CARATTERI QUANTITATIVI
POLIGENICI
• Caratteri distinguibili solo quantitativamente e che variano in
modo continuo all’interno di un determinato intervallo (altezza,
peso, forma, colore, comportamento): si presentano secondo
un continuum di variabilità fenotipica.
• Non segregano secondo leggi Mendeliane, anche se sono
almeno in parte geneticamente determinati.
• L’eredità o l’espressione del fenotipo dipende da più geni
NON allelici (loci diversi) ognuno dei quali contribuisce in
modo additivo all’espressione del fenotipo.
• L’effetto dei geni non allelici è CUMULATIVO e nessuno è
dominante o recessivo rispetto agli altri.
• Sono opposti ai caratteri qualitativi.
Colore degli occhi: carattere poligenico
?
Cinque colori differenti
possono essere
prodotti dalla
interazione di 2 geni
soltanto.
All'aumentare del numero di loci coinvolti nella
produzione di un carattere, aumenta il numero
delle classi corrispondenti.
- ciascun gene contribuisce in maniera uguale al
fenotipo risultante
- effetto di ciascun gene è additivo
- i geni non sono associati (assortiscono
indipendentemente)
- la relazione tra genotipo e fenotipo non è più
diretta
Il modello statistico che meglio descrive la
distribuzione nella popolazione di ogni
carattere continuo, che cioè dipende
dall’azione additiva di un gran numero di tante
piccole cause tra loro indipendenti, è la
distribuzione normale
All’aumentare del numero di loci, la
distribuzione dei fenotipi si approssima in
maniera sempre più precisa ad una
distribuzione Gaussiana e l’ambiente agisce in
modo da rendere continua la linea della curva.
La Gaussiana è una curva simmetrica a
“campana” definita da due parametri: la media,
attorno alla quale la curva si distribuisce e la
deviazione standard (SD) che misura lo
scostamento dalla media.
• Oltre all’interazione di più geni anche
l’ambiente contribuisce all’espressione
fenotipica del carattere
CARATTERI MULTIFATTORIALI
Geni e ambiente
Variation is due to “the nature of the
organism and the nature of the
conditions”.
Charles Darwin, On the Origin of Species
page 1, Chapter 1
I caratteri multifattoriali
- caratteri prodotti dalla interazione tra geni e ambiente
Cosa intendiamo per fattori ambientali ?
Fattori non-genetici
- fisici – gravidanza, obesità
- chimici- dieta, fumo, alcohol , medicine
- sociali - malattia, stress
- età
Per un dato carattere quanto è legato ai geni (ereditabile) e quanto
è dovuto all'ambiente ?
Caratteri multifattoriali
Carattere
fingerprints
altezza
colore della pelle
Geni +
ambiente
contatti prenatali
nutrizione
esposizione al sole
Colore della pelle
- La pigmentazione è prodotta dalla melanina. Più è prodotta più
la pelle è pigmentata
- funzione della melanina – proteggere dalle radiazioni UV
- Colore della pelle è un fenotipo dovuto ad alcuni geni + influenza
ambientale
Genetica del colore della pelle
KIT ligand
A326G
Agouti signalling peptide (ASIP)
Solute carrier family 24 member 5 (SLC24A5)
Thr111Ala
Solute carrier family 45 member 2
Phe374Leu
TYR
Ser192Tyr
Oculocutaneous albinism II (OCA2)
His615Arg
Dopachrome tautomerase (DCT or TYRP2), melanocortin 1 receptor (MC1R) Arg163Gln and
attractin
TYR, OCA2, TYRP1 and SLC45A2
oculocutaneous albinism (OCA)
MC1R
Arg151Sys Arg160Trp Asp294Sys Val60Leu Val92Met
Genetica del colore della pelle
KIT ligand (KITLG) gene
survival, proliferation and migration of melanocytes
A326G account for 15–20% of the melanin difference between African and non-African populations
occurs in over 80% of European and Asian samples, compared with less than 10% in African samples
Agouti signalling peptide (ASIP) inhibits eumelanin production
rs2424984 has a frequency of roughly 80% in Europeans, 75% in Asians and 20–25% in Africans
Solute carrier family 24 member 5 (SLC24A5) regulates calcium in melanocytes and is important in the process of
melanogenesis
Thr111Ala allele is virtually non-existent in Asian and African populations and is found in about 99.9% of Europeans
represent some 25–40% of the difference in skin tone between Europeans and Africans
Solute carrier family 45 member 2 (SLC45A2 or MATP) aids in the transport and processing of tyrosine, a precursor to
melanin
Phe374Leu is ubiquitous in European populations but extremely rare elsewhere
The TYR gene encodes the enzyme tyrosinase which is involved in the production of melanin from tyrosine
Ser192Tyr found solely in 40–50% of Europeans
Oculocutaneous albinism II (OCA2) assists in the regulation of pH in melanocytes
His615Arg is found in 85% of East Asian samples and is non-existent in European and African samples
Dopachrome tautomerase (DCT or TYRP2), melanocortin 1 receptor (MC1R) Arg163Gln and attractin (ATRN) potential
contributors to the evolution of light skin in East Asian populations
Mutations in TYR, OCA2, TYRP1 and SLC45A2 cause oculocutaneous albinism (OCA) – a lack of pigment in the eyes,
skin and sometimes hair
The gene MC1R is primarily responsible for determining whether pheomelanin and eumelanin is produced in humans
Arg151Sys Arg160Trp Asp294Sys Val60Leu Val92Met cause red hair and pale skin
Malattie Complesse
G G G G
A A A A
Malattia
Geni e ambiente
Esempi di malattie ad eredità multifattoriale
Difetti congeniti
Cardiopatie congenite
Difetti del tubo neurale
Labio/palatoschisi
Lussazione congenita dell’anca
Piede torto
Stenosi ipertrofica del piloro
Malattie dell’adulto
Asma
Cardiopatia ischemica
Diabete mellito
Epilessia
Glaucoma
Ipertensione
Obesità
Psicosi maniaco-depressiva
Schizofrenia
Tumori……
LA MALATTIA COME CARATTERE MULTIFATTORIALE
MALATTIE COMPLESSE
malattie comuni, che colpiscono milioni di
Ambiente
persone
sono causate dall’interazione di piu’ geni con
Geni
l’ambiente
viene ereditata la predisposizione alla malattia
(suscettibilita’)
• Chi eredita geni che conferiscono una maggiore
suscettibilità alla malattia, non acquista la certezza di
ammalarsi, bensì un rischio più elevato di malattia rispetto
alla popolazione generale
• soltanto gli individui geneticamente predisposti sviluppano
la malattia, se esposti ai fattori ambientali scatenanti
•
•
•
•
•
Caratteri multifattoriali e malattie
Cosa si intende per predisposizione genetica a una malattia ?
Cosa determina la espressione della malattia ?
Quale è il ruolo dell'ambiente ?
RUOLO DEI FATTORI AMBIENTALI
• I fattori ambientali per una certa popolazione
rappresentano una percentuale di rischio, che
conferisce quella quota di incidenza della malattia
che potrebbe essere eliminata se tali fattori di
rischio vengono eliminati
• Questa percentuale può essere anche pari al 100%,
quando la malattia cioè non si manifesta per niente
se i fattori di rischio ambientali vengono esclusi:
fenilchenoturia e dieta priva di fenilalanina
• Fattori ambientali come dieta, obesità, inattività
fisica, fumo rappresentano oltre il 70% per
l’infarto, l’80% per malattia coronariche e il 90%
per il diabete nell’adulto.
La malattia complessa: il modello a soglia
CARATTERI DISCONTINUI
(A SOGLIA)
A differenza dei caratteri continui i difetti congeniti e le
malattie croniche dell’adulto, quali l’obesità, l’asma, il
diabete, l’osteoporosi, sono considerati caratteri
discontinui.
Il modello statistico che descrive i caratteri discontinui
prevede la presenza di una soglia: solo le persone che hanno
una suscettibilità superiore ad un livello soglia manifestano
il fenotipo.
La suscettibilità è una variabile continua.
La suscettibilità può essere bassa o alta, è poligenica e
presenta una distribuzione gaussiana nella popolazione.
Gli individui la cui suscettibilità è al di sotto della soglia, anche
se è appena al di sotto, non manifestano il carattere.
RISCHIO DI MALATTIA
• GRADO DI CONSANGUINEITA’ = FAMIGLIARITA’
del carattere (il rischio di ricorrenza nei familiari è
maggiore rispetto alla popolazione generale)
All'aumentare del grado di parentela, aumenta il
numero di geni in comune
La predisposizione genetica a un carattere è condivisa dai soggetti
che condividono la stessa combinazione di alleli per i loci
responsabili del carattere
MODELLO SOGLIA
La suscettibilità alla condizione è
poligenica e distribuita normalmente.
Le persone con una suscettibilità
superiore a un certo valore soglia
risultano affette.
I loro fratelli hanno una suscettibilità
media superiore rispetto alla media
della popolazione e tra di loro una
proporzione maggiore avrà una
suscettibilità superiore al valore
soglia. Quindi la condizione tenderà a
ricorrere all'interno delle famiglie.
A secondo del grado di parentela
varia la probabilità di superare o
meno la soglia. I membri della
famiglia di un probando
condividono parte dei geni,
quindi il numero di individui che
supera la soglia AUMENTA
La soglia è un parametro FISSO
per ogni carattere
FAMIGLIARITA'
RISCHIO DI MALATTIA
• NUMERO DELLE PERSONE AFFETTE NELLA
FAMIGLIA
• DIVERSA FREQUENZA NEI DUE SESSI: il
sesso meno comunemente colpito ha un maggior
rischio di trasmissione del difetto ai figli (piede
torto, ulcera peptica)
La teoria della soglia aiuta a
spiegare come all'interno delle
famiglie variano i rischi di
ricorrenza.
Le persone affette hanno ereditato
una "sfortunata" combinazione di
geni che determinano una elevata
suscettibilità, e la divergenza
dalla media della popolazione
dipenderà dalla proporzione di
geni condivisi.
I genitori che abbiano avuto diversi
figli affetti hanno in media una
suscettibilità maggiore di quella di
genitori che abbiano un solo figlio
affetto.
La soglia è immutata ma la
suscettibilità media e quindi il
rischio di ricorrenza si innalza
all'aumentare del numero di figli
affetti.
MODELLO SOGLIA
Diminuzione del rischio con il diminuire del grado di parentela
con il probando per una malattia multifattoriale
Un carattere poligenico con soglie
specifiche per ciascun sesso
Molte patologie in cui si suppone
un effetto soglia hanno
incidenze differenti nei due
sessi (ad es. stenosi congenita
del piloro, 5 volte + comune
nei maschi)
La soglia deve essere più elevata
per le femmine che per i
maschi, quindi i parenti di una
bimba affetta hanno una
suscettibilità media più alta
dei parenti di un bimbo
affetto.
I rischi di malattia saranno
maggiori per i parenti di
femmine affette, ma la
maggior parte degli affetti
saranno maschi.
Rischio empirico di malattia
Per un carattere mendeliano (singolo gene) il rischio
di malattia si predice sulla base del genotipo dei
genitori
Per un carattere multifattoriale il rischio di malattia si
predice sulla base della specifica frequenza del
carattere nella popolazione
Rischio empirico per
palatoschisi
Relationship
General population
Recurrence
Risk
0.1%
First cousin
0.3%
Niece or nephew
0.8%
Child
3.5%
Sibling
4.1%
Identical twin
40.0%
Per i parenti di I grado come
approx regola empirica
l'incidenza attesa è la radice
quadrata della incidenza nella
popolazione: una condizione
poligenica a soglia che interessi
lo 0,1% dei neonati dovrebbe
colpire circa 1:30 dei loro fratelli,
genitori o figli.
Comparando la frequenza del carattere tra i
membri della famiglia del probando con quella
della popolazione in generale otteniamo un
interessante parametro.
Il parametro LAMBDA
Il rapporto tra prevalenza della malattia tra i
famigliari di una persona affetta e la prevalenza
della malattia nella popolazione aperta
Una misura della aggregazione famigliare di
una malattia
Il valore di LAMBDA aumenta in proporzione
alla ereditabilità del carattere (la quota
genetica)
DETERMINAZIONE DEL GRADO DI
FAMIGLIARITA’
Prevalenza popolazione generale
4/1.000 (0.4%)
Diabete tipo I (giovanile)
Prevalenza tra i fratelli di
soggetti affetti: 6/100 (6%)
6/0.4 = 15 = grado di familiarità nei fratelli (s)
s=siblings (fratelli/sorelle)
EREDITABILITA'
Il rapporto tra varianza genetica e varianza del
carattere
Dobbiamo conoscere le componenti di variazione
del carattere
- varianza genetica
- il numero di differenti genotipi che
contribuiscono alla espressione del carattere
- varianza ambientale
- numero di fattori ambientali che
influenzano l'espressione del carattere
Valutazione della
componente genetica
EREDITABILITA'
L'ereditabilìtà (h2) esprime in che misura la variabilità
fenotipica dipende da effetti genetici ed è quindi, in prima
approssimazione, trasmissibile alla progenie.
Può variare da 0 (la variabilità del carattere dipende
interamente da effetti di natura ambientale) a 1 (la
variabilità del carattere dipende interamente da effetti di
natura genetica), e spesso è espressa in termini
percentuali.
H2 = Vg/ Vt
Ereditabilità
• H=1 esclusivamente genetica
• H=0 esclusivamente ambientale
Trait
Clubfoot
Heritability
0.8
Height
Blood pressure
0.8
0.6
Body mass
Verbal aptitude
Math aptitude
0.5
0.7
0.3
Spelling aptitude
Fingerprint ridge
count
0.5
0.9
Intelligence
Total serum
cholesterol
0.5-0.8
0.6
Il grafico può essere utilizzato per stimare la ereditabilità a partire da dati
epidemiologici
Come determinare se
una malattia comune ha
una forte componente genetica?
•
•
•
•
Aggregazione familiare
Concordanza tra gemelli
Studi di adozione
Studi di associazione
Metodi per l’identificazione di caratteri
multifattoriali
1.
Analisi Comparata di Gemelli Mono- e Dizigotici
L’implicazione di fattori genetici nel
determinismo del carattere è dimostrata
da una maggiore concordanza fenotipica
tra gemelli monozigoti
Gli studi sui gemelli sono uno strumento molto utile
per
la determinazione dei fattori genetici alla base di
caratteri normali e patologici
-gemelli monozigotici il genotipo è identico
- stesso ambiente alla stessa età
- no condivisione ambiente
-gemelli dizigotici frazione media di geni condivisa: 50%
- stesso ambiente alla stessa età, ma genotipi diversi
Se un tratto presenta una
predisposizione genetica, mi aspetto
che la contemporanea presenza della
malattia in entrambi i gemelli sia più
frequente tra i MZ rispetto ai DZ
Concordanza = % di coppie in cui ambedue i gemelli esprimono il carattere
Metodi per l’identificazione di caratteri
multifattoriali
2. Studi di Adozione
Implicazione di fattori genetici:
maggiore frequenza del carattere nei
genitori biologici rispetto ai genitori adottivi
Implicazione di fattori ambientali:
maggiore frequenza del carattere nei figli
adottati rispetto alla popolazione generale
Danish Adoption Register 1924-1947
Studio sulle cause di morte
Il genitore biologico muore di infezione prima dei
50 anni e il figlio adottato è 5 volte più
suscettibile di morire per infezioni in giovane età
rispetto alla popolazione generale.
Si deduce una forte componente genetica.
Il genitore adottivo muore per malattie
cardiovascolari prima dei 50 anni, e i figli adottati
sono 3 volte più suscettibili di morire per malattie
cardiovascolari rispetto alla popolazione
generale.
Si deduce una forte componente ambientale.
Maggiore è l’ereditabilità tanto maggiore
è l’importanza dei fattori genetici e
quindi è giustificata la ricerca dei geni
della suscettibilità che viene effettuata
tramite studi di associazione utilizzando
tre differenti approcci:
1. ASSOCIAZIONE DI MARCATORI (alleli
o SNP)
2. ANALISI DI COPPIE DI FRATELLI
3. TEST DI DISEQUILIBRIO DELLA
TRASMISSIONE (TDT)
Per ricordare:
•I polimorfismi sono alla base della diversità
umana, inclusa la capacità di interagire con i
cambiamenti ambientali.
•Oltre il 30% dei loci mostrano varianti
polimorfiche (definite come la presenza di
due o più alleli con una frequenza di almeno
l’1%) nella popolazione.
•Un qualsiasi individuo è eterozigote per circa
il 10% dei suoi loci.
•Alleli che in eterozigosi conferiscono un
vantaggio selettivo, hanno una prevalenza
aumentata nella popolazione, perché su di essi
agisce una selezione positiva.
Single Nucleotide
Polymorphism (SNP)
GATTTAGATCGCGATAGAG
GATTTAGATCTCGATAGAG
• Il più comune tipo di polimorfismo
• Più di 10 milioni di SNPs nell’uomo
Studi di associazione
• Si raccolgono CASI e CONTROLLI possibilmente della
stessa popolazione e si verifica se c’è una differenza
STATISTICAMENTE significativa di frequenza di un
certo allele o SNP nei due campioni
• Se un particolare allele o SNP è più spesso frequente nei
casi rispetto ai controlli, allora l'allele o lo SNP si dice
associato al carattere e potrebbe essere vicino a un gene
che controlla il carattere.
Studi di associazione
allelica
Control
Disease
Allele 1
Allele 2
Marker A:
Allele 1 =
Allele 2 =
Marker A is
associated with
Phenotype
STUDI DI ASSOCIAZIONE
CASI
1
CONTROLLI
1
2
2
1
3
1
1
1
3
2
1
1
1
22
1
1
4
4
4
1
4
2
5
2
Gli studi di associazione ricercano differenze tra le frequenze alleliche tra un
gruppo di casi e uno di controlli. Rivelano associazioni tra alleli !!!!
Studi di associazione mediante
Transmission disequilibrium test
• Studi di associazione di trasmissione
allelica
• Si raccolgono famiglie con individui affetti
e si conta quante volte un certo allele
viene trasmesso o meno ai figli affetti
• Se un allele viene trasmesso con una
frequenza maggiore statisticamente
significativa si può pensare che sia
associato alla malattia in esame
ANALISI DI COPPIE DI FRATELLI
• Se due fratelli sono affetti da una malattia
genetica, verosimilmente condividono la
sequenza che contiene il gene responsabile
della malattia
• Quindi se un allele è più condiviso dell’atteso,
il gene analizzato può essere coinvolto nello
sviluppo della malattia o comunque trovarsi
nella regione critica
Fattori complicanti l’analisi delle
componenti genetiche dei caratteri
multifattoriali
Diversi loci implicati, perlopiù con effetto
“debole”
Eterogeneità genetica:
esistenza di differenti mutazioni (anche in geni diversi)
che causano fenotipi simili
Eterogeneità
di esposizione ai fattori ambientali
Se hai fatto la presentazione sulla lavagna, allora potrebbe successivamente
essere comodo illustrare i seguenti concetti mediante slides perchè più facili da
trasmettere mediante slides che sulla lavagna.
Aggiungiamo poi una breve presentazione degli studi GWAS (che non abbiamo
ancora)
Rischio empirico di malattia
Per un carattere mendeliano (singolo gene) il rischio
di malattia si predice sulla base del genotipo dei
genitori
Per un carattere multifattoriale il rischio di malattia si
predice sulla base della specifica frequenza del
carattere nella popolazione
Rischio empirico per
palatoschisi
Relationship
General population
Recurrence
Risk
0.1%
First cousin
0.3%
Niece or nephew
0.8%
Child
3.5%
Sibling
4.1%
Identical twin
40.0%
Per i parenti di I grado come
approx regola empirica
l'incidenza attesa è la radice
quadrata della incidenza nella
popolazione: una condizione
poligenica a soglia che interessi
lo 0,1% dei neonati dovrebbe
colpire circa 1:30 dei loro fratelli,
genitori o figli.
Comparando la frequenza del carattere tra i
membri della famiglia del probando con quella
della popolazione in generale otteniamo un
interessante parametro.
Il parametro LAMBDA
Il rapporto tra prevalenza della malattia tra i
famigliari di una persona affetta e la prevalenza
della malattia nella popolazione aperta
Una misura della aggregazione famigliare di
una malattia
Il valore di LAMBDA aumenta in proporzione
alla ereditabilità del carattere (la quota
genetica)
DETERMINAZIONE DEL GRADO DI
FAMIGLIARITA’
Prevalenza popolazione generale
4/1.000 (0.4%)
Diabete tipo I (giovanile)
Prevalenza tra i fratelli di
soggetti affetti: 6/100 (6%)
6/0.4 = 15 = grado di familiarità nei fratelli (s)
s=siblings (fratelli/sorelle)
EREDITABILITA'
L'ereditabilìtà (h2) esprime in che misura la variabilità
fenotipica dipende da effetti genetici ed è quindi, in prima
approssimazione, trasmissibile alla progenie.
Può variare da 0 (la variabilità del carattere dipende
interamente da effetti di natura ambientale) a 1 (la
variabilità del carattere dipende interamente da effetti di
natura genetica), e spesso è espressa in termini
percentuali.
H2 = Vg/ Vt
Ereditabilità
• H=1 esclusivamente genetica
• H=0 esclusivamente ambientale
Trait
Clubfoot
Heritability
0.8
Height
Blood pressure
0.8
0.6
Body mass
Verbal aptitude
Math aptitude
0.5
0.7
0.3
Spelling aptitude
Fingerprint ridge
count
0.5
0.9
Intelligence
Total serum
cholesterol
0.5-0.8
0.6
Come determinare se
una malattia comune ha
una forte componente genetica?
•
•
•
•
Aggregazione familiare
Concordanza tra gemelli
Studi di adozione
Studi di associazione
Gli studi sui gemelli sono uno strumento molto utile
per
la determinazione dei fattori genetici alla base di
caratteri normali e patologici
-gemelli monozigotici il genotipo è identico
- stesso ambiente alla stessa età
- no condivisione ambiente
-gemelli dizigotici frazione media di geni condivisa: 50%
- stesso ambiente alla stessa età, ma genotipi diversi
Se un tratto presenta una
predisposizione genetica, mi aspetto
che la contemporanea presenza della
malattia in entrambi i gemelli sia più
frequente tra i MZ rispetto ai DZ
Concordanza = % di coppie in cui ambedue i gemelli esprimono il carattere
Metodi per l’identificazione di caratteri
multifattoriali
2. Studi di Adozione
Implicazione di fattori genetici:
maggiore frequenza del carattere nei
genitori biologici rispetto ai genitori adottivi
Implicazione di fattori ambientali:
maggiore frequenza del carattere nei figli
adottati rispetto alla popolazione generale
Danish Adoption Register 1924-1947
Studio sulle cause di morte
Il genitore biologico muore di infezione prima dei
50 anni e il figlio adottato è 5 volte più
suscettibile di morire per infezioni in giovane età
rispetto alla popolazione generale.
Si deduce una forte componente genetica.
Il genitore adottivo muore per malattie
cardiovascolari prima dei 50 anni, e i figli adottati
sono 3 volte più suscettibili di morire per malattie
cardiovascolari rispetto alla popolazione
generale.
Si deduce una forte componente ambientale.
Maggiore è l’ereditabilità tanto maggiore
è l’importanza dei fattori genetici e
quindi è giustificata la ricerca dei geni
della suscettibilità che viene effettuata
tramite studi di associazione utilizzando
tre differenti approcci:
1. ASSOCIAZIONE DI MARCATORI (alleli
o SNP)
2. ANALISI DI COPPIE DI FRATELLI
3. TEST DI DISEQUILIBRIO DELLA
TRASMISSIONE (TDT)
Single Nucleotide
Polymorphism (SNP)
GATTTAGATCGCGATAGAG
GATTTAGATCTCGATAGAG
• Il più comune tipo di polimorfismo
• Più di 10 milioni di SNPs nell’uomo
Studi di associazione
allelica
Control
Disease
Allele 1
Allele 2
Marker A:
Allele 1 =
Allele 2 =
Marker A is
associated with
Phenotype
Studi di associazione mediante
Transmission disequilibrium test
• Studi di associazione di trasmissione
allelica
• Si raccolgono famiglie con individui affetti
e si conta quante volte un certo allele
viene trasmesso o meno ai figli affetti
• Se un allele viene trasmesso con una
frequenza maggiore statisticamente
significativa si può pensare che sia
associato alla malattia in esame
ANALISI DI COPPIE DI FRATELLI
• Se due fratelli sono affetti da una malattia
genetica, verosimilmente condividono la
sequenza che contiene il gene responsabile
della malattia
• Quindi se un allele è più condiviso dell’atteso,
il gene analizzato può essere coinvolto nello
sviluppo della malattia o comunque trovarsi
nella regione critica
Fattori complicanti l’analisi delle
componenti genetiche dei caratteri
multifattoriali
Diversi loci implicati, perlopiù con effetto
“debole”
Eterogeneità genetica:
esistenza di differenti mutazioni (anche in geni diversi)
che causano fenotipi simili
Eterogeneità
di esposizione ai fattori ambientali
