La Farmacovigilanza attiva nella
Regione Emilia Romagna
Bologna, 17 novembre 2009
Reazioni avverse a
farmaci:
sospetto e diagnosi
Fabrizio De Ponti
Elisabetta Poluzzi
PRESCRIZIONE APPROPRIATA
deve considerare non solo l’efficacia ma anche il
rischio di ADR a cui i pazienti sono inevitabilmente
esposti
RISCHIO DI ADR
Per i medici è più difficile trovare informazioni sul
rischio di ADR che sull’efficacia dei farmaci in
commercio
Può essere difficile sospettare
manifestazioni cliniche
insorte
trattamento con un farmaco
come ADR
durante
il
Sommario
PARTE GENERALE
Fondamenti di farmacovigilanza
1
2
Alcuni esempi storici di danno da farmaco
Primi interventi normativi e nascita della
farmacovigilanza
3 Definizioni e classificazioni
4 Meccanismi patogenetici
5 Fattori predisponenti
6 Epidemiologia
7 Sicurezza dei farmaci in commercio
8 Attribuzione della relazione di causalità
9 Metodiche per la valutazione della
sicurezza dei farmaci
10 Rete italiana di farmacovigilanza e scheda
di segnalazione
Bibliografia
PARTE SPECIALE
Reazioni avverse cardiovascolari
Reazioni avverse dermatologiche
Reazioni avverse ematologiche
Reazioni avverse endocrinometaboliche
Reazioni avverse epatiche
Reazioni avverse
gastroenterologiche
Reazioni avverse neurologiche
Reazioni avverse oculari
Reazioni avverse polmonari
Reazioni avverse psichiatriche
Reazioni avverse renali
Reazioni avverse reumatologiche
Come sospettare una ADR; un esempio:
Drug-Induced Liver Injury (DILI)
DIAGNOSI DIFFERENZIALE: esempio
ESANTEMA VIRALE E DA FARMACI
Rechallenge involontario: quando i farmaci
sospettabili sono più di uno [I]
Elena C., di 59 anni, fu trattata per febbre e mal di gola con amoxicillinaclavulanato 2 g/die e paracetamolo 1,5 g/die. Due giorni dopo: esantema
morbilliforme e ittero.
Al ricovero in ospedale: bilirubina totale 5,6 mg/dL, diretta 4,8 mg/dL; AST 4
x LSN e ALT 5 x LSN; AP non riportata; creatinina 1,7 mg/dL; autoanticorpi
e marker per virus A, B e C, EBV e CMV negativi; ecografia dell’addome nella
norma.
Posta diagnosi di DILI, attribuita ad amoxicillina + acido clavulanico.
L’ittero regredì in circa 10 giorni e i test di laboratorio, compresa la
creatininemia, si normalizzarono pochi giorni dopo. Alla paziente fu
consigliato di non assumere in futuro amoxicillina + acido clavulanico.
Rechallenge involontario: quando i farmaci
sospettabili sono più di uno [II]
Un mese dopo, per febbre e tosse, Elena assunse 1 g di paracetamolo, con
riduzione della febbre, che riprese più elevata nel corso della notte. La
paziente si recò al pronto soccorso, dove ricevette un altro grammo di
paracetamolo. Entro qualche ora: edema al labbro superiore, eritema
diffuso e poi ittero.
Dati di laboratorio significativi: bilirubina totale 6,6 mg/dL, diretta 4,5
mg/dL; AST 66 x LSN e ALT 72 x LSN; creatinina 1,6 mg/dL.
L’ittero
regredì
dopo
circa
2
settimane,
normalizzarono anche i test di laboratorio.
e
successivamente
si
Rechallenge involontario: quando i farmaci
sospettabili sono più di uno [COMMENTO]
In questa paziente, la reazione avversa fu attribuita inizialmente al farmaco
“sbagliato” tra i due sospettabili, anche se l’attribuzione errata della DILI ad
amoxicillina+acido clavulanico era “evidence-based”.
Infatti la paziente assumeva sia amoxicillina+acido clavulanico sia paracetamolo in
dosi terapeutiche e le evidenze dalla letteratura riportano concordemente che
l’amoxicillina+acido clavulanico provoca DILI con meccanismo idiosincrasico e non
dose-dipendente, mentre le DILI da paracetamolo sono tipicamente dosedipendenti, eventualmente facilitate da fattori di rischio (come l’alcol) assenti nella
paziente in questione.
Il farmaco realmente responsabile fu identificato grazie a un rechallenge
involontario (inadvertent), probabilmente più frequente del rechallenge
deliberato.
Le dosi di paracetamolo responsabili della DILI della paziente erano pienamente nel
range terapeutico, e la DILI era associata a manifestazioni suggestive di
ipersensibilità (eruzione cutanea; edema al labbro superiore alla seconda
esposizione).
Come
segnalare
(I)
> segue
Come
segnalare
(II)
Come
segnalare
(III)
> segue
Come
segnalare
(IV)
Un’ipoglicemia davvero pericolosa (I)
- Giovanni, 72 anni, normopeso, svolgeva
modesta attività di bracciante agricolo;
ancora
una
- da oltre 20 anni era affetto da diabete di tipo 2 trattato con
l’associazione precostituita glibenclamide 2,5 mg +
metformina 400 mg 3 volte al giorno, con discreto
compenso metabolico (HbA1c mediamente 7,5%)
- dopo che recenti esami di laboratorio avevano evidenziato
creatininemia 2,8 mg/dL, il medico curante decise di
sospendere la metformina e di somministrare glibenclamide
5 mg 3 volte al giorno, prima dei pasti
Un’ipoglicemia davvero pericolosa (II)
-
a un mese dall’inizio della nuova terapia, in discreto benessere, al
termine di una mattina estiva trascorsa nei campi Giovanni fu
improvvisamente colto da tremori, sudorazione intensa, cardiopalmo
e quindi perse i sensi.
-
immediatamente soccorso dal figlio, fu accompagnato alla guardia
medica del vicino paese, dove il medico di turno – riscontrando una
glicemia capillare <40 mg/dL – praticò infusione venosa rapida di 20
mL di soluzione glucosata al 33% e fece poi ingerire al paziente, che
aveva spontaneamente ripreso i sensi, un’analoga quantità di
soluzione glucosata.
-
dopo circa 30 minuti la glicemia capillare era 120 mg/dL e la
sintomatologia sembrava regredita. Tornato a casa il paziente chiese
di riposare a letto senza pranzare, avvertendo ancora una
sensazione di spossatezza.
Un’ipoglicemia davvero pericolosa (II)
-
Trascorse circa 2 ore, la moglie – nel tentativo di svegliarlo per indurlo a
pranzare – si accorse che il marito aveva nuovamente perso i sensi. Fu
chiesto l’intervento urgente del 118; il personale dell’emergenza
riscontrò valori glicemici <40 mg/dL e praticò glucosio e glucagone e.v.
-
Al pronto soccorso gli esami di laboratorio evidenziarono, tra l’altro,
glicemia 63 mg/dL e creatinina 4,5 mg/dL, mentre una TC cerebrale non
mostrò segni di lesioni ischemiche acute.
-
Giovanni, che nel frattempo aveva ripreso i sensi, venne ricoverato e
sottoposto a infusione venosa continua di glucosio al 10%; dopo circa 1
ora, la glicemia raggiunse i 100 mg/dL. L’infusione fu continuata la sera e
la notte successiva, nel corso della quale i valori glicemici tesero
nuovamente ad abbassarsi.
-
Solo dopo 24 ore l’infusione fu sospesa e il paziente riuscì a mantenere
valori glicemici >100 mg/dL, avendo ripreso l’alimentazione spontanea.
-
Il paziente poté riprendere la vita di relazione, ma riportò dall’episodio
una permanente riduzione delle capacità cognitive.
Commento (I)
-
Associazione precostituita glibenclamide+metformina: ancora oggi in
Italia una comune forma di trattamento del diabete mellito di tipo 2.
-
In questo caso, comparsa di insufficienza renale: il medico curante
sospese metformina, sostituendola con la sola glibenclamide.
-
Probabilmente però non considerò che in commercio la glibenclamide da
sola è presente a dosaggio doppio rispetto all’associazione.
Commento (II)
-
Questa circostanza, assieme all’attività fisica e all’orario della giornata,
spiega facilmente l’insorgenza dell’episodio ipoglicemico.
-
La concomitante insufficienza renale e l’emivita medio-lunga del farmaco
spiegano poi il ripresentarsi dell’ipoglicemia, malgrado le prime cure, e la
necessità di un trattamento prolungato, con ospedalizzazione ed esito in
danno cerebrale irreversibile.
-
Nel paziente anziano con diabete di tipo 2 e insufficienza renale di grado
lieve-moderato, il trattamento con secretagoghi dell’insulina va in
generale condotto con cautela; se questi farmaci sono ritenuti necessari,
vanno preferiti prodotti con emivita breve ed escrezione non renale.
Suggerimenti per la pratica medica
• Non dimenticare che tutti i sintomi clinici
possono essere espressione di una reazione
avversa ad un farmaco
• Rivalutare regolarmente ciascun farmaco
in termini di rischio/beneficio individuale
• Controllare ed adattare il trattamento,
specie in caso di nuove patologie acute
intercorrenti
• Interrogarsi sempre sulla necessità di
perseguire un trattamento ed evitare
“l’accumulo di farmaci col passare degli
anni”
• La sospensione di certi farmaci deve
essere graduale per evitare fenomeni di
astinenza o rebound
