Recettori accoppiati alle proteine G
PROPRIETA’
STRUTTURA
• Superfamiglia • Org. molec. compl.
con 3 subunità (, e )
gruppo NH2 esterno
e COOH interno
AGONISTA
Amine, Ach,
peptidi(sost. P,
angiot., endotel.),
ormoni glicoproteici
(LH, FSH,TSH)
Maggior parte dei
farmaci
• Trasduzione
segnale mediante
proteine G*
*stimolanti (Gs) o inibenti l’Adenilciclasi(Gi)
EFFETTORE
Adenilciclasi
Fosfolipasi C
IP3, Can. ionici
Principali recettori accoppiati alle proteine G
• COLINERGICO MUSCARINICO
• ADRENERGICO
• TRIPTAMINERGICO
• DOPAMINERGICO
• ISTAMINERGICO
• PER GLI OPPIOIDI , ,
• PER PROSTANOIDI
• PER PURINE
• PER ANGIOTENSINA
• PER CANNABINOIDI
• PER ENDOTELINE
Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci
Muscarinici
M1
SNC, stomaco
M2
cuore
M3
ghiandole esocrine, muscolo liscio, endotelio,
Adrenergici
Dopaminergici
D1; D2
vasi, SNC
Serotoninergici
5HT
SNC, vasi, apparato gastroenterico
H1
endotelio, cuore, muscolo liscio, SNC
H2
stomaco, cuore, SNC, utero
µ, , κ
midollo spinale
μ, κ
sostanza grigia periacqueduttale, nuclei
talamici, nucleo del rafe magno
μ
n. tratto solitario, locus coeruleus, sostanza
ret. ponto-bulbare, n. motore dorsale del vago,
n. Eddinger-Westphal
μ
CTZ
Istaminergici
Per oppiodi
1-2;
1-2
vasi, cuore,SN, ecc.
continua
Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci
Per prostanoidi
Purine
Angiotensina
continua
TXA2
piastrine, muscolo liscio, reni
PGE2
reni, stomaco, SNC
PGI2
piastrine, muscolo liscio, reni
PGF2
muscolo liscio
leucotrieni
muscolo liscio, capillari, polimorfonucleati
P1
SNC, cuore e vasi, rene, bronchi, stomaco
P2
come sopra e muscolo liscio
AT1/AT2
vari tessuti, in particolare muscolo liscio
vasale
rene
Vasopressina
V1/V2
Cannabinoidi
CB1/CB2
Endoteline
ETA/ETB
Imidazoline
I1
SNC, tessuto linfatico
endotelio
SNC(midollo allung., n. tr.sol.)
Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici
Organo
Effetto
Agon.
Antag.
Gh. lacrimali
secrezioni
+
-
Iride
sfintere
+
-
Musc. ciliare
visione da vicino
+
visione da lontano
Gh. Salivari e sudorip. secrezione
Cuore
cronotropismo/inotro-
Bronchi
pismo
tono muscol. e
secrezioni
+
+
-
-
+
+
continua
Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici
Organo
Musc. intestinale
Pancreas e vie biliari
Effetto
Agon. Antag.
tono e motilità
+
-
tono sfinteri
-
+
secrezioni
secrez. esocrina ed
+
-
+
-
+
-
Vie biliari
endocrina
contrazione
Vescica
detrusore
+
-
sfinteri
-
+
Ureteri
motilità/tono
(+)
-
Retto
defecazione
+
-
Esempi di farmaci agonisti e antagonisti
colinergici
Farmaco
agonista
antagonista
impieghi
Pilocarpina
glaucoma ad angolo aperto
Carbacolo
Betancolo
ritenzione urinaria
Atropina
Scopolamina
Orfenadrina
Triesifenidile
Pirenzepina
Ipratroprio bromuro
Oxitroprio bromuro
antispastico, antichinetosico, ecc
antiparkinsoniano
antiulcera
antiasmatico
Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici
Organo
funzione
Occhio
musc. radiale
contrazione
1
musc. ciliare
rilasciamento
2
corpi ciliari
Gh. salivari
Agonista Antagonista
+
-
secr. umor acqueo
> secrezione
vasocostrizione
+
Vasi cute, visceri
1
1
1
+
-
musc. schel.
2
vasodilatazione
+
-
Cuore
1
crono/inotropismo
+
-
Musc. scheletrico
2
glicogenolisi
+
Musc. bronchiale
2
2 e 1
rilasciamento
+
-
tono/motilità
-
+
sfinteri
+
-
Musc. intestinale
1
-
continua
Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici
continua
Organo
Fegato
funzione
1/2
gluconeogenesi e
glicogenolisi
Agon.
Antag.
+
-
Pancreas
2
secrezione insulina
+
-*
Rene
1
produzione renina
+
-
Tessuto adiposo
3
lipolisi
+
Vie biliari
2
rilasciamento
+
Vescica
2
detrusore
-
+
1
trigono e sfintere
+
-
-
+
Utero (fine grav.)
2
* in diabetici
continua
Esempi di farmaci agonisti e antagonisti adrenergici
farmaco
agonista/antagonista 1 1 2
+ + +
+ (+)
NA
metossamina, nafazolina +
Adr
prazosina, doxazosina
impiego
2
+
shock anafilattico
collasso
vasocostrittore
-
ipertensione
isoprenalina, salbutamolo
+
+/+
asma bronchiale
propranololo
-
-
ipertensione, angina
metoprololo
-
labetalolo
-
celiprololo
-
-
pectoris,
+
aritmie cardiache, ecc.
ipertensione
TYROSINA
BBB
TH
L-DOPA
Entacapone
Tolcapone
COMT
*
AAAD
DOPAMINA
MAO
Deprenil
3-OMD
Carbidopa
Benz
3-metossitiramina
MAO
* NA
DOPAC
* Adr
MAO
COMT
HVA
COMT
VMA
*Inibizione della riassunzione ad opera dei triciclici
Recettori dopaminergici
Funzioni
continua
Dopaminergico
D1
striato, ippocampo,
amigdala
D2
come sopra più
ipofisi
adenilato ciclasi motorie (via nigrostriatale) :
agenti dopaminergici (+);
emotivo/comportamentali/cognitive (via mesolimbica : al nucleo
accumbens, all’amigdala; via
mesocorticale : alla
corteccia prefrontale, al cingolo):
adenilato ciclasi antipsicotici (-);
endocrine (via tubero infundibolare): bromocriptina (+)
(+) = agonismo; (-) = antagonismo
continua
Effetti degli agonisti ed antagonisti dopaminergici
D1*
D2*
Levodopa
+
+
Apomorfina
+
+
Bromocriptina
-
+
Cabergolina
+
Pramipexolo
+
Ropinirolo
Amantadina
Carbidopa
Benserazide
5HT
alfa
+
+
+
+
determina il rilasciamento e inibisce la ricaptazione di
DA; antagonizza l'azione del glutammato (?)
inibiscono le dopadecarbossilasi
Deprenil
IMAO B (ostacola la biotrasformazione di DA)
Entacapone
inibisce le COMT (metilazione levodopa)
* D1 = stimolano l'adenilatociclasi; D2 = inibiscono l'adenilatociclasi
Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici
D1
D2
Ach
H1
-
-
-
-
-
-
(flufenazina) -
-
(-)
(-)
-
(-)
?
-
(-)
-
-
(aloperidolo) -
-
(-)
(-)
-
-
(flupentixolo) -
-
(-)
(-)
-
-
5HT2
alfa 1
Fenotiazine
deriv. dimetilaminoprop.
(cloropromazina)
deriv. piperazinici
deriv. piperidinici
(periciazina) Butirrofenoni
Tioxanteni
Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici
D1
D
Ach
H
5HT2
alfa1
-
-
-
-
--
-
-
-
-
-
--
-
2
1
Der. azepinici
clozapina
quetiapina
-
Altri
aripiprazolo - *
-1
* blocca i recettori postsinaptici e stimola quelli presinaptici
Recettori serotoninergici
Serotoninergico
Funzionicontinua
5-HT1 (SNC)
adenilato ciclasi comportamento, umore, sonno
5-HT2 (SNC;
fosfolipasi C
comportamento: antipsic.
atipici (-)
vasomotricità: metisergide (-)
canali cationici
vomito (antiemetici):
ondansetron, ecc. (-)
(ansiolitici) buspirone (+);
vasomotricità: triptani (-)
vasi, piastrine)
5-HT3 (SNC e
perif.)
5-HT4 (apparato adenilatociclasi procinetici: cisapride (+)
gastroenterico)
(+) = agonismo; (-)= antagonismo
Principali farmaci antidepressivi
Classe
Farmaco
IMAO
iproniazide,
fenelzina,
tranilcipromina
RIMA
moclobemide
TCAs
SSRI
Meccanismo
inibizione
irreversibile MAO
AeB
inibizione reversibile
MAO B
imipramina, desipramina,
inibizione
amitriptilina, nortriptilina ricaptazione di NA e
5-HT
citalopram, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina,
inibizione selettiva
della ricaptazione di
5-HT
Considerazioni sul meccanismo
d’azione dei farmaci antidepressivi
Effetti acuti (minuti - ore)
• inibizione della ricaptazione di NA (triciclici)
• inibizione della ricaptazione di 5-HT
Effetti cronici (settimane)
• diminuzione dell’espressione dei recettori β-adrenergici
• aumento della produzione fattori neurotrofici (BDNF) e
dei livelli di fattori di trascrizione (neurogenesi e
rimodellamento cellulare)
Principali effetti dell’istamina
H1
Muscolo liscio
contrazione
Cuore
Vasi
SNC
ino/cronotropismo
aumento permeabilità
capillare, vasodilatazione
idem
stato di veglia, alimentazione,
effetti neuroendocrini
termoregolazione
(liberazione prolattina)
Stomaco
Utero
H2
secrezione acida
contrazione
Epidermide e derma prurito, dolore
Esempi di farmaci antistaminici e di loro impieghi
anti H1 (PC)
di I generazione
Clorfeniramina
Ciproetadina
Ciclizina, difenidramina
Prometaziona
allergie
stimol. appetito
vomito
antiprurito
di II generazione
Astemizolo*
Cetirizina
Terfenadina*
Loratidina
allergie
anti H2 (adenilciclasi)
Cimetidina
Ranitidina
*Eliminati dal mercato: torsione di punta
ulcera peptica,
sindrome di Zoll-Ellison
Fisiopatologia dell’ulcera peptica
Vago
(ACH)
Stim. chim.
Stim. fisici.
H. pylori
(aminoacidi, peptidi) (distensione dello stomaco)
PGE2
PGI2
Muco,
bicarbonati
e perfusione
Rec. coinv.
Fatt. protett.
Fatt. aggress.
ECL:cel. similenterocromaffini
(ureasi)
Muc. antr. (cell. G)
M1
gastrina
G
Istamina
cAMP
M3
H2
H+/K+ ATPasi
HCl
Farmaci che interferiscono con la liberazione di
istamina
Favorenti la liberazione
oppioidi (morfina)
curari (tubocurarina)
glicopeptidi (vancomicina)
Inibenti la liberazione
cromoglicato
nedocromile
ketotifene
Recettori per gli oppioidi
Recettore Localizzazione
Funzioni
µ sostanza gelatinosa, sostanza grigia periacqueoduttale,
sostanza reticolare paragigantocellulare, CTZ, area limbica, nucleo di E-W, nuclei
ipotalamici, eminenza mediana
analgesia spinale e sopraspinale;
depressione respiratoria, inibizione
della tosse, rigidità muscolare, riduzione della motilità gastrointestinale e della secrezione gastrica;
nausea e vomito; miosi; comportamento e affettività; secrezione
ormonale ; diuresi (vasopressina)
midollo spinale, area limbica
analgesia spinale; comportamento e
affettività
ipotalamo,
eminenza mediana
nocicezione; effetti endocrini
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi
Derivati fenantrenici
Agonisti
morfina
codeina
µ
+++
+
κ
++
+
+
+
Agonisti/Antagonisti
buprenorfina
+++
--
--
Antagonisti
naloxone
naltrexone
-----
---
-
+ = agonista; - = antagonista.
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi
Derivati fenilpiperidinici
Agonisti
meperidina
alfentanile
fentanile
remifentanile
sufentanile
µ
++
+++
+++
+++
+++
κ
+
+
+
+
+
+
Derivati difenilpropilaminici
Agonisti
metadone
+ = agonista; - = antagonista.
μ
+++
κ
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi
Derivati del benzomorfano
Agonisti/antagonista
pentazocina
µ
+
κ
++
Derivati del fenicicloesanolo
Agonisti
tramadolo°
μ
+
+ = agonista; - = antagonista
° inibisce anche riassunzione 5HT e NA
κ
++
Meccanismo d’azione degli oppiacei
Agonista
AMPciclico
apertura
can. del K+
< eccitabilità
chiusura
can. del Ca2+
< lib. neurotr.
Fosfolipidi di membrana
Corticosteroidi
Fosfolipasi A2
(lipocortina)
+
-
liso-PAF
Ac. arachidonico
FANS
COX-1
(costitutive)
COX-2*
Zileuton
-
-
Endoperossidi ciclici
*presenti nelle cellule
infiammatorie (linfociti,
polimorfonucleati, ecc.)
Ac. idroperossieicoesatetraenoico
Prostaglandine
Trombossani
Prostacicline
Leucotrieni
Antag. dei rec.
dei leucitrieni
montelucast
e zafirlucast
(LTD4, LTD4 e LTE4)
Principali effetti dei prostanoidi
Funzione
Prostanoide
TXA2 PGE2 PGI2 PGF2 leucotrieni
Aggregazione piastrine
Tono muscolo liscio
Perfusione renale
Filtrazione glomerulare
Natriuresi
Secrezione gastrica
Liber. Neurotrasmett. SN auton.
Soglia dolorifica
Temper. corporea
Permeabilità vasale
Aggregaz., degranulaz. e chemiotassi
PMN
**= aumenta quella del muco
*
**
Principali FANS
Inibitori aspecifici delle COX
Derivati dell’acido salicilico
Acido acetilsalicilico (aspirina)
Derivati indolici
Indometacina
Derivati anilina
Paracetamolo
Derivati arilacetici
Diclofenac
Derivati dell’acido propionico
Ketoprofene, ibuprofene, naproxene
Derivati sulfonamidici
Nimesulide
Oxicamic
Piroxicam, tenoxicam
Inibitori selettivi delle COX2
Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ecc.
Recettori per la vasopressina
Vasopressina
V2 * (membrana basolaterale ↑ Adenilciclasi
del tubulo collettore
renale: acquaporine)
* I recettori V1 (vasali) inducono vasocostrizione (↑ fosfolipasi C)
Recettori per i cannabinoidi
Funzioni
Ca2+
CB1 (SNC, intestino↑ Canali del
↓ Canali del K+
adipe)
(ligando endogeno:
anandamide)
> appetito (ipotalamo); >
motivazione a mangiare e a
fumare (n. accumbens); accumulo
di grasso negli adipociti
- rimonabant
< secrezione adiponectina
> resistenza all ’ insulina,
< tolleranza al glucosio,
< HDL-C, > trigliceridi
CB2 (linfatico)
< NO
< risposte
immunologiche
Recettori per le endoteline
Endoteline
ETA * (endotelio)
Trombossano (?)
ETB (endotelio)
PGI2, NO
* bosentan (antagonista)
