009_Capella

Riunione Scientifica
Giornate Anatomo-Patologiche Gallaratesi
2-3 aprile 2009
I tumori neuroendocrini
gastroenteropancreatici
C. Capella
Anatomia Patologica
Università degli Studi dell’Insubria
“I Tumori endocrini del
duodeno e del piccolo intestino”
Tabella 1. Cellule del sistema endocrino diffuso del tratto GEP umano: tipi,
produzione ormonale e distribuzione.
Tipo
cellulare
Ormone prodotto
Pancreas
Stomaco
CF
Intestino
An
Tenue
Ap
D
Dg
I
Crasso
C
R
P/D1
Grelina
s
+
s
+
s
s
EC
Serotonina
s
+
+
+
+
+
+
+
+
D
Somatostatina
+
+
+
+
+
+
+
s
+
L
GLI/PYY
s
+
+
+
+
+
A
Glucagone
+
PP
PP
+
B
Insulina
+
X
Sconosciuto
+
ECL
Istamina
+
G
Gastrina
CCK
CCK
+
+
s
S
Secretina
+
+
GIP
GIP
+
+
s
M
Motilina
+
+
s
N
Neurotensina
s
+
+
fn
fn
+
+
CF: corpo-fondo; An: antro; D:duodeno; Dg: digiuno; I: ileo; Ap: appendice cecale; C: colon; R: retto; +: presenti; s: presenti in numero scarso; fn:
presenti nel feto e nel neonato; EC: enterocromaffine; GLI: immunoreagenti glucagone-simili (glicentina, glucagone-37, glucagone-29); PYY: peptide
PP-simile con tirosina-amide N-terminale; PP: polipeptide pancreatico; ECL: enterocromaffino-simile; CCK: colecistochinina; GIP: polipeptide
gastro-inibitore. Tabella modificata, dalla ref. 9.
Tabella 2. Principali categorie di tumori GEP
(WHO 2000)
Tumori endocrini ben differenziati
Tumore (carcinoide)
Carcinoma (carcinoide maligno)
Carcinoma endocrino scarsamente differenziato (a piccole cellule)
Tumori misti esocrini-endocrini
Lesioni pseudotumorali
Per una diagnosi più dettagliata è necessario ricorrere all’uso di anticorpi
specifici diretti contro i vari ormoni gastrointestinali per identificare il
citotipo funzionale tumorale prevalente
Tabella 3. Tumori endocrini GEP: tipo cellulare prevalente, sede e sindromi cliniche associate.
Tipo di tumore
Ben differenziato
Tipo
cellulare
prevalente
Pa
B
+
ipoglicemia
A
+
Glucagonoma
PP
+
D
+
+
+
+
+
EC
+
+
+
+
+
CF
An
p/i/g
Tenue
Dg
Ap
I
Sindrome clinica
Crasso
C
R
somatostatinoma
+
+
+
+
+
+
+
+
+
“carcinoide”
“carcinoide atipica”
L
Scarsamente
differenziato
Intestino
D
ECL*
G
Stomaco
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Zollinger-Ellison
+
+
+
+
+
-
Pa: pancreas; CF: corpo-fondo; An: antro; D: duodemo; Dg: digiuno; I: ileo; Ap: appendice cecale; C: colon; R: retto; +: tumori presenti;
EC: enterocromaffini; ECL: enterocromaffino-simile; -: non definita; p/i/g: cellule piccole/intermedie/grandi. Tabella modificata dalla ref.
41; *: le cellule P/D1 producenti grelina sono state riscontrate nel 75% dei tumori (42)
Tab.6. Classificazione clinico-patologica dei tumori
endocrini del duodeno e del digiuno prossimale
Tumore endocrino ben differenziato
A) A comportamento benigno: confinato alla mucosa-sottomucosa, non angioinvasivo, di dimensioni <1 cm, non
funzionante
a) Tumore producente gastrina (duodeno prossimale)
b) Tumore producente serotonina
c) Paraganglioma gangliocitico, di qualsiasi dimensione (regione ampollare)
B) A comportamento incerto: confinato alla mucosa-sottomucosa, di dimensioni >1 cm e/o angioinvasivo
a) Tumore producente somatostatina, con o senza malattia di Von Recklinghausen (regione ampollare)
b) Tumore producente gastrina, funzionante (gastrinoma) o non funzionante, sporadico o associato a MEN-1
c) Tumore producente serotonina, non funzionante
Carcinoma endocrino ben differenziato
A basso grado di malignità, esteso oltre la sottomucosa o con metastasi
a) Carcinoma producente gastrina funzionante (gastrinoma), sporadico o associato a MEN-1
b) Carcinoma producente somatostatina (regione ampollare) con o senza malattia di Von Recklinghausen
c) Carcinoma producente serotonina, non funzionante o funzionante (di qualsiasi estensione o dimensione),
con sindrome da carcinoide
d) Paraganglioma gangliocitico maligno
Carcinoma endocrino scarsamente differenziato
Carcinoma ad alto grado di malignità (a cellule piccole/ intermedie o a grandi cellule) (regione ampollare)
Tumori endocrini del duodeno
Epidemiologia
- Nelle serie più recenti rappresentano fino al 22% dei
TE-GI
- Prevalgono leggermente nei M (M/F = 1,5:1)
- Le decadi più colpite sono la V e la VI
- I TE a cellule G rappresentano il gruppo maggiore
(62%), seguiti
dai TE a cellule D (21%), dai paragangliomi
gangliocitici (9%),
dai TE non definiti (5,6%), dai TE a cellule a PP e dai
CESD
Localizzazione
I porzione: 49%
II porzione: 46%
III porzione: 2,2%
IV porzione: 2,2%
TE a.c.a gastrina non funzionanti: nella I^ porzione
TE a.c.a gastrina funzionanti (ZES): nella I, II e III
porzione
TE a.c.a somatostatina e paragangliomi g.: in sede
periampollare
Aspetti clinici
 S. da infiltrazione locale (t. non funzionanti): ittero,
pancreatite, emorragie, ostruzione
 S. endocrini (t. funzionanti): ZES (gastrinomi)
ZES
- compare nel 15%-23% dei TE duodenali
- i gastrinomi si localizzano più frequentemente nel
duodeno che nel pancreas
- i TE associati a ZES compaiono in età più giovane e
hanno una maggior incidenza di metastasi linfonodali
rispetto a TE a cellule G non funzionanti
Aspetti macroscopici
- In prevalenza polipoidi, sottomucosi, < 1 cm
- Più raramente infiltrativi e > 1 cm
- Nel 13% dei casi multipli (nella ZES- MEN1)
- Diametro medio: 0,8 cm (t. a gastrina), 2,3 cm (t. a
somatostatina), 1,7 cm paragangliomi g., 2,5 cm PDEC
TE a cellule a gastrina
- sottomucosi, architettura trabecolare-giriforme
- prevalentemente immunoreattivi per la gastrina
- altre immunoreattività: alfa-hGC, somatostatina, 5HT,
PP, CDX2
- esprimono SSR2A
- l’attività proliferativa (Ki67) è < 2% per i t. non
funzionanti e in genere tra il 2% e il 10% per i t.
funzionanti
- gastrinomi associati a MEN-1 presentano un’iperplasia
delle cellule G nella mucosa duodenale
.
TE a cellule somatostatina
- frequentemente infiltrano la tonaca muscolare e
oltre
- hanno una componente tubulo-ghiandolare
prevalente
- mostrano corpi psammomatosi (58% dei casi)
- sono immunoreattivi per la SST
- altre immunoreattività: gastrina, calcitonina,
ACTH
- indice proliferativa (Ki67): in genere > 2%
.
Paragangliomi gangliocitici



hanno un aspetto infiltrativo
sono formati da 3 tipi cellulari: 1) c. fusate 2) c.
epiteliali 3) c. gangliari (differenziazione trifasica)
le c. epiteliali sono IR per la cromogranina, il PP,
la SST
le c. fusate sono S-100 IR
le c. gangliari sono IR per marcatori neuronali
.
CK
Carcinomi endocrini scarsamente differenziati








sono tumori della ampolla di Vater
infiltrano profondamente
hanno struttura solida, con ampie aree di necrosi
la metà sono associati ad adenomi
le cellule sono piccole, intermedie o grandi e
indifferenziate
vi è immunoreattività per la sinaptofisina, più raramente
per la cromogranina
sono: AE1/AE3, CK7+
CK20+/- TTF1RbKi67: 63% (medio) (Nassar et al. 2005)
.
SYN
CK
Suscettibilità genetica
MEN-1
 25-33% dei gastrinomi si associano a MEN-1 e quasi tutti sono
localizzati nel duodeno
 i casi ZES-MEN1 presentano LOH al locus del gene MEN1 o
mutazioni puntiformi del gene MEN-1
Neurofibromatosi di tipo 1
 i p. con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) hanno un rischio
significativo di sviluppo di un TE a somatostatina periampollare
 alcuni pazienti con NF1 hanno anche un feocromocitoma; altri
hanno GIST intestinali multipli
Multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal somatostatin- and gastrin-producing
microtumours
Multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal somatostatin- and
gastrin-producing microtumours ,2 mm in diameter. (Anlauf et al. 2006)
Loss of heterozygosity (LOH) analysis of chromosome 11q13 (red) and centromere 11 (C11;
green) in duodenal microtumours (adjacent sections). (A, B) Somatostatin-immunoreactive
microtumour within the Brunner's glands revealing LOH for both chromosomal regions. (C-D)
Gastrin-producing microtumour in close association with the mucosa showing LOH for 11q13 but
not for C11. (E-F) gastrin-producing microtumour within the submucosa revealing no LOH for
either allele. (Anlauf et al. 2006)
Prognosi
TE a gastrina
I gastrinomi associati a ZES hanno una prognosi
meno favorevole dei TE a gastrina non
funzionanti, mostrando un’alta incidenza di
metastasi linfonodali: 60-80% vs 0. Questo
indica che i tumori non funzionanti hanno quasi
sempre un comportamento biologico benigno.
Metastasi epatiche sono riscontrate nel 5-10% dei
casi con ZES (Anlauf et al. 2006)
La sv. a 10 a dei gastrinomi è del 60-84%.
TE a cellule a somatostatina
 sono spesso maligni
 hanno frequentemente un diametro > 2 cm ed
invadono la parete duodenale, il pancreas e i LN
regionali
 la sv. sembra essere minore rispetto a quella dei t.a.c.
gastrina
Paragangliomi gangliocitici
 sono in gran prevalenza benigni
Carcinomi endocrini scarsamente differenziati
 mostrano segni istologici di alta malignità
 le metastasi sono presenti nella maggior parte dei casi
(LN: 77%; fegato, cervello; Nassar et al. 2005)
 il 64% dei pazienti muoiono nel giro di 4-30 mesi,
sopravvivenza media: 14,5 mesi (Nassar et al. 2005)
Tumori endocrini del piccolo intestino
Tab. 7 - Tumori endocrini del digiuno distale e dell’ileo
_________________________________________________________________________________
Tumore endocrino ben differenziato
A) A comportamento benigno: non funzionante, confinato alla mucosa-sottomucosa, di dimensioni <1 cm
a) Tumore producente serotonina
b) Tumore producente enteroglucagone
B) A comportamento incerto: non funzionante, confinato alla mucosa-sottomucosa, di dimensioni >1 cm
angioinvasivo
a) Tumore producente serotonina
b) Tumore producente enteroglucagone
Carcinoma endocrino ben differenziato
A basso grado di malignità, con invasione profonda (muscolare propria o oltre) o con metastasi
a) Carcinoma producente serotonina, con o senza sindrome da carcinoide
b) Carcinoma producente enteroglucagone
Carcinoma endocrino scarsamente differenziato
Carcinoma ad alto grado di malignità (a cellule piccole/ intermedie o a grandi cellule) (colon e retto)
_________________________________________________________________________________
Epidemiologia
 Hanno un’incidenza di 0,28-0,89 per 100.000
 Rappresentano il 23-28% dei TE gastrointestinali
 Tendono ad aumentare (1998-2002) in proporzione rispetto a
quelli dell’appendice e agli adenocarcinomi del piccolo intestino
(Modlin et al. 2007)
 Sono egualmente distribuiti nei sessi
 La VI e la VII decade sono quelle più colpite
Modlin 2007
Small intestinal neoplasia
incidence, 1973-2002.
Over the 30-yr study
period, the number and
percentage of SI-NETs,
adenocarcinomas, and
lymphomas have all
increased.
Proportionately, NETs
have increased to the
greatest extent
Eziologia
 Sconosciuta
 Riportati casi associati a iperplasia delle cellule
endocrine nella mucosa adiacente al tumore (Moyana et
al. 1992)
 15% dei TE dell’ileo son associati a t. non endocrini,
principalmente ad adenocarcinomi del colon (Modlin,
Sandor 1997)
Sede
La maggior parte sono localizzati nell’ileo terminale e nel
30% dei casi sono multipli
T. Endocrini digiuno-ileali
Aspetti clinici
 I p. con TE digiuno-ileali accusano più frequentemente
dolori addominali crampiformi (da ostruzione
intermittente)
 L’ecografia, la TAC spirale con contrasto, l’endoscopia
con capsula e l’octreoscan sono ampiamente usati per
localizzare il t. primitivo e le eventuali metastasi
 La sindrome da carcinoide è presente nel 5-7% dei p.
con carcinomi endocrini ben differenziati (carcinoidi
maligni) a cellule EC dell’ileo ed è sempre associata alla
presenza di metastasi epatiche
Aspetti macroscopici
 La dimensione dei TE digiuno-ileali è < 1 cm
nel 13% e > 2 cm nel 47% dei casi
 E’ frequente l’infiltrazione della t. muscolare e
del peritoneo
 L’interessamento del mesentere provoca una
reazione desmoplastica e un inginocchiamento
intestinale con ostruzione
Aspetti microscopici
 I TE a cellule EC producenti 5HT come costituiti da
nidi tondeggianti di cellule, che formano spesso
palizzate periferiche
 Le cellule tumorali sono intensamente argentofile e
reattive per la cromogranina A, la serotonina (5HT), il
CDX2, la sostanza P e altre tachichinine come la
neurokinine A e B e il neuropeptide K
 Hanno un indice Ki67 medio < 0,2% e un indice
apoptico medio < 0.01%
 Producono fattori di crescita come il TGF-alfa, il
PDGF, l’aFGF, l’HGF, il TGF-β1 e il CTGF
 Le arterie e le vene localizzate in vicinanza del tumore
hanno una parete ispessita e il lume vascolare è ristretto
e occluso
Grimelius
SSTR2A
Site
Stomach
n
3
WHO classification
Tumor
Sex
Age (years)
Size (cm)
B
UB
Type
F/M
Mea
n
Rang
e
Mean
Range
2
1
Type 1
3/0
71
64–78
1.5
0.5–2
0/3
0/3
Type 3
1/2
41
26–56
2.4
2–2.8
3/3
0/3
G-cell
1/3
54.5
46–63
0.7
0.5–1
0/4
3/4*
1
D-cell
3/0
46
38–54
1.5
0.5–2.5
1/3
0/3
1
GP
0/2
57.5
36–79
3
2–4
1/2
0/2
12
EC-cell
5/7
56
40–72
2.4
0.9–3
12/12
12/12
EC-cell
2/3
71
23–96
1.7
1–2.5
0/5
5/5
2
EC-cell
1/1
48
46–50
4.6
3–8
2/2
2/2
2/2
1
1
L-cell
2/5
52
34–70
2.5
0.1–5
1/8
0/8
0/1
1
1
L/EC-cell
0/2
56
42–70
1.2
0.2–2
1/2
0/2
1
Undefined
2/1
52
38–72
0.2
0.1–0.3
1/2
0/3
EC-cell
0/1
45
0/1
0/1
Insulinoma
4/4
59
33–85
1.3
1–1.7
0/8
0/8
Gastrinoma
2/0
55.5
40–71
2
2–2
2/2
2/2*
A-cell
3/2
58
25–66
1.6
1.2–2.1
0/5
0/5
2
PP-cell
1/1
57.5
28–59
4.9
1.8–8
2/3
1/3
1
A/D-cell
1/0
37
1/1
0/1
1
EC-cell
2/1
62.3
1/3
2/3
VIPoma
0/1
72
5.5
0/1
0/1
Undefined
0/1
57
3.5
1/1
0/1
3
Duodenum
3
4
4
3
1
2
1
Ileum
12
Appendix
5
Right colon
2
Rectum
8
6
2
1
Pancreas
8
1
5
2
3
1
8
2
5
2
5
3
1
1
3
1
1
Total
72
C
2
1
1
Metastases
2
6
50–75
2.5
2–3
CDX2
Primary
27/72
(37.5%)
La Rosa et al. (2004)
Metastases
0/3
0/1
6/6
0/1
8/14
Ileal EC-cell (serotonin-producing cell) tumor shows a diffuse and intense
nuclear CDX2 immunoreactivity (A). The lymph-node (B) and liver (C) and
metastases coming from this tumor show the same pattern of CDX2
expression (original magnification, ×200)
Suscettibilità genetica
I TE digiuno-ileali, contrariamente a quelli gastrici
e duodenali si associano solo raramente a MEN1
Alterazioni genetiche
I TE ileali mostrano frequentemente perdite
dell’intero cromosoma 18 o del suo braccio
lungo o piccole delezioni in 18q.
Prognosi
 La mortalità per TE digiuno-ileale è del 21% contro il
6% dei TE gastrici e il 4% di quelli duodenali
 La sopravvivenza a 5 a dei pazienti con TE digiunoileale è di circa il 60% e a 10 a di circa il 43%
 Le metastasi sono generalmente ai LN regionali e al
fegato, raramente (0,5%) sono extraddominali
 La sopravvivenza è negativamente correlata con le
metastasi a distanza e la s. da carcinoide