Telomeri
senescenza
invecchiamento
rischio di ammalarsi
test su lunghezza dei telomeri
Telomeri – senescenza- invecchiamento (patologie, cancro ?)
Telomeri : porzioni di DNA situate alle estremità dei cromosomi
Senescenza: fase della vita cellulare con cessazione della mitosi
Invecchiamento : fase terminale della vita alla quale segue la morte
possibile coinvolgimento positivo-negativo delle cellule senescenti
con la comparsa di tumori, patologie varie ?
telomeri
Sono sequenze di DNA poste alla estremità dei cromosomi TTAGGG
(nell’uomo sono ripetute circa 2500 volte)
sembra che abbiano anche la funzione di proteggere i cromosomi
dalla frammentazione e dalla fusione durante la mitosi
ad ogni divisione mitotica subiscono un accorciamento perdendo
circa 50-200 nucleotidi per volta
certe cellule (midollo osseo, germinali) possiedono un enzima,
telomerasi , che permette di risintetizzare in certa misura, le parti
perdute, mantenendo costante la loro lunghezza
(il 90% delle cellule cancerose lo possiede e quindi permette la
sopravvivenza e proliferazione allungata nel tempo)
Quando l’accorciamento del telomero è quasi completo la cellula
avendo perduto la sua potenzialità genica, entra in uno stato
di senescenza oppure cessa di vivere.
Nelle cellule umane , 2500 sequenze, si possono verificare circa
20-50 mitosi prima di giungere alla fase terminale
2500 / 50 (50); 2500 /100 (25) …
Ipotesi (1961) legata alla constatazione che le cellule , dopo un certo
numero di replicazioni, perdono questa capacità
(cellule umane dopo circa 50 replicazioni): diventano senescenti ,
cessano di vivere
deve esserci una specie di orologio interno che presiede a tale
comportamento :quale ?
Cessando le mitosi, viene meno la possibilità di riparare i danni
presenti nell’organismo, mediante sostituzione di cellule nuove:
senescenza che porta all’invecchiamento e morte
Perché esiste tale comportamento ?
Forse per impedire a cellule ormai poco controllabili, con danni
accumulati nel patrimonio genomico,
di proliferare come cellule tumorali ?
Anni 70: forse i telomeri sono coinvolti nel processo di regolazione delle
mitosi e quindi della senescenza e invecchiamento ?
Osservazioni statistiche su accorciamenti dei telomeri , processo di
senescenza e invecchiamento, comparsa di patologie, cancro
Sembra esserci un rapporto abbastanza attendibile
tra accorciamento dei telomeri e
rischio di malattie cardiovascolari, Alzheimer, tumori, mortalità
Frequenza di stress da traumi infantili
Dieta ricca di acidi grassi omega-3 di origine marina
rallenterebbe l’accorciamento dei telomeri
Sembra possibile sfruttare la relazione tra lunghezza dei telomeri e
possibile rischio di sviluppare un tumore per intervenire con controlli
e farmaci prima della comparsa del tumore stesso
(abbastanza accertato nei topi)
In certi casi , probabile associazione genetica tra accorciamento dei
telomeri e rischio di tumore (vescica):scoperta variante genica con
possibile coinvolgimento della lunghezza dei telomeri
e rischio di tumore: gene partecipa al funzionamento dei globuli bianchi)
Ricerca sulla possibilità che le cellule senescenti possano contribuire
al processo di invecchiamento, alla difesa dell’organismo,
alla comparsa di tumori
1999: ricerca su possibile coinvolgimento di danneggiamento
cromosomico e insorgenza del cancro in topi
Ceppo di topi modificati
privati di proteina che favorisce l’integrità cromosomica:
non rivelano particolare predisposizione a sviluppare tumori:
si presentano vari sintomi,tra i quali un particolare incurvamento della
colonna vertebrale e tendenza morire precocemente
proteina
normali
modificati
2002:osservazione su topi con invecchiamento precoce:
mostrano un progressivo incurvamento della spina dorsale
(simile ai topi privati della proteina , che invecchiavano precocemente)
Alcune cellule erano entrate in senescenza (cessazione di mitosi,
aberranti): forse causando
le anomalie riscontrate nei topi oggetto di sperimentazione?
Con una seconda modificazione apportata al genoma vengono eliminate
le cellule senescenti e rallentato il processo di invecchiamento(2011)
Ipotesi: forse rallentando il processo di invecchiamento si riduce il rischio
dello sviluppo di certi tumori ? o forse potrebbe favorirlo ?
Cfr. ipotesi di Hayflick
Ipotesi (1961) legata alla constatazione che le cellule , dopo un certo
numero di replicazioni, perdono questa capacità
(cellule umane dopo circa 50 replicazioni): diventano senescenti ,
cessano di vivere
deve esserci una specie di orologio interno che presiede a tale
comportamento :quale ?
Cessando le mitosi, viene meno la possibilità di riparare i danni
presenti nell’organismo, mediante sostituzione di cellule nuove:
senescenza che porta all’invecchiamento e morte
Perché esiste tale comportamento ?
Forse per impedire a cellule ormai poco controllabili, con danni
accumulati nel patrimonio genomico,
di proliferare come cellule tumorali ?
Ipotesi: le cellule senescenti
potrebbero fornire una difesa contro il cancro?
Mutazioni genetiche possono provocare proliferazioni cellulari
incontrollate e anomalie tipiche dei tumori:
lesioni cellulari varie possono indurre senescenza nelle cellule, forse per
evitare che diventino tumorali
Cessazione proliferazione
1997 Osservazione: brusco aumento di segnali interni alla cellula che
stimolano la mitosi possono indurre
la cellula a entrare invece in senescenza (perché ?)
Risposta ai segnali: normale mitosi, anomala : senescenza
Gli oncogeni, geni modificati che stimolano la proliferazione tumorale,
inducono segnali con grande frequenza, stimolanti la mitosi
Ipotesi: forse esiste nella cellula
un meccanismo anticancerogeno sensibile
a segnali stimolanti una crescita incontrollata
( che potrebbe essere tumorale):
nel caso venga superato un certo limite potrebbe indurre la
senescenza (permettendo la riparazione di eventuali danni e la
persistenza in una fase semiquiescente ?)
senescente
Evita il pericolo di trasformarsi in tumorale:vantaggio
Favorisce invecchiamento dei tessuti, privati
del rinnovamento mediante la mitosi:svantaggio
Possibile mantenere attività secernente che promuove
il processo infiammatorio tissutale e potrebbe favorire
la crescita tumorale nel tessuto circostante
Cellula senescente e possibilità di favorire la proliferazione tumorale ?
2001: cellule senescenti in coltura
possono stimolare cellule precancerose
nella stessa coltura a formare tumori,
molto aggressivi quando vengono iniettati in topi
senescente
precancerosa
tumorale
Ipotesi sul meccanismo agente nel fenomeno
Ipotesi sul meccanismo agente nel fenomeno
La cellula senescente libera molecole che possono indurre altre
cellule a proliferare in modo incontrollato (generando tumore)
Altre molecole favorirebbero la dissociazione delle fibre proteiche
che sostengono le cellule ( forse simili ad enzini usate dalle cellule
tumorali per infiltrarsi nei tessuti ?)
senescente
precancerosa
tumorale
Molecole che attivano cellule
infiammatorie che liberano sostanze
che possono favorire i tumori ?
Analogie sulla presenza di proteine fibrose
nel processo di cicatrizzazione delle ferite e da parte delle
cellule tumorali nella loro proliferazione possono far pensare che
l’organismo reputi come processo di cicatrizzazione persistente la
presenza di proteine coinvolte nella proliferazione tumorale, e non
reagisca contro il tumore.
Le cellule senescenti sono coinvolte nel processo di cicatrizzazione:
quando un tessuto risulta danneggiato, le cellule vicine passano nella fase
di senescenza e inducono una risposta infiammatoria,
mediata da citochine, che attirano le cellule immunitarie
per combattere le infezioni ed eliminare le cellule morte:
segue la fase di sostituzione con nuove cellule e la liberazione
da parte delle cellule senescenti di enzimi che degradano
le fibre proteiche usate nella impalcatura iniziale.
Aspetto positivo e negativo collegato alle funzioni delle cellule senescenti:
positivo: limitano la proliferazione di cellule danneggiate che potrebbero
trasformarsi in cellule tumorali
e partecipano al processo di cicatrizzazione:
negativo:offrono alle cellule tumorali una specie di difesa che inganna
l’organismo; inoltre una diffusa , debole infiammazione sembra favorire
la comparsa di tumori e altre patologie tipo senile.
Le cellule senescenti sono coinvolte nel processo di cicatrizzazione:
quando un tessuto risulta danneggiato, le cellule vicine passano nella fase
di senescenza e inducono una risposta infiammatoria,
mediata da citochine, che attirano le cellule immunitarie
per combattere le infezioni ed eliminare le cellule morte:
segue la fase di sostituzione con nuove cellule e la liberazione
da parte delle cellule senescenti di enzimi che degradano
le fibre proteiche usate nella impalcatura iniziale.
Aspetto positivo e negativo collegato alle funzioni delle cellule senescenti:
positivo: limitano la proliferazione di cellule danneggiate che potrebbero
trasformarsi in cellule tumorali
e partecipano al processo di cicatrizzazione:
negativo:offrono alle cellule tumorali una specie di difesa che inganna
l’organismo; inoltre una diffusa , debole infiammazione sembra favorire
la comparsa di tumori e altre patologie tipo senile.
Riduce proliferazione
Favorisce cicatrizzazione
?
Inganno ?
Infiammazione diffusa patologie ?
Osservazione: tessuti di topi ed esseri umani piuttosto provati da
stress e malattie presentano una frequenza di cellule senescenti
piuttosto strana come in tessuti di individui in fase di invecchiamento
anziani
stressati
normali
Un marcatore delle cellule senescenti che permette di individuarle
e studiarle è una proteina (p16) scoperta nel 1993 che risulta
responsabile della cessazione della mitosi quando si sono
verificati vari tipi di danni
Il livello di p16 aumenta nelle cellule in fase di invecchiamento
e induce senescenza in presenza di limitata capacità d proliferare
e riparare tessuti danneggiati
(tale aumento è particolarmente elevato nelle cellule T del
sistema immunitario umano)
Mitosi attiva
Senescenza, cessa la mitosi
T
Una restrizione calorica riduce p16 rallentando l’invecchiamento
(come già noto da altre ricerche sulla restrizione calorica)
Topi anziani con geni per p16 spenti si presentano simili a topi più
giovani con capacità di rigenerare cellule pancreatiche, neuroni..
Cellule staminali del sangue con ridotta p16 mantengono più a lungo
la loro capacità di generare elementi figurati del sangue
Forse la differenza genetica che produce una diversa quantità di p16
in persone diverse potrebbe essere utilizzata per prevedere la
probabilità di rischio per patologie di tipo senile
Rischio minore ?
Rischio maggiore ?
esperimento
su topi con difetti cromosomici indotti artificialmente
che provocano in certi tessuti la senescenza precoce
e un gene che induce la morte della cellula
in presenza di un farmaco particolare se il gene per p16 risulta attivo:
cellule non senescenti, con gene per p16 inattivo risultano immuni.
Il trattamento con farmaco, per tutta la vita, ha eliminato le cellule
senescenti e ritardato la comparsa di fenomeni degenerativi senili vari
che invece si presentavano nei topi non trattati
applicazioni possibili ???
Conclusioni e ipotesi di ricerca
La lunghezza dei telomeri sembra in relazione con il processo
di invecchiamento: deducibile durata della vita ancora probabile
in base alla lunghezza dei telomeri ?
Le cellule senescenti sembra rappresentino una forma di difesa
contro il pericolo di trasformazione tumorale da parte di cellule
anziane, danneggiate: interazioni possibili con organismo intero ?
Le cellule senescenti possono rappresentare anche un pericolo
per l’organismo, favorendo la comparsa di tumori, infiammazione
diffusa predisponente a varie patologie ?
