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Genetica delle Patologie ad Eredità Complessa La maggior parte delle malattie comuni dell’adulto (es. diabete mellito e ipertensione) e delle malformazioni congenite (palatoschisi, difetti del tubo neurale) hanno eziologia multigenica o multifattoriale Caratteri poligenici: derivati dall’azione di molti geni diversi Caratteri multi-fattoriali: derivati dall’interazione tra molteplici fattori ambientali e molteplici geni Caratteri quantitativi o continui I caratteri poligenici e multifattoriali sono spesso di tipo quantitativo piuttosto che qualitativo e presentano una distribuzione continua nella popolazione Effetto sommatorio dell’azione di singoli geni p=q=0.5 Una distribuzione unimodale normale rappresenta spesso la sommatoria di molteplici fenotipi discreti La combinazione di alleli diversi può contribuire alla distribuzione continua del fenotipo Attività fosfatasica acida nei globuli rossi. 3 loci Un carattere è quantitativo quando le differenze fenotipiche medie tra genotipi diversi sono piccole in confronto alla variabilità tra individui con lo stesso genotipo Caratteri qualitativi legati ad eredità multifattoriale. Il modello-soglia La predisposizione genetica per un carattere multi-fattoriale mostra una distribuzione normale. Il carattere compare solo al di sopra di una certa soglia (es. quando sono presenti un certo numero di geni predisponenti) Il rischio di ricorrenza di caratteri poligenici dipende dal grado di parentela Distribuzione della suscettibilità geneticamente determinata tra i parenti degli individui affetti La percentuale dei parenti che cadono oltre il livello soglia diminuisce mano a mano che si riduce il grado di parentela e la percentuale di condivisione dei geni Aggregazione familiare (calcolo del rischio relativo) λr prevalenza della malattia in un parente di un soggetto affetto = prevalenza nella popolazione generale Distinguere da: •Genocopia: un genotipo che determina un fenotipo simile a quello di un altro genotipo •Fenocopia: un fenotipo identico a quello di solito prodotto da un particolare genotipo, prodotto però da particolari interazioni con fattori ambientali Marcata caduta di incidenza nei parenti di secondo grado Studi sui gemelli • Una maggiore concordanza fenotipica tra gemelli MZ che tra gemelli DZ indica che la componente genetica è importante nella determinazione del carattere • Una concordanza uguale tra gemelli MZ e gemelli DZ indica che la componente ambientale è più importante di quella genetica nella determinazione del carattere Caratteristiche dell’ereditarietà delle malattie multifattoriali • Non sono monogeniche e non mostrano ereditarietà mendeliana • aggregazione familiare • espressività variabile e penetranza incompleta dovuta a fattori ambientali • maggior frequenza nei parenti stretti rispetto a quelli più lontani. Concordanza <100% nei gemelli MZ Mappatura dei caratteri complessi • analisi di linkage (metodo degli individui affetti presenti in una famiglia). Grado di condivisione degli alleli tra fratelli concordanti per una malattia •analisi di associazione (linkage disequilibrium). Paragone tra la frequenza di un particolare allele tra individui affetti e non affetti Con allele Senza allele Pazienti a b Controlli c d rapporto di = ad/bc probabilità Malattie ad Eredità complessa Retinite Pigmentosa Digenica Periferina e ROM1: proteine dei fotorecettori Trombosi venosa cerebrale a) Arg506Gln del Fattore V della coagulazione (2.5% nei caucasici). Rischio 7 volte superiore b) G2010A 3’ UTR gene protrombina (2.5% nei caucasici). Rischio 3-6 volte superiore c) Uso contraccettivi orali Rischio 22 volte superiore b+c: Rischio 149 volte superiore Malattia di Hirschprung assenza di gangli nervosi del colon, assenza di peristalsi, megacolon λr=200 (fratelli). I gemelli MZ non sono sempre concordi Diabete mellito insulinodipendente • Frequenza 1:2500 a 5 anni e 1:300 a 18 anni in NordAmerica • Distruzione su base autoimmune delle cellule β del pancreas • Mancata produzione di Insulina • Componente genetica e ambientale • 13 loci di suscettibilità. HLA DR3 + DQβ1*0201o DR4 + DQβ1*0302 (aa neutro) • DQβ1*602 (Asp) protettivo • Infezioni virali, precoce esposizione all’albumina bovina (mimetismo molecolare con antigeni cellule β) • Anticorpi anti-cellule β Geni differenti dai loci MHC nel Diabete di tipo 1 Locus Loci di suscettibilità al Diabete di tipo 1 MIM no. Location Status IDDM1 222100 6p21 λs = 3.1; determinant is HLA-DQB IDDM2 125852 11p15 λs = 1.3; determinant is a VNTR upstream of INS gene IDDM3 600318 15q26 λs = 1.4; detected in two studies IDDM4 600319 11q13 λs = 1.6; confirmed in three screens IDDM5 600320 6q24-q27 λs = 1.2; confirmed in two studies; homolog of mouse idd5? IDDM6 601941 18q21 ASP and TDT evidence in one very large study. IDDM7 600321 2q31-q33 λs = 1.3; seen in three ASP studies and TDT shows association IDDM8 600883 6q25-q27 λs = 1.8; confirmed in two studies IDDM10 601942 10p11-q11 ASP and TDT data in two studies from one group IDDM11 601208 14q24-q31 Seen in one study IDDM12 600388 2q33 Confirmed. Linkage disequilibrium with CTLA4 IDDM13 601318 2q34 Seen in one study. Same as IDDM7 and/or 12? IDDM15 601666 6q21 Yet another 6q locus, seen in one study IDDM17 603266 10q25 In one large Bedouin family Disordini neurodegenerativi Malattia di Alzheimer • 75% dei casi sporadici • 10% Autosomica dominante, altri casi origine multifattoriale • Accumulo nel cervello della proteina βamiloide e della proteina Tau • 4 geni responsabili della forma familiare • Individui con Sindrome di Down sviluppano la malattia precocemente Formazione della proteina amiloide Geni associati alla malattia di Alzheimer Il gene APOE e la malattia di Alzheimer Acido folico e Difetti tubo neurale • Bassi livelli di acido folico ed elevati livelli di omocisteina nelle madri di bambini con NTD • Maggior frequenza allele MTHFR mutato nelle madri di bambini con NTD Prevenzione dei difetti del tubo neurale mediante somministrazione di acido folico in epoca periconcezionale
