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PROTOCOLLO RACHITISMI
Casi clinici del Mercoledi
Mercoledi 10/02/2015
AIF
Nicola Improda
Tutor
Prof.ssa Salerno
Asia
Età: 19 mesi,
Richiesta valutazione endocrinologica per:
-
Deambulazione autonoma ritardata
-
Incurvamento delle tibie
Storia personale
 Nata a termine a 42 settimane da TC per pregressa miomectomia
 Fenomeni perinatali normoevoluti e iniziale buona crescita
 Deflessione della curva di crescita dal 50° al 3° percentile.
Anamnesi familiare
 Sorella minore in abs (2 settimane di età )
 Sorella gemella della madre con diagnosi di osteogenesi imperfetta
 Madre e nonna materna con storia di rachitismo in età infantile e fratture
ricorrenti
Asia
Esame obiettivo




Peso: 12.6 kg, Altezza: 78.5 cm
Slargamento del polso,
Rosario rachitico bilaterale
Incurvamento delle tibie e ginocchia valghe
Radiografie
Radiografie
Radiografie
Esami di laboratorio
Età
Corr Ca, mg/dl (8-10)
2.07
8,2
fosforo, mg/dl (4-5,7)
1,9
25 OHD, nmol/l (50-200)
51
ALP, U/L (150–380)
1320
PTH, pg/ml (9-65)
50
CREATININA, mg/dl (<1,1)
0,6
CALCIURIA mg/kg/24h
-
Ca:Creat urinari (<0.35)
-
FOSFATURIA mg/kg/24 h
PO:Cr urinari (1.2-19)
Riassorbimento tubulare dei fosfati % (70-100)
-
Possibile rachitismo
ipofosfatemico
Inizia terapia con:
- Calcitriolo
- Soluzione Joulie
Genetica
 Analisi molecolare del gene PHEX
Mutazione missenso in eterozigosi del gene PHEX.
- Sorella minore, madre, zia e
nonna materna presentano
la stessa mutazione .
- Prescrizione di Calcitriolo
alla sorella minore!
Follow-up clinico/laboratoristico
ETÀ
2.07
2.27
2.89
3.49
Ca, mg/dl (8-10)
8,2
8,9
9
9,3
FOSFORO, mg/dl (45,7)
25 OHD, nmol/L (50200)
ALP, U/L (150–380)
1,9
2,1
2,4
2,7
51
51
61
75
1320
1123
341
369
PTH, pg/mL (9-65)
50
42
41
32
CREATININA, mg/dL
0,6
0,5
0,4
0,3
CA:CREAT URINARI,
(<0.35)
-
0.6
1.0
0.2
PO:CR URINARI (1.219)
RIASSORBIMENTO
TUBULARE DEI
FOSFATI % (70-100)
-
-
30.04
22
-
-
52
61
Follow-up radiologico
Età: 3.49 anni
Follow-up radiologico
Nefrocalcinosi!
PATOGENESI DELLE
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Rachitismo = Condizioni patologiche caratterizzate da
mancata mineralizzazione della matrice organica (tessuto
osteoide) dell’osso in fase di accrescimento
La perdita di rigidità da
scarsa mineralizzazioe
conduce a DEFORMITA'
sotto l'effetto del peso e
della tensione.
L'accumulo di tessuto
osteoide non
mineralizzato produce un
INGROSAMENTO
EPIFISARIO
VITAMINA D
CONTENUTO DI VITAMINA D NEI LATTI FORMULATI:
400 - 560 UI/l nelle formule di partenza
400 - 600 UI/l nelle formule di proseguimento
440 - 840 UI/l nei latti di crescita.
METABOLISMO CALCIO-FOSFORO
CLASSIFICAZIONE DEI RACHITISMI
classica
RACHITISMO CARENZIALE
a. DEFICIT DI VITAMINA D
b. DEFICIT DI CALCIO
RACHITISMO NON CARENZIALE
a. FORME EREDITARIE
b. FORME ACQUISITE
CAUSE DI RACHITISMO CARENZIALE DA
DEFICIT DI VITAMINA D
•
RIDOTTA SINTESI CUTANEA




Uso di creme protettive
Iperpigmentazione cutanea
Stagione, latitudine, ora del giorno
Trapianto di cute per ustioni
•
RIDOTTA BIODISPONIBILITA’


Malassorbimento : FC, celiachia, Whipple, Crohn, anastomosi chirurgiche, medicamenti
Obesità: sequestro di vitamina D nel grasso
•
AUMENTATO CATABOLISMO

Anticonvulsivanti, corticosteroidi, HAART, farmaci antirigetto
•
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO


Scarso contenuto di vitamina D nel latte di donna
Scarso intake di vit D durante la gravidanza (soprattutto 3° trimestre)
•
•
PREMATURITÀ
RIDOTTA SINTESI DI 25-IDROSSIVITAMINA D

Insufficienza epatica
•
AUMENTATA PERDITA URINARIA DI 25-IDROSSIVITAMINA D

Sindrome nefrosica: perdita di vit D con la sua proteina legante
•
RIDOTTA SINTESI DI 1,25-DIIDROSSIVITAMINA D



Malattia cronica del rene
Iperfosfatemia
Deficit di 1-alfaidrossilasi
RACHITISMO NON CARENZIALE
a. FORME EREDITARIE
RACHITISMO VIT D DIPENDENTE
Rachitismo vitamina D dipendente tipo 1 (da pseudodeficit di
vitaminaD )
mutazione del gene (cyp27B1) dell’1-aidrossilasi renale
Rachitismo vitamina D dipendente tipo 2 (rachitismo vitamina D
resistente)
mutazione del recettore della vitamina D
Rachitismo vitamina D dipendente tipo 3
iperproduzione di proteine leganti l’elemento responsivo
dell’ormone
Rachitismo Ipofosfatemico
Rachitismo ipofosfatemico X-linked
mutazione inattivante di PHEX, con elevati livelli di FGF23
Rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante
mutazione gain of function del gene codificante FGF23
Rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo
mutazione di DMP1
mutazione di NPP1
b. FORME ACQUISITE




Rachitismo indotto da tumore
secrezione tumorale di FGF23
e altre fosfatonine
Iperparatiroidismo primitivo
PTH
25-idrossivit.
1-25
diidrossivit. D
Malattie granulomatose, sarcoidosi,
TBC, linfomi ecc..
conversione macrofagica di 25-idrossivit.
in 1-25 diidrossivit. D
Ipertiroidismo
metabolismo della 25-idrossivit. D
CLASSIFICAZIONE DEI RACHITISMI
nuova classificazione semplificata
ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D
 Carenza nutrizionale di Vit D
 Carenza calcio (paesi in via di sviluppo)
 Deficit di Vit D acquisito (insufficienza
epatica/renale, malassorbimento,
anticonvulsivanti, iperparatiroidismo)
 Difetto ereditario di azione della Vit D (Vit D
dipendente o vit D resistente)
RACHITISMO
IPOFOSFATEMICO
 Ereditario con
aumentato FGF 23
(XL, AD, AR)
 Ereditario,
senza aumento dell’FGF23
 Altre cause di ipofosfatemia
CLINICA DEL RACHITISMO
MANIFESTAZIONI
SCHELETRICHE
• Cranio :
• Torace:
Craniotabe
Rosario rachitico
Aumento delle bozze frontali
Solco di Harrison
Appiattimento occipite
Gibbo rachitico
Ritardo della saldatura delle
fontanelle
• Arti inferiori::
Ginocchia valghe o vare
Aumento di spessore delle suture
MANIFESTAZIONI
EXTRA-SCHELETRICHE
Ritardata eruzione dentaria
Incurvamento delle tibie e dei
femori
Carie
Rare fratture spontanee (indolore)
• Arti superiori:
 Ritardo deambulazione
 Braccialetti rachitici
Doppio malleolo






Laringospasmo
Wheezing
Ipotonia
Debolezza muscolare
Riflessi vivaci
Periodi di apnea






Cardiomiopatia
Convulsioni Soprattutto in infanzia e adolescenza, anche
prima delle alterazioni radiologiche
Tetania
Anemia ipocromica
Sindrome di von Jaksch-Luzet
Alopecia
REPERTI RADIOGRAFICI









Osteopenia
Deformazioni ossee
Fratture da stress
Slargamento delle metafisi
Metafisi a coppa
Pattern trabecolare grossolano
delle metafisi
Perdita delle zone provvisorie di
calcificazione
Perdita di demarcazione tra
metafisi e margine di
accrescimento
Assottigliamento della corticale
delle ossa lunghe
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
 ANAMNESI: gravidica, perinatale, nutrizionale, fisiologica, socioculturale,
patologica prossima e remota.
ALTO INDICE DI SOSPETTO IN:
- genitori consanguinei o con problemi ossei/dentari
- bambini di colore che vivono ad alte latitudini nei mesi invernali e primaverili
- bambini in terapia con anticonvulsivanti ed glucocorticoidi a lungo termine
- malattie croniche con malassorbimento
- prematuri
- allattamento esclusivo al seno, figli di madri con deficit di vitamina D
 SEGNI E SINTOMI:
- classici: scheletrici ed extrascheletrici
- subdoli: dolore osseo agli arti inferiori, ritardo della deambulazione, cadute
frequenti, ritardo di crescita, irritabilità insolita, letargia, predisposizione ad
infezioni durante l’infanzia, convulsioni in epoca neonatale, alopecia e
cardiomiopatia (Vit D dipendente)
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
 ESAMI DI LABORATORIO SU SANGUE:
 ALP
esame di screening
 Calcemia, fosforemia, PTH, EAB, Albumina, calcio corretto
 glicemia, emocromo, ferritina, PCR, screening celiachia
 AST, ALT, GGT, Bilirubina, Creatinina
 25 Vit D / 1,25 Vit D
N.B. Assicurarsi che la metodica utilizzata misuri sia la vitamina D2 che D3
 ESAMI DI LABORATORIO SU URINE:
 Calciuria, Fosfaturia, Creatininuria, calciuria/creatininuria,
fosfaturia/creatininuria, Riassorbimento tubulare dei fosfati
 Sodio, Potassio, glicosuria, aminoaciduria
screening tubulopatie
 SOSPETTO MALASSORBIMENTO: Test del sudore, steatocrito
 ESAMI STRUMENTALI (conferma diagnostica):
 Radiografia di segmenti ossei interessati (rx polso come esame di screening)
UN PO’ DI FORMULE UTILI
Markers diagnostici
3 FASI
ALTERATO PATHWAY
DELLA VIT D
1.
IPOCALCEMICA NORMOFOSFATEMICA
 Carenza nutrizionale
di Vit D
2.
NORMOCALCEMICA IPOFOSFATEMICA ( PTH)
3.
IPOCALCEMICA IPOFOSFATEMICA
M. Misra et al Pediatrics 2008;122; 398-417
Markers diagnostici
ALTERATO PATHWAY
DELLA VIT D
- Difetto dell’assorbimento e del
metabolismo della Vit D (insuff
epatica/renale, anticonvulsivanti,
iperparatiroidismo)
Calcio
Fosforo
ALP
PTH
25-OH-Vit.D
1,25(OH)2D
Causa epatica
No↓
No↓
↑
↑
↓
↓
Causa renale
No↓
No↑
↑
↑↑
N
↓
Markers diagnostici
ALTERATO PATHWAY
DELLA VIT D
 Difetto ereditario di
azione della Vit D
(Vit D dipendente o
Vit D resistente)
Markers diagnostici
Non FGF23 mediated forms
RACHITISMO
IPOFOSFATEMICO
 Ereditario con
aumentato FGF 23
(XL, AD, AR)
 Ereditario,
senza aumento
dell’FGF23
 Altre cause di
ipofosfatemia
Calcio
Rachitismo
ipofosfatemico
N
Fosforo
↓
ALP
PTH
↑
N
25-OH-Vit.D
N
1,25(OH)2D
↓
Cause rachitismo ipofosfatemico
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEI RACHITISMI IN BASE AI REPERTI
BIOCHIMICI
F
R
FLOW CHART DIAGNOSTICA
+
TERAPIA DEI RACHITISMI
TIPO
TERAPIA
Nutrizionale / Malassorbimento
Vitamina D 2/3(os o im) ± Calcio
Vitamina D dipendente tipo 1
Calcitriolo
Vitamina D resistente
Dosi massive di calcitriolo + Calcio
Ipofosfatemico ereditario
Fosfati orali + calcitriolo/alfacalcidolo
Ipofosfatemico associato a tumori (TIO)
Asportazione del tumore (LNS, McCune
Albright)
Insuff renale
Vitamina D e Chelanti dei fosfati
Restrizione alimentare del fosforo
Malattie epato-biliari / anticonvulsivanti
Calcifediolo / Calcitriolo
Nield et Al, Am Fam Physician, 2006;74: 619-26,629-30
INTEGRATORI DI VIT D DISPONIBILI IN
COMMERCIO
PRINCIPIO ATTIVO
NOME COMMERCIALE - FORMULAZIONE
 Vit. D2 (ergocalciferolo)
Vit. D3 (colecalciferolo)
DIBASE
 25 idrossicolecalciferolo
(calcifediolo)
DIDROGYL
 1 alfa-idrossicolecalciferolo
(alfacalcidolo)
DEDIOL
os (gtt, flaconi)/IM
1 gtt = 250 UI
os (gtt)
1 gtt = 5 µg
os (cpr/gtt)
1 ml = 2 µg
FORMULA
CONVERSIONE:
1 mcg = 40 UI
1 mg = 40.000 UI
 1,25 didrossicolecalciferolo
(calcitriolo)
ROCALTROL os (cps)
 Vit D + calcio
CACIT VITAMINA D3 (880 UI + 1g) os (bust)
CALCIUM D3 SANDOZ (880 UI + 1 g) os (cpr)
NATECAL D3
(400 UI + 600 mg) os (cpr)
0.25 e 0.50 µg
TERAPIA DEL RACHITISMO CARENZIALE
Per 3 mesi
Valutaz stato
25-VIT D
(opzione)
Mantenimento/stop
CASI SPECIALI
Baroncelli 2010 (monografia)
TERAPIA MEDICA DEL RACHITISMO IPOFOSFATEMICO
Soluz di Joulie (vedi Maglietta):
Fosfato bibasico Na 136 g + ac.
Fosforico 58,8 g
1 ml = 30 mg P + 17,5-20 mg Na
In alternativa Calcitriolo
0,03-0,06 ug/kg/die
In 2 dosi giornaliere
Futuro:
Anticorpo monoclonale
anti-FGF-23
OUTCOME TERAPEUTICO DEL RACHITISMO
IPOFOSFATEMICO
Diarrea effetto collaterale più
comune dei fosfati
Ridurre dose!
OUTCOME TERAPEUTICO DEL
RACHITISMO CARENZIALE
OUTCOME TERAPEUTICO DEL
RACHITISMO IPOFOSFATEMICO
TERAPIE NON MEDICHE
 TERAPIA CHIRURGICA IN CASO DI:



Mancato miglioramento delle
deformità con terapia medica
Deformita’ severe
Deformità sintomatiche cranio
 APPROPRIATO FOLLOW-UP ODONTOIATRICO
 FISIOTERAPIA