compensare
la ridotta efficacia dell’ormone.
Resistenza Insulinica:
epidemiologia
La Resistenza Insulinica è una condizione
frequente nella popolazione (circa 25%),
spesso non riconosciuta e oligosintomatica.
Resistenza Insulinica:
sindrome multifattoriale
Poiché l’azione dell’insulina sui tessuti è
molteplice
(“effetto
specificità tissutali,
pleiotropico”)
ed
ha
l’insulino-resistenza può
colpire in modo diverso uno o più tessuti.
Costituisce pertanto una sindrome etereogenea
con diverse manifestazioni cliniche.
Insulina: effetti biologici
L’insulina ha “effetto pleiotropico” sul
metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine
AZIONI DELL’INSULINA
+
• glicogeno sintesi
• lipidosintesi
• protidosintesi
• neoglucogenesi
• lipolisi
IPOGLICEMIZZANTE
Resistenza Insulinica:
alterazioni a livello epatico
INSULINA
Glucosio
amino
acidi lattato glicerolo
INSULINA
Neoglucogenesi
Glucosio
Glicogenos
intesi
Glucosio
glicogeno
Glicogenolisi
Glucosio
Resistenza Insulinica:
alterazioni a livello muscolare
Captazione
glucosio
Glucosio
aminoa
cidi
FFA
-
protido
sintesi
INSULINA
Glucosio
Glicogeno
sintesi
glicogeno
Glut-4
Ciclo di
Krebs
Piruvato
Glicolisi
Piruvato
Lattato
Resistenza insulinica: alterazioni a livello
del tessuto adiposo
Glucosio
INSULINA
FFA
liposintesi
glicerolo
+
monogliceridi
digliceridi
Lipolisi
Glut-4
trigliceridi
Lipasi
ormonosensibile
FFA
INSULINA
Cause di resistenza insulinica
Resistenza insulinica primaria/congenita
Resistenza insulinica secondaria/acquisita
Resistenza Insulinica Primaria
Forme molto rare, con componente genetica
predominante:
• Mutazioni del Recettore dell’Insulina:
- Sindrome di Tipo A
- Leprecaunismo
• Diabete Lipoatrofico
(atrofia grasso sottocutaneo, insulino-resistenza)
• Alcune forme di diabete
Resistenza insulinica a preminente
componente acquisita
•
•
•
•
•
Obesità e/o sedentarietà
Diabete tipo 2
Stress, infezioni, cirrosi, chetoacidosi
Gravidanza
Eccesso ormoni controregolatori
(cortisolo, GH, catecolamine, glucagone)
• da Ab contro l’insulina o il RI (rara)
Resistenza insulinica:
cause e patologie associate
CAUSE
Obesità e
sedentarietà
Alterazioni
genetiche
Diabete
Tipo 2
Età
Farmaci
RESISTENZA
INSULINICA
Sindrome Metabolica
Patologie
rare
Sindrome
Ovaio Policistico
(Dislipidemia, Ipertensione, Aterosclerosi)
PATOLOGIE
Resistenza Insulinica
Studi epidemiologici e clinici indicano che
la resistenza insulinica è il difetto primario
che, in molti casi, precede di molti anni la
comparsa del Diabete Tipo 2.
La resistenza insulinica svolge un
importante ruolo patogenetico nel Diabete
Tipo 2 ed anche in altre malattie associate
ad alterazioni metaboliche.
Sindrome metabolica e rischio
cardiovascolare
Intolleranza al
glucosio
Resistenza
Insulinica
Dislipidemia
Ipertensione
Iperinsulinemia
Ipercoagulabilità
Formazione
Macroplacca
angiopatia
aterosclerotica
Obesità
Sindrome metabolica
Principali Cause di Morte in Italia
Uomini
Donne
Malattie sistema
cardiocircolatorio
109.518
Altro
82.798
Malattie sistema
cardiocircolatorio
132.968
Altro
76.475
29,2%
27,8%
38,7%
48,4%
32,1%
Tumori
90.888
23,8%
Tumori
65.371
Rapporti ISTISAN 2005
Principali fattori di rischio
cardiovascolare
Non trattabili
Trattabili
 Età (> 45 aa negli uomini, >55 aa
nelle donne)
 Familiarità per CHD
 Sesso maschile
 Fumo di sigaretta
 Inattività fisica
 Ipercolesterolemia
 Bassi livelli di Col- HDL
 Ipertrigliceridemia
 Ipertensione
 Diabete e insulino resistenza
 Obesità
JAMA, 2001
Il parametro su cui si è concentrata l’attenzione
degli esperti è il cosiddetto
“rischio Cardiovascolare globale”:
e cioè il rischio assoluto di un soggetto
di andare incontro,
entro un certo periodo di tempo,
ad un evento cardiovascolare.
Poli A. In: AAVV. Rischio Cardiovascolare Globale – un approccio multidisciplinare.
Pagg. 1-12. Momento Medico, Salerno, 2003
Sindrome Metabolica:
ATP III (2001)
PRESENZA DI 3 O PIU’ DEI SEGUENTI
OBESITÀ ADDOMINALE
Circ. Vita > 102 cm (uomini) o 88 cm (donne)
HDL COLESTEROLO
< 40 mg/dl (uomini) < 50 mg/dl (donne) o terapia
TRIGLICERIDI
> 150 mg/dl o terapia
IPERTENSIONE ARTERIOSA
> 130 / 85 mmHg o terapia
IPERGLICEMIA A DIGIUNO
> 110 mg/dl o terapia
Sindrome
Metabolica
IDF
High waist circumference
Plus any two of
• Triglycerides 150 mg/dL
• HDL cholesterol
–Men
< 40 mg/dL
–Women< 50 mg/dL
• Blood pressure  130 /  85 mm Hg
• FPG >100 mg/dL, or diabetes
IDF: Waist Circumference for
Abdominal Obesity
Men
Women
Europid
≥ 94 cm (37.0 in)
≥ 80 cm (31.5 in)
South Asian
≥ 90 cm (35.4 in)
≥ 80 cm (31.5 in)
Chinese
≥ 90 cm (35.4 in)
≥ 80 cm (31.5 in)
Japanese
≥ 85 cm (33.5 in)
≥ 90 cm (35.4 in)
Prevalenza (%)
Prevalenza in Italia in confronto con gli
USA
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Maschi
Femmine
“Lucca Cuore”
NHANES 1988-1994
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
 70
Età (anni)
Adattata da Miccoli R et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005; 15: 250-4
La Sindrome Metabolica è associata a CHD,
MCV e mortalità totale
Rischio cumulativo (%)
20
15
RR 3.77
(1.74–8.17)
Mortalità per
tutte le cause
Mortalità CV
Mortalità CHD
20
RR 3.55
(1.96–6.43)
15
20
15
10
10
10
5
5
5
0 2 4 6 8 10 12
Follow-up (anni)
N° a rischio di sindrome metabolica
Sì
866 852 834 292
No
288 279 234 100
Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709-16
0 2 4 6 8 10 12
Follow-up (anni)
866
288
852 834 292
279 234 100
RR 2.43
(1.64–3.61)
0 2 4 6 8 10 12
Follow-up (anni)
866 852 834 292
288 279 234 100
Sindrome metabolica
Sì
No
Associazione tra stroke , MI e SM
Sindrome metabolica
p<0.0001
Obesità addominale
p=0.3719
ipertrigliceridemia
p=0.0030
Bassi livelli di HDL
p=0.0199
Ipertensione
p=0.0510
“Insulino resistenza”
p=0.0298
0.5
1
1.5
2
2.5
3
OR
Ninomiya JK et al. Circulation 2004
Management Ostetrico del GDM
Controllo glicemico durante il parto
Pazienti in sola terapia dietetica: è sufficiente l’infusione di
fisiologica (100-150 ml/h)
Pazienti in terapia insulinica: viene iniziata l’infusione di
insulina e glucosio attraverso due vie. Mantenere la glicemia
tra 70 e 120 mg/dl
Glicemia capillare
(mg/dl)
<55
55-64
65-74
75-109
110-124
125-149
150-180
>180
Insulina
(ml/h)
stop
stop
stop
10
15
20
25
30
Glucosio 10%
(ml/h)
100
75
50
50
50
50
50
50
Modalità di Esecuzione dello Screening
Commenti
Gravide con minicarico positivo, ma OGTT negativo
Verranno riviste intorno alla 30a settimana gestazionale e
sottoposte a nuovo OGTT in presenza di fattori di rischio
collegati alla gravidanza attuale
Gravide con diagnosi di IGT
verranno inviate a consulenza diabetologica e sottoposte a
regime dietetico simile a quelle con GDM e ripetizione
dell’OGTT dopo 1 mese (con sospensione della dieta 4-5
giorni prima dell’esame)
Gravide con GDM verranno sottoposte a:
management ambulatoriale diabetologico
management ambulatoriale ostetrico
Management Ostetrico del GDM
Controllo ecografico
Primo controllo alla diagnosi
Controlli successivi ogni 3-4 settimane
Stima del peso fetale alla 37a-38a settimana
Ecocardiografia fetale alla 20a-22a settimana in caso di
diagnosi di GDM precoce (2°trimestre)
Timing e modalità del parto
Travaglio e parto possono avvenire a termine (sino alla 41a
settimana), se il GDM ha un buon controllo metabolico e la
biometria fetale alla 38a ed alla 40a settimana rimangono su
valori normali
In caso di macrosomia o LFD (Large For Date, specie se
asimmetrico), il parto andrebbe anticipato alla 38a-40a
settimana attraverso induzione farmacologica o TC elettivo
Valutazione Pregravidica e Programmazione della
Gravidanza
Diabete tipo 2
Valutazione metabolico-ostetrica
Valutazione delle complicanze croniche
Ottimizzazione della dieta e del peso
Sospensione degli ipoglicemizzaznti orali
Ottimizzazione del compenso glicemico con eventuale
uso di insulina
Programmazione del concepimento
Eventuale contraccezione
Potenziali Controindicazioni ad una Gravidanza
Cardiopatia ischemica
Retinopatia proliferante attiva non trattata
Insufficienza renale
clearance della creatinina <50 ml/min, o
creatininemia >2 mg/dl, o
proteinuria >2 gr/24h
P.A. >140/90 mmHg nonostante il trattamento
Gastroenteropatia grave da neuropatia autonomica
Management della Diabetica in Gravidanza
Monitoraggio clinico-metabolico
Autocontrollo glicemico 4-8 volte al giorno, test per
chetonuria ogni mattina a digiuno
HbA1c ogni 4 settimane
Visita diabetologica ogni 2 settimane
Valutazione incremento ponderale
normopeso
11 Kg
soprappeso 7-11 Kg
sottopeso 13-15 Kg
Esame delle urine ed urinocultura ogni 2-4 settimane
Creatinemia, microalbuminuria e lipidi ogni 3 mesi
Visita cardiologica ed ECG all’inizio
Esame fundus al primo trimestre ed ogni 3 mesi
Management della Diabetica in Gravidanza
Obiettivi glicemici ottimali
Glicemia
digiuno
pre-prandiale
1 h postprandiale
2 h postprandiale
notte
HbA1c (%)
mg/dl
60-90
60-105
110-130
90-120
60-120
nel range della norma
Management della Diabetica in Gravidanza
Regime dietetico
Gravide normopeso: 30 Kcal/Kg di peso ideale,
soprappeso: 20 Kcal/Kg, sottopeso 40 Kcal/Kg
Introito calorico mai inferiore a 1500 Kcal/die
Incremento calorico di 300 Kcal nel secondo e terzo
trimestre
Composizione: 50-55% carboidrati, 15-20% proteine,
25-30% grassi
Distribuire in 3 pasti e 3 spuntini: 10-15% calorie a
colazione, 5-10% per gli spuntini, 20-30% a pranzo,
30-40% a cena
Management della Diabetica in Gravidanza
Trattamento farmacologico
Sospendere ipoglicemizzanti orali già in fase di
programmazione
Terapia con insulina regolare o analoghi ai tre pasti
principali e con insulina ad azione ritardata bedtime
-Il fabbisogno di insulina si riduce nel primo trimestre,
mentre aumenta in modo progressivo dal secondo
trimestre.
Si riduce marcatamente dopo il parto ritornando ai
livelli pregravidici nelle 24-48 ore successive
Management della Diabetica in Gravidanza
Monitoraggio delle complicanze
Retinopatia: esame del fondo oculare all’inizio della
gravidanza e successivamente ogni 3 mesi
Nefropatia: monitoraggio dei parametri di funzione
renale e della pressione arteriosa.
In caso di trattamento antipertensivo pregravidico sospendere
già in fase di programmazione, la terapia con ACE-inibitori
(aumentata frequenza di ritardo della crescita e malformazioni),
diuretici (ritardo della crescita per riduzione del volume
plasmatico e del flusso uterino), e beta-bloccanti cardioselettivi
(ritardo di crescita)
Management della Diabetica in Gravidanza
Monitoraggio metabolico durante il parto
Obiettivi: -mantenere i valori glicemici nella norma
-idratare adeguatamente
-fornire un apporto calorico adeguato
Il giorno precedente il parto viene mantenuto il regime
dietetico e terapeutico usuale
Il giorno del parto la paziente viene mantenuta a
digiuno e non viene praticata l’insulina del mattino
Management della Diabetica in Gravidanza
Regime di infusione insulinica durante il travaglio ed il parto
Glicemia capillare
(mg/dl)
<55
55-64
65-74
75-109
110-124
125-149
150-180
>180
Insulina
(ml/h)
stop
stop
stop
10
15
20
25
30
Glucosio 10%
(ml/h)
100
75
50
50
50
50
50
50
Nelle 24-72 h dopo il parto si ripristina la terapia insulinica sottocute quando i
valori di glicemia a digiuno sono >100 mg/dl e post-prandiali >150 mg/dl
Studi di intervento per la prevenzione del DT2
Soggetti a
rischio studiati
• Studio finlandese
• DPP
522
NEJM, 2001
3234
NEJM, 2002
235
Diabetes, 2002
1429
Lancet, 2002
(Diabetes Prevention Program)
• TRIPOD
(Troglitazone Prevention Diabetes)
• STOP-NIDDM
Studi di intervento per la prevenzione del DT2
Soggetti a rischio
N°
età m BMI
(anni)
Finlandia
DPP
Intervento
aa
modalità
Efficacia
(% rid.)
m
522/IGT
55
31
3243/IGT
51
34
3.2
2.8
stile vita
-58%
stile vita
-58%
metformina
TRIPOD
235/ DG
StopNIDDM
1429/ IGT
55
31
2.5
troglitazone
3.3
inibitori
a-glucosid.
-31%
-56%
-25%