Ipertrofia - Docenti.unina

Controllo della Crescita e
dell’Ipertrofia Cardiaca
Sandro Betocchi
Dipartimento di Medicina Clinica, Scienze Cardiovascolari ed
Immunologiche
Università di Napoli Federico II
Cause d’Ipertrofia
HCM
Atassia di Friedreich
Sindrome di Noonan
LEOPARD
ACE
Razza
Sesso
Ipertensione
Atleti
Genetiche
Cardiomiopatie mitocondriali
Malattia di Fabry
Glicogenosi
FisiologicheMetaboliche
Figli di madri diabetiche
Amiloidosi
Ipertrofia Ventricolare
Sinistra
 Meccanismo di compenso a:

Sovraccarico di volume

Sovraccarico di pressione
 Totalmente favorevole?

Meccanica sistolica

Meccanica diastolica

Ischemia

Aritmie
Legge di Laplace
P r4
σ 
2h
 Normale:
P
r4
 Sovraccarico di pressione: σ 
2h
 Compenso:
σ 
P r4
2h
Ipertrofia
concentrica
4
P

r
σ
2h
Ipertrofia
eccentrica
Storia Naturale
dell’Ipertrofia Secondaria
Asymptomatic (A)Symptomatic Asymptomatic
Symptomatic
diastolic dys.
systolic dys.
diastolic dys.
systolic dys.
Ipertrofia Ventricolare Sinistra
 L’aumento dello stress parietale è uno stimolo per
l’ipertrofia ventricolare sinistra
 In che modo?



Lo “stiramento” sulle fibre attiva fattori di crescita

TGFb-1

IGF-1
I fattori di crescita agiscono sui miociti

Aumento di dimensioni

Ipertrofia

Scarso o nullo aumento di numero

Iperplasia
I fattori di crescita agiscono anche sui fibroblasti

Aumento della fibrosi interstiziale
Patogenesi

Pr4
2h
Increased collagen synthesis
Fibroblast
Hypertrophy
Hypertrophy
Upregulation of trophic factors
Myocyte
nucleus
TGF-b1
IGF-1
ATII
ET1
Myocyte
nucleus
Ipertrofia Primaria e
Secondaria
The most common up-regulated genes were the
markers of “secondary” hypertrophy, such as
skeletal a-actin, isoforms of myosin light chains
and, less commonly, brain natriuretic factor, also
known to be activated in pressure-overload
induced (secondary) hypertrophy
………
[this] supports the hypothesis that hypertrophy in
HCM, a genetic disease, is also a “secondary”
phenotype
Lim D-S, J Am Coll Cardiol 2001
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
GF/G3PDH
GF/G3PDH
Up-Regulation di
Fattori Trofici
IGF-1
HCM
Aortic Stenosis
TGF-beta1
Stable Angina
Explanted
Li R-K, Circulation 1997
1.2
1.1
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
IGF-1
Hypertrophied
TGF-beta 1
Non hypertrophied
Li G, J Thorac Cardiovasc Surg 2002
Ipotesi Patogenetica
Increased collagen synthesis
Fibroblast
Hypertrophy
Hypertrophy
Upregulation of trophic factors
Myocyte Mutant protein
nucleus
Increased
stress
TGF-b1
IGF-1
ATII
ET1
Myocyte
nucleus
Low force
generation
Smooth
muscle cell
Drawn based upon concepts: Marian AJ, Lancet 2000
Hyperplasia/Hypertrophy
Fenotipo
Macro- e Microscopico
 Ipertrofia
Disarray
Malattia delle piccole arterie
Fibrosi
Disarray


Disarray può essere trovato
anche
nell’ipertrofia
secondaria
Disarray (<5%) può essere
trovato anche in soggetti
normali



Alla giunzione del setto e
della parete libera
In HCM, >5%

Alla giunzione del setto e
della parete libera

Nel setto
Disarray in aree di stress
meccanico
Kunbayashi T & Roberts WC, Am J Cardiol 1992
Presentazione Clinica
Ipertrofia secondaria
Ipertrofia primaria
(Ipertensione arteriosa)
(Cardiomiopatia ipertrofica)
Dilatazione atriale sinistra
Molto
frequente
Dilatazione atriale sinistra
Molto
frequente
Fibrillazione atriale
Molto
Frequente
Fibrillazione atriale
Frequente
Scompenso diastolico
Frequente
Scompenso diastolico
Molto
frequente
Scompenso sistolico
Frequente
Scompenso sistolico
Raro
Morte improvvisa
Rara
Morte improvvisa
Frequente
Svuotamento Atriale in
Cardiomiopatia Ipertrofica
Briguori C, Am J Cardiol 1998
Fibrillazione Atriale
 Molto comune nell’ipertensione arteriosa

L’ipertensione arteriosa è causa del 14% del totale della
fibrillazioni atriali
 Comune in cardiomiopatia ipertrofica

Presente in oltre il 10% dei pazienti

Ha significato prognostico sfavorevole
Fibrillazione Atriale
& Prognosi
 Fibrillazione atriale (parossistica &
cronica)

Incidenza
Nei giovani: 5-10%
Negli adulti: > 30%
 Influenza
negativamente
la
prognosi
 Rischio:

6 volte maggiore
popolazione generale
che
nella
 Predittori:



Età >50 anni
Sintomi all’arruolamento
Dimensione atriale sinistra  45 mm
Olivotto J, Circulation 2001
Presentazione Clinica
Ipertrofia secondaria
Ipertrofia primaria
(Ipertensione arteriosa)
(Cardiomiopatia ipertrofica)
Dilatazione atriale sinistra
Molto
frequente
Dilatazione atriale sinistra
Molto
frequente
Fibrillazione atriale
Molto
Frequente
Fibrillazione atriale
Frequente
Scompenso diastolico
Frequente
Scompenso diastolico
Molto
frequente
Scompenso sistolico
Frequente
Scompenso sistolico
Raro
Morte improvvisa
Rara
Morte improvvisa
Frequente
Epidemiologia dello Scompenso
Diastolico
61-70 years
79%
Systolic HF
Diastolic HF
< 60 years
21%
> 70 years
94%
59%
6%
Wong WF, Am J Cardiol 1989
41%
Eziologia dello Scompenso
Diastolico
 Soprattutto donne
Diastolic HF Systolic HF
80
 Incidenza di coronaropatia
70
simile
 Diabete
più
spesso
associato con scompenso
sistolico
Vasan RS, J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1948
20
10
0
Diabetes
Ipertrofia ventricolare sinistra
più frequente
ECG LVH

30
Htn
egualmente frequente
40
MI
quasi
CAD
 Ipertensione
50
Male
Pregresso infarto miocardico
molto meno frequente
%

60
Etiologia dello Scompenso
da Disfunzione Diastolica
 L’incidenza di scompenso diastolico aumenta con l’età


modificazioni fisiologiche

 pressione sistolica

 massa ventricolare sinistra

disfunzione diastolica (fibrosi, alterato rilasciamento)
modificazioni patologiche

ipertensione arteriosa

coronaropatia

insufficienza renale

diabete

cardiomiopatie infiltrative (amiloidosi)
Distensibilità e Pressione di
Riempimento: Esercizio
HCM/Secondary LVH
Pressure
Pressure
Controls
Volume
Volume
Tolleranza all’Esercizio e
Funzione Diastolica
Briguori C, Am J Cardiol 1999
MRI e Fibrosi
Wilson JM, Tex Heart Inst J 2002
Fibrosi Interstiziale in
Cardiomiopatia Ipertrofica
 16 pazienti con HCM < 35
anni, morti improvvisamente
e prima asintomatici
 Assenza
di
macroscopiche
cicatrici
 Fibrosi interstiziale:

8-volte > controlli

3-volte > ipertesi

Acconta per ~
spessore settale
15%
dello
Shirani J, J Am Coll Cardiol 2000
Turnover del Collagene in
Ipertrofia Secondaria
Laviades C, Circulation 1998

CITP, un catabolita della degradazione del
collagene I, non è aumentato nell’ipertensione

Al contrario, la metalloproteinasi 1 ed il suo
inibitore
tessutale
mostrano
ridotta
degradazione del collagene nell’ipertensione
Sintesi di Collagene in
Cardiomiopatia Ipertrofica
Lombardi R, Circulation 2003
Diagnosi
Differenziale
Disfunzione sistolica Disfunzione diastolica
Anamnesi
Ipertensione
Infarto miocardico
Diabete
Insufficienza valvolare
Ipertensione
Malattie renali
Diabete
Stenosi aortica
Presentazione
< 65 anni
S3
65 anni o più
S4
Rx
Congestione polmonare
Cardiomegalia
Congestione polmonare
Cuore normale
ECG
Ecocardiogramma
Onde Q
Ridotta FE
Ipertrofia
Normale o  FE
Tesch DD, J Am Geriatr Soc 1997; 45: 1133
Scenario Reale
 Paziente tipico:

Donna anziana con lunga storia di ipertensione e, non
necessariamente, ipertrofia ventricolare sinistra
 Presentazione tipica:

Edema polmonare acuto durante una crisi ipertensiva
 Trattamento obbligatorio:

Tener bassa la pressione arteriosa!
Fibrosi e Funzione
Diastolica

Ipertrofia ventricolare sinistra da
stenosi aortica

Dopo sostituzione valvolare:


Precoce riduzione della massa

Parallela riduzione del t

La fibrosi interstiziale inizialmente
cresce, poi si riduce

La costante di rigidità miocardica si
modifica di conseguenza
La
tolleranza
all’esercizio
probabilmente migliora solo molto
dopo la sostituzione valvolare
Villari B, Circulation 1995
Fibrosi e
Funzione Diastolica
12
10
CVF (%)
HPro (mg/mg)
p<0.00001
300
IVRT (ms)
AWD (ms)
p<0.00002
250
p<0.05
8
200
6
150
4
100
2
50
0
0
ct
z
il
pr
no
z
6 months
H
ct
0
si
Li
H
il
pr
no
z
Modified from Brilla CG, Circulation 2000
ct
l
l
6 months
si
Li
H
ri
op
sin
z
ri
op
sin
ct
Li
H
Li
0
p<0.00002
Fibrosi in Modelli
Transgenici
 Modello transgenico murino di HCM


Troponin T mutation
Lim D-S, Circulation 2001
Losartan per ~ 6 settimane
Non-Tg
Fibrosi
Interstiziale
TGF-b1
Disarray
Tg Placebo
Tg Losartan
Presentazione Clinica
Ipertrofia secondaria
Ipertrofia primaria
(Ipertensione arteriosa)
(Cardiomiopatia ipertrofica)
Dilatazione atriale sinistra
Molto
frequente
Dilatazione atriale sinistra
Molto
frequente
Fibrillazione atriale
Molto
Frequente
Fibrillazione atriale
Frequente
Scompenso diastolico
Frequente
Scompenso diastolico
Molto
frequente
Scompenso sistolico
Frequente
Scompenso sistolico
Raro
Morte improvvisa
Rara
Morte improvvisa
Frequente
Ipertrofia & Scompenso
 Fino agli anni ’60, l’ipertensione arteriosa (soprattutto
con ipertrofia ventricolare sinistra) era la causa principale
di scompenso cardiaco

Mortalità > di

Infarto miocardico, malattie renali, o ictus
 L’aumentata incidenza della coronaropatia e della
sopravvivenza ad eventi ischemici ha messo in secondo
piano l’ipertensione arteriosa come causa di scompenso

Spesso l’eziologia ipertensiva è mascherata da valori di pressione
normali alla visita
Ipertrofia e Scompenso
 Analisi dei dati SOLVD per
valutare l’impatto prognostico
di:
 Dimensione
atriale sinistra
 Dimensione ventricolare sinistra
 Massa ventricolare sinistra
 Volume
telesistolico

mortalità
 Atrio sinistro, massa e frazione
d’eiezione  mortalità e
ospedalizzazione
 Cut-offs:
 Frazione
di eiezione <35%
 Massa > 298 g
 Atrio sinistro > 4.17 cm
Quinones MA, J Am Coll Cardiol 2000
Presentazione Clinica
Ipertrofia secondaria
Ipertrofia primaria
(Ipertensione arteriosa)
(Cardiomiopatia ipertrofica)
Dilatazione atriale sinistra
Molto
frequente
Dilatazione atriale sinistra
Molto
frequente
Fibrillazione atriale
Molto
Frequente
Fibrillazione atriale
Frequente
Scompenso diastolico
Frequente
Scompenso diastolico
Molto
frequente
Scompenso sistolico
Frequente
Scompenso sistolico
Raro
Morte improvvisa
Rara
Morte improvvisa
Frequente
Morte Improvvisa
 Structural Heart Disease:
 Più
frequente in stenosi aortica
 Più frequente in cardiomiopatia ipertrofica che
nell’ipertrofia
secondaria ad ipertensione
arteriosa
Prevalenza: ipertensione >> HCM
 Rischio di morte improvvisa nell’ipertrofia
da ipertensione arteriosa:
Framingham

RR 1.73 in  2.12 in 
Studio in 1089 pazienti Liao Y, JAMA 1995

RR 2.4

Su
100
morti
improvvise,
l’ipertrofia indipendentemente ne
spiegava 37
 Rischio
>>
di
quanto
comunemente si crede
CAD
No Structural HD
Structural HD
Acute Mechanical
71%
14%
5% 10%