Diapositiva 1

AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione
degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile
che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
Ipertensione arteriosa
Forma primitiva (essenziale o idiopatica)
Forme secondarie a eziologia nota (5-10%)
La forma essenziale può a lungo rimanere
asintomatica ed il primo riscontro di ipertensione
arteriosa può essere occasionale.
Sintomi più comuni associati ad un rialzo pressorio:
•
•
•
•
•
•
•
•
Cefalea
Ronzii e acufeni
Vertigini
Fosfeni
Flushing
Epistassi
Tachicardia
Ortopnea
Complicanze
Complicanze cerebrali
Encefalopatia
Emorragia
Trombosi
Infarto lacunare
TIA
Demenza
Complicanze cardiache
Ipertrofia ventricolare sin.
Scompenso cardiaco
Aritmie
Angina
Infarto
Complicanze retiniche
Emorragie essudati
Edema della papilla
Complicanze vascolari
Dissecazione aortica
Placche ateromatose
(aorta, carotidi, coronarie)
Complicanze renali
Ipertensione
Nefrosclerosi
Insufficienza renale
Ipertensione arteriosa
Linee Guida ESH/ESC 2007 per la diagnosi
Classe
Sistolica
Diastolica
Ottimale
<120
e
<80
Normale
120-129
e/o
80-84
Normale alta
130-139
e/o
85-89
Ipertensione di grado 1
(lieve)
140-159
e/o
90-99
Ipertensione di grado 2
(moderata)
160-179
e/o
100-109
Ipertensione di grado 3
(grave)
≥180
e/o
>110
Ipertensione sistolica
isolata
>140
e
<90
La relazione continua tra livelli di pressione arteriosa e
rischio cardiovascolare rende arbitraria ogni definizione o
classificazione numerica dell’ipertensione.
La valutazione non deve basarsi solo sul livello di pressione
arteriosa, ma sulla stima del rischio cardiovascolare
globale del paziente
Categorie di rischio cardiovascolare
Nessun altro
fattore di
rischio
PA normale
PA normale
alta
Rischio
nella media
Rischio
nella media
Ipertensione
Grado 1
Ipertensione
Grado 2
Ipertensione
Grado 3
Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto
basso
moderato
elevato
1 - 2 fattori di Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto
rischio
basso
basso
moderato
moderato
molto elevato
3 o più fattori
di rischio o
Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto
danno
moderato
elevato
elevato
elevato
molto elevato
d’organo o
diabete
Patologie Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto Rischio aggiunto
associate
elevato
molto elevato molto elevato molto elevato
molto elevato
Goal del trattamento
La decisione di iniziare un trattamento antiipertensivo si basa su due criteri :


Il livello di rischio cardiovascolare globale
Il livello di pressione sistolica e diastolica
Il goal primario, che si identifica nella massima riduzione del rischio
cardiovascolare globale, richiede il trattamento :
• di tutti i fattori di rischio reversibili identificati (fumo, dislipidemia, diabete),
• delle condizioni cliniche associate,
• degli elevati livelli pressori.
Le correnti raccomandazioni, desunte dai maggiori trials, prevedono che la
pressione arteriosa sia di 140/90 mmHg e che, se tollerati, vengano raggiunti
livelli inferiori in tutti i soggetti ipertesi.
Nei diabetici e nefropatici i valori pressori devono risultare stabilmente al di
sotto di 130/80 mmHg
Controllo della pressione arteriosa
Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze periferiche (RP)
Ipertensione
=
Aumento gittata cardiaca e/o Aumento RP
Vasocostrizione
 Contrattilità
 Frequenza
 Precarico
 Volume fluidi
Sistema
nervoso
simpatico
Ritenzione
renale di sodio
Eccessiva
introduzione di
sodio
Sistema reninaangiotensinaaldosterone
Fattori
genetici
Kaplan 1994
FARMACI ANTI-IPERTENSIVI
In base al meccanismo d’azione si distinguono in
ANTIADRENERGICI AD AZIONE CENTRALE
CLONIDINA E ANALOGHI
ANTIADRENERGICI AD AZIONE PERIFERICA
BLOCCANTI RECETTORI ADRENERGICI
BLOCCANTI DEL NEURONE ADRENERGICO
GANGLIOPLEGICI
DIURETICI
INIBITORI ANIDRASI CARBONICA
TIAZIDICI
DIURETICI DELL’ANSA
RISPARMIATORI DI POTASSIO
INIBITORI SRAA
ACE-INIBITORI
ANTAGONISTI RECETTORI AT1
VASODILATATORI DIRETTI
ARTERIOLARI (CALCIO-ANTAGONISTI, ATTIVATORI CANALI KATP)
MISTI ARTERIOLARI E VENOSI (NITRODERIVATI)
ANTAGONISTI ENDOTELINA
PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI ANTI-IPERTENSIVI
β-bloccanti
2 agonisti
ARBs
ACE-inibitori
ACE-I, -bloccanti,
vasodilatatori, Ca++-antagonisti
diuretici
LINEE GUIDA PER SCEGLIERE I FARMACI DI PRIMA LINEA NEL TRATTAMENTO
DELL’IPERTENSIONE.
Classi di farmaci
Diuretici
Beta-bloccanti
Indicazioni
Scompenso cardiaco,
pazienti anziani,
ipertensione sistolica,
ipertesi di razza nera
Angina pectoris, postinfarto, tachiaritmie,
gravidanza
Controindicazioni
Cautele
Gotta
Diabete, dislipidemia, gravidanza (a
causa della riduzione del volume
plasmatico), possibile riduzione attività
sessuale
Asma e BPCO in genere,
arteriopatia
obliterante, blocchi SA
o AV (II e III grado)
Ipertrigliceridemia, diabete insulinodipendente, insufficienza miocardica,
pazienti di razza nera, atleti e pazienti
fisicamente molto attivi.
ACE-I
Insufficienza miocardica, IVS, Gravidanza, stenosi
post-infarto, diabete con
bilaterale delle arterie
microalbuminuria
renali
Pazienti di razza nera
ARBs
Come ACE-I
Come ACE-I
Ca++-antagonisti
Angina pectoris, arteriopatia
obliterante, pazienti anziani,
ipertensione sistolica,
intolleranza glucidica,
pazienti di razza nera
Alfa-bloccanti
Ipertrofia prostatica,
intolleranza glucidica
Come ACE-I
Insufficienza miocardica (Il Verapamil e i
diidropiridinici ad azione pronta non
dovrebbero essere usati o usati con
grande cautela), blocco atrioventricolare (Verapamil e Diltiazem
dovrebbero essere evitati o usati con
grande cautela), gravidanza
Ipotensione ortostatica
TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA
LA SINAPSI ADRENERGICA
tirosina
Na+
tirosina
Na+
NEURONE
PRESINAPTICO
DOPA
metaboliti inattivi
DOPAMINA
MAO
metaboliti
inattivi
spazio sinaptico
COMT
RECETTORE ADRENERGICO
NA
NEURONE
POSTSINAPTICO
COMT = catecolossimetiltransferasi; MAO = monoamminoossidasi
• Le catecolamine comprendono NORADRENALINA - ADRENALINA - DOPAMINA
• Sono così definite per la presenza di un gruppo catecolico comune
• Sono fondamentali nel controllo di funzioni vegetative, motorie e psichiche
NORADRENALINA e RECETTORI ADRENERGICI
1
• Contrae la muscolatura degli
sfinteri
gastro-intestinali;
aumenta il tono del trigono,
degli sfinteri e degli ureteri;
contrae
le
arteriole
precapillari;
• Favorisce lo stato di veglia
(locus coeruleus)
2
EFFETTI CENTRALI e PERIFERICI
β1
• Effetto
cardiaco
cronotropo, dromotropo
e inotropo positivo;
attiva il sistema RAAS
sulle
cellule
iuxtaglomerulari
β2
• Riduce motilità e tono della
muscolatura
gastrointestinale (effetto indiretto);
inibisce la secrezione di
insulina;
• Riduce motilità e tono
gastro-intestinale
(effetto
diretto); rilassa il detrusore;
rilassa
la
muscolatura
bronchiale;
riduce la sintesi di glicogeno
epatico
• Controlla la pressione
arteriosa (barocettori/NTS);
aumenta
lo
stato
di
sedazione (locus coeruleus);
stimola il senso di fame
(zona mediale ipotalamo);
• Controlla il tono dell’umore
(corteccia frontale e sistema
limbico)
stimola il senso di sazietà
(zona laterale ipotalamo)
MODULAZIONE FARMACOLOGICA
DELLA TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA
CONTROLLO CENTRALE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
• Il nucleo del tratto solitario (NTS) controlla l’attività del nucleo caudale ventrolaterale (NCVL), da cui si dipartono le fibre nervose che proiettano al midollo spinale e
modulano i neuroni simpatici pre-gangliari.
• Nella regolazione della pressione arteriosa sistemica le variazioni periferiche
registrate dai barocettori carotidei ed aortici vengono inviate al nucleo del tratto
solitario.
REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
• Quando la pressione arteriosa
aumenta i barocettori segnalano
al NTS tramite fibre attivatorie
glutammatergiche.
• A sua volta il NTS attivato
proietta sul NCVL, e quest’ultimo
rilascia GABA che esercita un
controllo inibitorio sulle vie bulbospinali.
• Nelle vie bulbo-spinali sono
localizzati recettori adrenergici di
tipo alfa 2, destinati proprio al
controllo
della
efferenza
simpatica.
ANTI-ADRENERGICI AD EFFETTO CENTRALE
CLONIDINA (Catapresan®)
agonista selettivo dei recettori 2 adrenergici
FARMACOCINETICA
Somministrazione: Orale, transdermica
Nelle urgenze ed emergenze fl. 0,15 mg IM o EV (diluire in 10 ml NaCl 0,9% e iniettare in 10 min.)
Assorbimento:
Distribuzione:
Metabolismo:
Eliminazione:
biodiponibilità orale > 90%
tempo al picco < 3 h; emivita 6-12 h
Epatico 30-50%;
Renale
AZIONI: Ipotensivante per effetto a livello centrale – Sedativo – Bradicardizzante - Analgesico
IMPIEGHI TERAPEUTICI:
Ipertensione
Premedicazione anestetica (sedazione, analgesia, riduzione secrezioni)
Sindrome da astinenza da oppiacei (caratterizzata da iperattività noradrenergica)
Flashes menopausali
Glaucoma (derivati meno lipofili con minori effetti centrali brimonidina)
CLONIDINA (Catapresan®)
EFFETTI COLLATERALI (quando usata come anti-ipertensivo):
• Secchezza delle fauci
• Sedazione
• Bradicardia
• Disfunzioni sessuali
• Dermatiti da contatti (patch dermico)
IPERTENSIONE DA RIMBALZO:
La somministrazione cronica di clonidina determina down-regulation dei recettori 2, e
contestuale up-regulation dei recettori post-sinaptici per riduzione della quantità di ligando.
Pertanto la sospensione brusca può comportare un importante aumento pressorio trattabile
con labetalolo o clonidina EV
ANTI-ADRENERGICI AD EFFETTO CENTRALE
-METILDOPA
E’ un profarmaco. Meccanismo analogo a quello della clonidina mediato dal metabolita attivo (metilnoradrenalina); inoltre ha effetto inibitorio sulla DOPA-decarbossilasi, che la caratterizza per
azioni anti-dopaminergiche ed i maggiori effetti indesiderati
L’insorgenza dell’effetto è più graduale, anche quando somministrata EV o IM
RESERPINA
Alcaloide naturale (Rauwolfia serpentina). Antagonizza irreversibilmente
l’accumulo vescicolare delle catecolamine (NA e DA) per blocco del sistema
trasportatore antiporto ligando-protone. Le monoamine vengono quindi
degradate dalle MAO-A.
La progressiva deplezione di NA a livello centrale e periferico spiega l’insorgenza
graduale e l’azione protratta, nonostante la breve emivita
Potenzialmente gravi gli effetti conseguenti alla modulazione di funzioni psichiche
METIROSINA
E’ un inibitore della tirosina idrossilasi, che catalizza la conversione di tirosina a DOPA.
Blocca qundi la sintesi di tutte le catecolamine.
Coadiuvante nel trattamento del feocromocitoma maligno prima dell’intervento chirurgico.
Effetti indesiderati di tipo vascolare, motorio e psichico
ANTI-ADRENERGICI AD AZIONE PERIFERICA
GANGLIOPLEGICI
Sono antagonisti competitivi dei recettori colinergici nicotinici e bloccano pertanto la
trasmissione nervosa dei gangli ORTOSIMPATICI e PARASIMPATICI.
Comportano importanti fenomeni di ipotensione ortostatica e gravi effetti anticolinergici tra cui
stipsi (fino all’ileo paralitico), ascialia, tachicardia, ritenzione urinaria, cicloplegia.
Il TRIMETAFANO è utilizzato nel trattamento delle crisi ipertensive somministrato per infusione in
glucosata. Ha una emivita molto breve.
BLOCCANTI DEI RECETTORI ALFA-ADRENERGICI
- NON SELETTIVI
ALOALCHILAMINE
FENOSSIBENZAMINA, DIBENAMINA (non più utilizzate)
ALCALODI DIIDROGENATI della Segale Cornuta (Claviceps purpurea)
DIIDROERGOCRIPTINA, DIIDROERGOCRISTINA, DIIDROERGOCORNINA
IMIDAZOLINE
FENTOLAMINA, TOLAZOLINA
- A PREVALENTE ATTIVITA’ 1-ANTAGONISTA
PRAZOSINA – TERAZOSINA – DOXAZOSINA – TRIMAZOSINA – INDORAMINA – URAPIDILTAMSULOSINA
ANTI-ADRENERGICI AD AZIONE PERIFERICA
BLOCCANTI DEI RECETTORI ALFA-ADRENERGICI
Determinano vasodilatazione arteriolare sia nei vasi di resistenza che in quelli di capacitanza.
Ciò comporta diminuzione delle resistenze periferiche e riduzione pressoria sistemica, ma anche
riduzione del ritorno venoso con conseguente aumento di tachicardia (riflessa), aumento della
gittata e ritenzione idrica.
L’azione di blocco dei recettori 1 antagonizza inoltre la contrazione del trigono e degli sfinteri.
Ipotensione ortostatica (reazioni sincopali per effetto prima-dose), vertigini, cefalea tra gli effetti
indesiderati
A PREVALENTE ATTIVITA’ 1-ANTAGONISTA
PRAZOSINA: emivita breve (2-3 ore); metabolismo epatico; eliminazione renale
TERAZOSINA: emivita 12 ore; durata d’azione di 18 ore; metabolismo epatico; eliminazione renale
DOXAZOSINA: emivita 20 ore; durata d’azione di 36 ore; metabolismo epatico; eliminazione renale
IMPIEGHI TERAPEUTICI:
• Ipertensione (in associazione con diuretici o beta-bloccanti)
• Ipertrofia prostatica benigna (TAMSULOSINA associata a FINASTERIDE, inibitore della 5reduttasi) per ridurre il volume prostatico
• Vasospasmo in pz con sindrome di Raynaud
BLOCCANTI DEI RECETTORI BETA ADRENERGICI
“the greatest breackthrough when it comes to
pharmaceuticals against heart illness since the
discovery of digitalis 200 years ago”
The Nobel Committee, in recognition of the work of Sir James Black (1988)
Caratterizzati da elevata affinità per i recettori β-adrenergici,
i β-bloccanti agiscono come
antagonisti competitivi o agonisti recettoriali parziali.
Il profilo farmacologico-terapeutico dei β-bloccanti è fondamentalmente caratterizzato
dalla proprietà di
antagonizzare le risposte mediate dai recettori β-adrenergici
indotte sia dalla attivazione del sistema simpatico endogeno che dalla somministrazione
esogena di farmaci simpaticomimetici.
MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI  ADRENERGICI e
DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE
dilatazione
arterie muscolari
rilasciamento muscolo
liscio uterino
rilasciamento muscolo
liscio bronchiale
liberazione di
renina
2
1
secrezione
umor acqueo
3
stimolazione
lipolisi
1
2
2
catecolamine
2
2
secrezione di
insulina
stimolazione
glicogenolisi
1
stimolazione
automatismo,
contrazione e
conduzione A-V
2
stimolazione
neoglicogenesi e glicogenolisi
GLI EFFETTI DEI -BLOCCANTI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE
INFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI
1
2
Frequenza cardiaca diminuita
Velocità di conduzione A-V rallentata
Effetto inotropo negativo:
• diminuzione della gittata cardiaca
• aumento del volume residuo postsistolico
Aumento resistenze vie aeree
(precipitazione attacchi di asma)
Vasocostrizione arterie muscolari
Consumo di ossigeno miocardico
diminuito
Pressione arteriosa ridotta
Diminuzione gluconeogenesi e
glicogenolisi
Ridotta liberazione di renina
Ridotta secrezione di umor acqueo
Diminuzione dei tremori
indotti dalle catecolamine
CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI  BLOCCANTI
 β-BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA’ RECETTORIALE
 β-BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1
(CARDIOSELETTIVI)
 β-BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA
INTRINSECA (I.S.A.)
 β-BLOCCANTI con attività VASODILATANTE PERIFERICA
BLOCCANTI DEI RECETTORI BETA ADRENERGICI
NON SELETTIVI
(β1 e β2)
•
•
•
•
SELETTIVI
(β1)
Propranololo
Nadololo
Timololo
Pindololo*
•
•
•
•
•
•
• Carvedilolo**
• Labetalolo**
Metoprololo
Atenololo
Esmololo
Nebivololo°
Acebutololo*
Celiprololo**
*
Attività simpaticomimetica intrinseca
°
Anche liberazione di NO endoteliale
**
Anche 1 bloccante
*
Attività simpaticomimetica intrinseca
**
Anche β2 agonista
NEBIVOLOLO
Il nebivololo associa all'effetto inibitorio sui recettori β1
adrenergici cardiaci anche un'importante azione vasodilatoria,
preminentemente legata ad un aumento dell'attività della
ossido nitrico sintetasi (eNOS) con un conseguente incremento
delle concentrazioni di ossido nitrico (NO).
Effects of intra-arterial infusion of nebivolol on forearm blood flow in healthy control subjects (A) and patients with essential hypertension (B)
UN BETA BLOCCANTE DOTATO DI I.S.A. INFLUENZA IN
MANIERA MENO SIGNIFICATIVA
LA FREQUENZA CARDIACA A RIPOSO
Frequenza cardiaca
Cambiamento percentuale
Pindololo
Practololo
Acebutololo
Propranololo
Atenololo
ΒETA-BLOCCANTI NON SELETTIVI
Propranololo
Nadololo
Timololo
 frequenza
 contrattilità
 conduzione A-V
1
2
Proteina G
Proteina G
Adenilato-ciclasi
 liberazione
di renina
AMPc
vasocostrizione arterie muscolari
 resistenze periferiche
ATP
broncocostrizione
Adenilato-ciclasi
AMPc
ATP
Bisoprololo
 secrezione di
umor acqueo
inibizione della glicogenolisi
 compenso all’ipoglicemia
Atenololo
Metoprololo
BETA-BLOCCANTI 1 SELETTIVI
CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI
Propranololo
max
Alprenololo
Oxprenololo
Metoprololo
lipofilia
min
• metabolismo epatico (100%)
• intenso metabolismo di primo passaggio
• variazioni inter-individuali
• emivita breve
• bassa biodisponibilità (10-50%)
• alto legame farmaco-proteico
• passaggio nel SNC
• eliminazione prevalentemente renale (60-100%)
• minore assorbimento gastro-intestinale
• emivita più prolungata
• minori variazioni interindividuali
• basso legame farmaco-proteico
min
idrofilia
Nadololo
max
Celiprololo
Sotalolo
Atenololo
FARMACOCINETICA DI ALCUNI β-BLOCCANTI
NON SELETTIVI
FARMACO
BIODISPONIBILITÀ
EMIVITA
ELIM.
FORM
Propranololo
(INDERAL)
25%
(met. presistemico)
(4-OH prop. attivo)
35%
(ass. incompleto
più idrosolubile)
50%
(met. presistemico)
4 ore*
M, R
Cpr, Cps
Sol.ev
10-20 ore
R
Cpr
3-5 ore
M,R
Sol oft.
Pindololo
(VISKEN)
75%
3-4 ore
M,R
Cpr
Labetalolo
(IPOLAB)
20-40%
8 ore
M,R
Cpr
Carvedilolo
(DILATREND)
25-35%
(met. presistemico)
7-10 ore
M,R
Cpr
Nadololo
(CORGARD)
Timololo
(TIMOPTOL-Oft.)
*Effetto sufficientemente lungo da consentire 2 somministrazioni (captato dai terminali nervosi e rilasciato in
seguito a stimolazione simpatica.
FARMACOCINETICA DI ALCUNI β-BLOCCANTI
SELETTIVI
FARMACO
BIODISPONIBILITÀ
EMIVITA
ELIM.
FORM.
Metoprololo
(LOPRESOR)
40%
(Met. presistemico)
3-4 ore
M,R
Cpr
Atenololo
(TENORMIN)
50%
(ass. incompleto
idrosolubile)
5-8 ore
R
Cpr
Sol.ev
Esmololo
(BREVIBLOC)
// ev
0,13 ore
M,R
Acebutololo
(SECTRAL)
40%
(met. presistemico)
diacetololo,attivo
t1/2 8-12 ore)
2-4 ore
M,R
Sol.iniett.
(idrolisi
esterasi
eritroc.)
Cpr
CONFRONTO TRA IL DECADIMENTO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA
E IL DECADIMENTO DELL’ATTIVITÀ FARMACOLOGICA
DI ALCUNI Β-BLOCCANTI
T1/2 Farmacocinetico
T1/2 Farmacodinamico*
ATENOLOLO
6-9 ORE
21 ORE
NADOLOLO
16-24 ORE
39 ORE
OXPRENOLOLO
1-2 ORE
13 ORE
PINDOLOLO
3-4 ORE
8 ORE
PROPRANOLOLO
2-3 ORE
11 ORE
TIMOLOLO
4-5 ORE
15 ORE
* Calcolato in base alle modificazioni della tolleranza allo sforzo in corso di
test ergometrico
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEI  BLOCCANTI
CARDIOVASCOLARI
 Angina pectoris
 Prevenzione secondaria dell’infarto
 Insufficienza cardiaca
 Ipertensione
 Aritmie cardiache
 Cardiomiopatia ipertrofica
EXTRACARDIACHE
 Tireotossicosi
 Manifestazioni somatiche dell’ansia
 Glaucoma
 Profilassi dell’emicrania
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEI  BLOCCANTI
• IPERTENSIONE ARTERIOSA
azione sui centri di regolazione
della funzione cardiovascolare
(solo molecole liposolubili)
liberazione di sostanze
vasoattive
(?)
diminuzione di
frequenza
e contrattilità
(1)
prostaciclina
Beta-bloccanti
inibizione della
secrezione di
renina
(1)


2
2
riaggiustamento della sensibilità
dei barorecettori
(?)
blocco di recettori presinaptici
(2)
facilitanti la liberazione
di noradrenalina
CARATTERISTICHE DELL’ATTIVITÀ ANTIPERTENSIVA DEI BETABLOCCANTI
MEDIA INTENSITÀ DI AZIONE - INIZIO LENTO E GRADUALE
DURATA DI AZIONE PROTRATTA - OTTIMA ATTITUDINE ALL’ASSOCIAZIONE
ASSENZA DI EFFETTI DI ORTOSTATISMO - SCARSI EFFETTI SULLA FUNZIONE SESSUALE
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEI  BLOCCANTI
• INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO E PREVENZIONE SECONDARIA
• ANGINA DA SFORZO
• INSUFFICIENZA CARDIACA
• ARITMIE
(ridotto consumo di ossigeno,
ridistribuzione del flusso sanguigno del
miocardio,
azione antiaritmica)
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEI  BLOCCANTI
• MANIFESTAZIONI SOMATICHE DELL’ANSIA
Blocco del tremore indotto dalle catecolamine (tremore da palcoscenico)
ALTRI IMPIEGHI DEI  BLOCCANTI
• Aneurisma dell’aorta
• Coadiuvanti nella terapia dell’ipertiroidismo
• Profilassi emicrania
• Attacchi di panico
• Tremore essenziale
• Glaucoma
• Prevenzione del sanguinamento delle varici
(in pazienti con ipertensione portale)
ALTRI EFFETTI DEI  BLOCCANTI
• Broncocostrizione
(minore rischio con β1 selettivi o
con β-bloccanti dotati di I.S.A.)
• Effetti metabolici
(minore rischio con β1 selettivi o
con β-bloccanti dotati di I.S.A.)
INFLUENZA DEI BETA-BLOCCANTI
SUL RECUPERO DALL’IPOGLICEMIA
Controllo
Propranololo
Atenololo
EFFETTI COLLATERALI DEI BETA-BLOCCANTI (1)
• Aritmie ipocinetiche
(con farmaci privi di I.S.A.)
• Scompenso cardiaco
• Broncocostrizione
• Ipotensione acuta
• Ischemia arti
(vasocostrizione periferica)
• Ipoglicemia
EFFETTI COLLATERALI DEI BETA-BLOCCANTI (2)
• Effetti centrali
(insonnia, incubi, depressione, turbe visive, allucinazioni)
• Effetti gastrointestinali
(nausea, diarrea, stipsi)
• Crampi muscolari
• Alopecia
• Porpora
• Rashes
• Esauribilità allo sforzo
• Rimbalzo della sintomatologia coronarica alla sospensione improvvisa (up
regulation dei recettori)
• Gravidanza: valutare il rapporto rischio/beneficio dei singoli farmaci
CRITERI DI SCELTA DI UN β-BLOCCANTE
I β1 selettivi sono da preferire in pazienti con
broncospasmo
diabete
vasculopatie periferiche
I β bloccanti con I.S.A. sono da preferire nei pazienti con
bradicardia
I β bloccanti con attività vasodilatatrice (blocco 1 o attivazione β2) sono
vantaggiosi nei pazienti con
ipertensione
arteriopatie periferiche occlusive
insufficienza cardiaca congestizia.
EFFETTI ERGOGENICI dei BETA BLOCCANTI
STRESS
Nella pratica di alcune discipline
sportive l’effetto simpaticolitico dei β
bloccanti – proibiti - può indurre una
riduzione della risposta fisiologica allo
stress utile
al miglioramento della prestazione
agonistica.
Aumento
frequenza
cardiaca
Aumento
pressione
arteriosa
Tensione
emotiva e
Tremore agli
arti
β bloccante
Riduzione
Frequenza
cardiaca
Riduzione
pressione
arteriosa
Riduzione
ansia ed
Effetto antitremorigeno
CALCIO ANTAGONISTI
I calcio-antagonisti sono una classe eterogenea di farmaci che si differenziano fra loro
per una serie di caratteristiche farmacologiche e per una diversa capacità di agire a
livello cardiaco e vascolare.
Strutturalmente essi sono riconducibili a quattro sottotipi:
• DIIDROPIRIDINE di I (nifedipina) e II (amlodipina) generazione
• BENZOTIAZEPINE (diltiazem)
• FENILALCHILAMINE (verapamil)
• PIPERAZINE (flunarizina)
NIFEDIPINA
VERAPAMIL
AMLODIPINA
DILTIAZEM
CALCIO ANTAGONISTI
BASI DELLA SELETTIVITA’ DI AZIONE
•
•
•
•
•
•
Fattori farmacocinetici
Mobilizzazione diversi pools di calcio
Presenza diverse classi di canali per il calcio
DIPENDENZA DELL’INTERAZIONE DALLO STATO FUNZIONALE DEL CANALE
Stato fisiopatologico dell’organo o tessuto
Effetti non specifici
canale del calcio VOC
CALCIO ANTAGONISTI
Il loro comune meccanismo d’azione consiste nell’impedire l’entrata del calcio attraverso
i canali del calcio dipendenti dalla differenza di potenziale transmembrana (VOC).
I canali del calcio VOC vengono distinti in canali di tipo L, T, P o N. Nel sistema
cardiovascolare prevalgono i canali L, costituiti da 5 subunità distinte in 1, 2, β, γ e .
Di queste, la subunità 1 costituisce la componente funzionale del canale ed è il sito di
legame dei calcio antagonisti.
PROPRIETA’ CARATTERISTICHE DEI CANALI DEL Ca2+ di tipo L, N e T
L
N
T
(long-lasting)
(neither T or L)
(transient)
Sensibilità ai
Calcio antagonisti
+
-
-
Conduttanza del canale
(picosiemens)
Alta (25)
Moderata (13)
Bassa (9)
Soglia di attivazione
Forte
depolarizzazione
Forte
depolarizzazione
Debole
depolarizzazione
Voltaggio di attivazione
-10 mv
-10 mv
-70 mv
Funzione
Plateau cardiaco
Accoppiamento
elettromeccanico
Aumento [Ca2+]
per secrezione
Spike a
bassa soglia
Tipo di canale
muscolo liscio,
Distribuzione tissutale cuore, neuroni,
glia,endocrino, rene
neuroni,
endocrino
neuroni, muscolo,
endocrino
STRUTTURA DELLA SUBUNITA’ 1 DEL CANALE DEL CALCIO
DIIDROPIRIDINE
FENILALCHILAMINE
BENZOTIAZEPINE
La subunità 1 è costituita dalla ripetizione di 4 domini (I-IV) composti ciascuno da 6 segmenti
transmembranari.
Le FENILALCHILAMINE legano la porzione intracellulare del segmento IV6.
Le DIIDROPIRIDINE si legano alla superficie esterna dell’ansa tra III5-III6 e alla parte
terminale del segmento IV6
Le BENZOTIAZEPINE legano il ponte citoplasmatico tra il segmento III e IV.
CALCIO ANTAGONISTI – Caratteristiche chimiche e implicazioni
le DIIDROPIRIDINE si
legano sul versante
extracellulare
LIPOFILICITÀ
le FENILALCHILAMINE e
le BENZOTIAZEPINE
si legano sul versante
intracellulare.
IMPLICAZIONI
le DIIDROPIRIDINE si legano ai
canali del calcio anche a riposo
EFFETTO VASCOLARE
PREVALENTE ATTIVITÀ SULLE
ARTERIE DI RESISTENZA E
PRECAPILLARI
e FENILALCHILAMINE E LE
BENZOTIAZEPINE
si
legano
preferenzialmente ai canali nello
stato inattivo (depolarizzati),
quindi la loro azione di blocco è
frequenza-dipendente
EFFETTO CARDIACO
SULLE FIBRE DI CONDUZIONE
CALCIO ANTAGONISTI
•
•
La vasodilatazione arteriolare e la conseguente riduzione della pressione arteriosa possono
attivare il riflesso barocettoriale con conseguente tachicardia, inotropismo positivo, aumento
della secrezione di renina.
Questi fenomeni di compenso posso essere molto significativi per alcune molecole
soprattutto nella fase iniziale della somministrazione. Si assestano in genere nell’arco di 2
settimane, periodo in cui i barocettori si adeguano al nuovo stato pressorio.
CALCIO ANTAGONISTI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
amlodipina (NORVASC, ANTACAL, MONOPINA) 5mg & 10mg
felodipina (FELODAY, PLENDIL, PREVEX) 5mg & 10mg
barnidipina (LIBRADIN, OSIPINE, VASEXTEN) 10mg & 20mg
isradipina (LOMIR SRO, CLIVOTEN, ESRADIN) 5mg
lacidipina (LACIPIL, LACIREX) 4mg & 6mg
lercanidipina (ZANEDIP, LERCADIP, CARDIOVASC) 10mg & 20mg
manidipina (IPERTEN, VASCOMAN) 20mg
nicardipina (NICARDAL, NIMICOR, PERDIPINA, ecc.) 20mg & 40mg
nifedipina (ADALAT, NIFEDICOR, generico) 20mg, 30mg, 60mg «CRONO»
nisoldipina (SYSCOR) 10mg
nitrendipina (BAYPRESS, DEITEN) 20mg
•
diltiazem (TILDIEM, generico)
•
•
verapamil (ISOPTIN, generico)
gallopamil (PROCORUM, ALGOCOR) 50mg & 100mg
CALCIOANTAGONISTI – PRINCIPALI INDICAZIONI
VERAPAMIL
NIFEDIPINA
DILTIAZEM
• Angina
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
-
++
++
-
++
• Ipertensione
++
+++
+
• Fenomeno di
Raynaud
++
++
++
• Cardiomiopatia
ipertrofica
++
+
+
Da sforzo
Variante
• Tachiaritmie
parossistiche SV
• Fibrillazione e Flutter
atriale
CALCIOANTAGONISTI - EFFETTI EMODINAMICI ACUTI
DIIDROPIRIDINICI FENILALCHILAMINE BENZOTIAZEPINE
(es. nifedipina)
(es. verapamil)
(es. diltiazem)
Resistenze
periferiche



Resistenze
coronariche



() ↑↑


()


() ↑


Frequenza
cardiaca
Conduzione A-V
Contrattilità
CALCIOANTAGONISTI – PROFILO CARDIOVASCOLARE
VERAPAMIL
• Vasi coronarici
Tono
Flusso
NIFEDIPINA
DILTIAZEM









• Frequenza cardiaca



• Contrattilità cardiaca
=, 
=, 
=, 
• Conduzione a livello
•Del nodo A-V

=

• Vasodilatazione
periferica
CALCIOANTAGONISTI – EFFETTI CARDIACI E VASCOLARI
VERAPAMIL = DILTIAZEM = NIFEDIPINA
DILTIAZEM
VERAPAMIL
spasmi
coronarici
_
_
SA
_
AV
ARTERIE PERIFERICHE
DILTIAZEM
VERAPAMIL
contrattilità
_
_
VERAPAMIL > DILTIAZEM
CUORE
contrattilità
NIFEDIPINA
>> VERAPAMIL
= DILTIAZEM
MECCANISMO D’AZIONE DEI CALCIOANTAGONISTI
NELL’ANGINA PECTORIS
• Aumento dell’apporto miocardico di ossigeno
– Vasodilatazione coronarica
– Abolizione del vasospasmo coronarico
– Aumento della perfusione subendocardica ed alle aree ischemiche
• Riduzione consumo miocardico di ossigeno
– Vasodilatazione periferica / riduzione PA
– Riduzione contrattilità miocardica (verapamile, diltiazem)
– Riduzione frequenza cardiaca (verapamile, diltiazem)
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI
CALCIO ANTAGONISTI
DOSE
NIFEDIPINA
VERAPAMIL
Orale
Endovena
10-40 mg 8 h-1
5-15 mg kg-1
80-160 mg 8 h-1
100-200 mg kg-1
Concentrazioni plasmatiche
10-75 ng ml-1
50-250 ng ml-1
Legame proteico
95
90
Metab. I passaggio epatico
40-60 %
75-85 %
Emivita (t1/2)
3-5 h
5-10 h
EFFETTI COLLATERALI DEI CALCIO-ANTAGONISTI
• DIIDROPIRIDINE - Nifedipina (18%)
–
–
–
–
–
–
–
Edemi malleolari
Cefalea
Vertigini
Rash cutaneo
Ipotensione
Cardiopalmo
Aggravamento dell’angina
• FENILALCHILAMINE - Verapamile (10%)
–
–
–
–
Stipsi
Blocco AV, bradicardia
Insufficienza cardiaca
Vertigini, Cefalea
• BENZOTIAZEPINE
- Diltiazem (5%)
– Blocco AV,
bradicardia
– Vertigini,
Cefalea, rash
cutaneo
EFFETTI COLLATERALI DEI CALCIO-ANTAGONISTI
EFFETTO
Ipotensione
Vampate
Cefalea
Edemi alle caviglie
Palpitazioni/dolore toracico
Disturbi della conduzione
Insufficienza cardiaca
Bradicardia
Nausea
Stipsi
Diarrea
DILTIAZEM
NIFEDIPINA
VERAPAMIL
+
+
+
+
+
+
+
(+)
-
+
++
++
+
+
(+)
+
+
+
+
+
++
+
++
+
+
-
MODULATORI DEI CANALI AL POTASSIO controllati da ATP
Sono molecole in grado di indurre l’apertura dei canali per il potassio dipendenti da ATP nel
plasmalemma della muscolatura liscia dei vasi.
A ciò è dovuta l’azione ipotensiva per diminuzione delle resistenze vascolari periferiche in
numerosi distretti, associata ad effetti antiaritmici e cardioprotettivi.
DIAZOSSIDO
MINOXIDIL
L’idralazina non agisce direttamente sui canali del K, ma
inibisce verosimilmente i flussi transmembranari di Ca2+.
Tuttavia il farmaco condivide con le molecole sopra
descritte la selettività per la muscolatura liscia
arteriolare.
IDRALAZINA
PRINCIPALI SUBUNITA’  DEI CANALI AL POTASSIO
La subunità α è formata da un solo dominio con 2, 4 o 6 STM e non è quindi in grado di formare
un canale singolarmente. il poro è formato da combinazioni omomeriche o eteromeriche di 2 o
più subunità α. A causa delle numerose combinazioni possibili,esistono moltissimi tipi di canali
del K+ che
• hanno quasi sempre la funzione di ripolarizzare la cellula
• sono responsabili del potenziale di riposo
• cinetica di attivazione molto variabile (lenta o veloce)
• possono essere attivati dal potenziale, dal Ca2+, dall’ATP, dall’ACh
CANALI AL POTASSIO MODULATI DA ATP
I canali del potassio ATP-dipendenti sono direttamente collegati allo stato metabolico della cellula.
• A concentrazioni intracellulari di ATP uguali o superiori a 100 µM, il canale si chiude.
• A concentrazioni intracellulari inferiori a questo valore, il canale è aperto.
Questi canali sono localizzati a livello delle fibre nervose, del pancreas endocrino, e dei tessuti
cardiovascolari.
PANCREAS:
Durante l’iperglicemia, il glucosio
entrato nella cellula mediante il
GluT1 e metabolizzato aumenta l’ATP
intracellulare.
Ciò
determina
chiusura dei canali al potassio,
depolarizzazione
cellulare
e
conseguente apertura dei canali del
calcio. A sua volta, questa condizione
favorisce l’esocitosi dell’insulina
vescicolare.
Meccanismi speculari sono alla base
della apertura dei canali durante
l’ipoglicemia
NEURONI:
a livello neuronale il
canale
controlla
la
frequenza
di
depolarizzazione,
riducendola quando le
riserve energetiche sono
ridotte.
SISTEMA CARDIOVASCOLARE:
l’apertura di questi canali causa
fuoriuscita di K e provoca
iperpolarizzazione;
ciò comporta un innalzamento
della soglia di attivazione per i
canali del calcio, ostacolando
l’ingresso dello ione e quindi
l’innesco di tutti i processi
cellulari legati al burst delle
concentrazioni di calcio.
Nelle cellule muscolari lisce,
questo effetto correla con una
ridotta capacità contrattile.
DIAZOSSIDO
Utilizzato come antiipertensivo è in grado di ridurre le resistenze vascolari in tutti i distretti;
l’azione è intensa, si instaura molto velocemente, riguarda l’ambito arterioso e coinvolge poco i
vasi di capacitanza. Non agisce direttamente a livello cardiaco ma può indurre tachicardia riflessa,
con conseguente aumento della richiesta di ossigeno cardiaco.
Per le azioni a livello pancreatico può essere utilizzato nel caso di gravi ipoglicemie.
INDICAZIONI
•
Trattamento d’urgenza delle crisi
ipertensive, ad eccezione di quelle
da feocromocitoma
• Somministrato per EV.
• L’insorgenza dell’effetto è veloce, l’emivita
variabile (20-40 h).
• Lega le proteine plasmatiche (90%),
eliminazione renale dopo metabolismo epatico.
•
Trattamento delle gravi ipoglicemie
(insulinomi)
• Somministrato per OS (PROGLICEM®)
• Capsule rigide da 25 o 100 mg.
• Biodisponibilità > 80%. Emivita variabile (2040 h). Lega le proteine plasmatiche (90%),
eliminazione renale dopo metabolismo epatico.
EFFETTI INDESIDERATI
• Tachicardia, aumento della portata cardiaca
• IPERGLICEMIA
• Inibizione del travaglio di parto
•Reazioni locali (soluzione fortemente alcalina)
MINOXIDIL
Vasodilatatore arteriolare con ottima biodisponibilità (prossima al 99%) dopo somministrazione
orale. Nonostante la breve emivita (3-4ore), la durata d’azione è di 48-72 ore per la persistenza
del legame della molecola con le strutture cellulari.
Molto poco legato alle proteine plasmatiche, ha un metabolismo epatico ed escrezione renale.
INDICAZIONI
•
•
Riduzione dell’ipertensione arteriosa grave, refrattaria ad altri farmaci
Grave insufficienza renale con ipertensione
EFFETTI INDESIDERATI
• Tachicardia, inotropismo, ritenzione idrosalina
• IPERTRICOSI (uomo)/irsutismo (donna)
• Pericardite essudativa
IDRALAZINA
Vasodilatatore arteriolare, non agisce direttamente sui canali del K, ma inibisce verosimilmente i
flussi transmembranari di Ca2+.
FARMACOCINETICA:
Buon assorbimento, veloce inizio d’azione;
Emivita (1 h) ma durata d’azione lunga perché si lega alla parete vascolare.
Ampio metabolismo epatico presistemico con variazioni della biodisponibilità tra acetilatori rapidi
(15-16%) e acetilatori lenti (32-35%).
INDICAZIONI
•
•
Impiego ristretto al trattamento delle emergenze ipertensive in gravidanza
Riduzione dell’ipertensione arteriosa grave, refrattaria ad altri farmaci
EFFETTI INDESIDERATI
• CARDIOVASCOLARI: cefalea, flushing, tachicardia
• AUTOIMMUNI: manifestazioni cutanee, discrasie ematiche, sindrome lupoide negli
acetilatori lenti
• NEUROLOGICI: polineurite
ANTAGONISTI dei RECETTORI dell’ENDOTELINA-1
• L’endotelina-1 (ET-1) è un polipeptide prodotto
principalmente dalle cellule endoteliali vascolari che
determina un potente effetto di vasocostrizione ed è
in grado di indurre proliferazione delle cellule
muscolari lisce vascolari.
• L’azione biologica dell’ET-1 è mediata da due
sottotipi di recettori, ETA ed ETB.
• I recettori ETA sono espressi sulle cellule muscolari
della parete dei vasi polmonari, mediano una potente
azione di vasocostrizione e favoriscono la
proliferazione cellulare.
• I recettori ETB sono espressi prevalentemente sulla
superficie endoteliale dei vasi e mediano un effetto di
vasodilatazione attraverso la produzione di NO
(ossido nitrico) e di prostaciclina; stimolano inoltre la
clearance
polmonare
dell’ET-1
circolante,
favorendone l’eliminazione dal circolo.
ANTAGONISTI dei RECETTORI dell’ENDOTELINA-1
BOSENTAN
E’ un antagonista dei recettori ETA e ETB dell’endotelina, attivo per via orale.
Il farmaco è generalmente ben tollerato, la terapia prevede un aumento graduale delle
dosi somministrate due volte al giorno.
In circa il 5-10% dei pazienti si osserva un aumento degli enzimi epatici che si
normalizza riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento. Per tale motivo è
necessario sottoporre i pazienti ad un monitoraggio mensile delle transaminasi
Nelle donne fertili è importante utilizzare un metodo anticoncezionale sicuro perché il
farmaco è teratogeno, come gli altri antagonisti recettoriali dell’endotelina (Sitaxentan e
Ambrisentan).
Nonostante sia possibile il suo utilizzo nell’Ipertensione arteriosa, il bosentan è
attualmente approvato in Italia per il trattamento dei pazienti con IPERTENSIONE
ARTERIOSA POLMONARE in II-III classe funzionale NYHA; la sua efficacia è stata
dimostrata nell’IAP idiopatica, associata a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale
significativa, associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di
Eisenmenger.