Genetica delle Patologie ad
Eredità Complessa
La maggior parte delle malattie comuni dell’adulto (es. diabete
mellito e ipertensione) e delle malformazioni congenite (palatoschisi,
difetti del tubo neurale) hanno eziologia multigenica o
multifattoriale
Caratteri poligenici: derivati dall’azione di
molti geni diversi
Caratteri multi-fattoriali: derivati
dall’interazione tra molteplici fattori
ambientali e molteplici geni
Caratteri quantitativi o continui
I caratteri poligenici e multifattoriali sono spesso di tipo quantitativo
piuttosto che qualitativo e presentano una distribuzione continua nella
popolazione
Effetto sommatorio dell’azione di
singoli geni
p=q=0.5
Una distribuzione unimodale normale rappresenta
spesso la sommatoria di molteplici fenotipi discreti
La combinazione di alleli diversi può contribuire
alla distribuzione continua del fenotipo
Attività fosfatasica acida nei globuli rossi. 3 loci
Un carattere è quantitativo quando le differenze fenotipiche medie tra
genotipi diversi sono piccole in confronto alla variabilità tra individui con lo
stesso genotipo
Caratteri qualitativi legati ad eredità
multifattoriale. Il modello-soglia
La predisposizione genetica per un carattere multi-fattoriale mostra una
distribuzione normale. Il carattere compare solo al di sopra di una certa
soglia (es. quando sono presenti un certo numero di geni predisponenti)
Il rischio di ricorrenza di
caratteri poligenici
dipende dal grado di
parentela
Distribuzione della
suscettibilità geneticamente
determinata tra i parenti degli
individui affetti
La percentuale dei parenti che
cadono oltre il livello soglia
diminuisce mano a mano che si
riduce il grado di parentela e la
percentuale di condivisione dei
geni
Aggregazione familiare
(calcolo del rischio relativo)
λr
prevalenza della malattia in un
parente di un soggetto affetto
=
prevalenza nella popolazione
generale
Distinguere da:
•Genocopia: un genotipo che determina un fenotipo simile a
quello di un altro genotipo
•Fenocopia: un fenotipo identico a quello di solito prodotto da un
particolare genotipo, prodotto però da particolari interazioni con
fattori ambientali
Marcata caduta di incidenza nei parenti di
secondo grado
Studi sui gemelli
• Una maggiore concordanza fenotipica tra
gemelli MZ che tra gemelli DZ indica che
la componente genetica è importante nella
determinazione del carattere
• Una concordanza uguale tra gemelli MZ e
gemelli DZ indica che la componente
ambientale è più importante di quella
genetica nella determinazione del
carattere
Caratteristiche dell’ereditarietà delle
malattie multifattoriali
• Non sono monogeniche e non mostrano
ereditarietà mendeliana
• aggregazione familiare
• espressività variabile e penetranza
incompleta dovuta a fattori ambientali
• maggior frequenza nei parenti stretti
rispetto a quelli più lontani. Concordanza
<100% nei gemelli MZ
Mappatura dei caratteri complessi
• analisi di linkage
(metodo degli individui
affetti presenti in una
famiglia). Grado di
condivisione degli alleli
tra fratelli concordanti per
una malattia
•analisi di associazione (linkage disequilibrium).
Paragone tra la frequenza di un particolare allele tra
individui affetti e non affetti
Con allele
Senza allele
Pazienti
a
b
Controlli
c
d
rapporto di
= ad/bc
probabilità
Malattie ad Eredità complessa
Retinite Pigmentosa Digenica
Periferina e ROM1: proteine dei fotorecettori
Trombosi venosa cerebrale
a) Arg506Gln del Fattore V della coagulazione
(2.5% nei caucasici).
Rischio 7 volte superiore
b) G2010A 3’ UTR gene protrombina (2.5% nei
caucasici).
Rischio 3-6 volte superiore
c) Uso contraccettivi orali
Rischio 22 volte superiore
b+c: Rischio 149 volte superiore
Malattia di Hirschprung
assenza di gangli nervosi del colon, assenza di
peristalsi, megacolon
λr=200 (fratelli). I gemelli MZ non sono sempre
concordi
Diabete mellito insulinodipendente
• Frequenza 1:2500 a 5 anni e 1:300 a 18 anni in NordAmerica
• Distruzione su base autoimmune delle cellule β del
pancreas
• Mancata produzione di Insulina
• Componente genetica e ambientale
• 13 loci di suscettibilità. HLA DR3 + DQβ1*0201o DR4 +
DQβ1*0302 (aa neutro)
• DQβ1*602 (Asp) protettivo
• Infezioni virali, precoce esposizione all’albumina bovina
(mimetismo molecolare con antigeni cellule β)
• Anticorpi anti-cellule β
Geni differenti dai loci MHC
nel Diabete di tipo 1
Locus
Loci di suscettibilità al Diabete di tipo
1
MIM no.
Location
Status
IDDM1
222100
6p21
λs = 3.1; determinant is HLA-DQB
IDDM2
125852
11p15
λs = 1.3; determinant is a VNTR upstream of INS gene
IDDM3
600318
15q26
λs = 1.4; detected in two studies
IDDM4
600319
11q13
λs = 1.6; confirmed in three screens
IDDM5
600320
6q24-q27
λs = 1.2; confirmed in two studies; homolog of mouse idd5?
IDDM6
601941
18q21
ASP and TDT evidence in one very large study.
IDDM7
600321
2q31-q33
λs = 1.3; seen in three ASP studies and TDT shows
association
IDDM8
600883
6q25-q27
λs = 1.8; confirmed in two studies
IDDM10
601942
10p11-q11
ASP and TDT data in two studies from one group
IDDM11
601208
14q24-q31
Seen in one study
IDDM12
600388
2q33
Confirmed. Linkage disequilibrium with CTLA4
IDDM13
601318
2q34
Seen in one study. Same as IDDM7 and/or 12?
IDDM15
601666
6q21
Yet another 6q locus, seen in one study
IDDM17
603266
10q25
In one large Bedouin family
Disordini neurodegenerativi
Malattia di Alzheimer
• 75% dei casi sporadici
• 10% Autosomica dominante, altri casi
origine multifattoriale
• Accumulo nel cervello della proteina βamiloide e della proteina Tau
• 4 geni responsabili della forma familiare
• Individui con Sindrome di Down
sviluppano la malattia precocemente
Formazione della proteina amiloide
Geni associati alla malattia di Alzheimer
Il gene APOE e la malattia
di Alzheimer
Acido folico e Difetti tubo neurale
• Bassi livelli di acido folico ed
elevati livelli di omocisteina nelle
madri di bambini con NTD
• Maggior frequenza allele
MTHFR mutato nelle madri di
bambini con NTD
Prevenzione dei difetti del tubo neurale mediante
somministrazione di acido folico in epoca periconcezionale
