Genetica ed epigenetica dei tumori Il cancro e' una malattia genetica della cellula somatica Corredo genetico normale Proto-ONCOGENI ONCOSOPPRESSORI Mutazioni, modificazioni epigenetiche ONCOGENI Proto-ONCOGENI ATTIVATI ONCOSOPPRESSORI Trasformazione neoplastica Un tumore maligno e' un'evenienza rarissima 1016 divisioni cellulari 10.000.000.000.000.000 Il cancro e' una malattia genetica della cellula somatica Mutazioni puntiformi - missenso nonsenso con frameshift con effetto sullo splicing Delezioni Traslocazioni - con creazione di geni chimerici - con trascrizione inappropriata Perdita di eterozigosi Amplificazione genica Il cancro e' una malattia (epi)genetica della cellula somatica Mutazioni puntiformi - missenso nonsenso con frameshift con effetto sullo splicing Delezioni Traslocazioni - con creazione di geni chimerici - con trascrizione inappropriata Perdita di eterozigosi Amplificazione genica Silenziamento per metilazione del DNA http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/ "Cancer genes" Tutti i geni umani 457 ~25.000 Totali 457 Amplificazioni Mutazioni con frameshift Grandi delezioni Mutazioni missenso Mutazioni nonsenso Altre mutazioni Mutazioni di splicing Traslocazioni Mutazioni somatiche Mutazioni della linea germinale 15 88 34 126 85 20 53 315 415 75 Dati aggiornati al 3/5/11 Esempi di geni dei tumori colpiti da alterazioni Mutazioni puntiformi - missenso nonsenso con frameshift con effetto sullo splicing Delezioni Traslocazioni - con creazione di geni chimerici - con trascrizione inappropriata K-ras INK4a BRCA1 MSH2 pancreas, colon, polmone, etc. melanoma (anche familiare) mammella e ovaio familiari colon, endometrio, ovaio Rb retina, osso, mammella, SCLC Abl myc leucemia mieloide cronica, altre linfoma di Burkitt Perdita di eterozigosi oncosoppressori Amplificazione genica EGFR gliomi Silenziamento per metilazione del DNA INK4a BRCA1 vari tumori mammella (sporadico) Perdita di eterozigosi Perdita di eterozigosi (modified) Oncogeni Altri oncogeni Bcl-2 Inibisce l'apoptosi MDM2 Antagonizza la proteina p53 (a sua volta un oncosoppressore) Esempi di oncosoppressori Rb La via di Rb Modificata da: Rb and tumorigenesis (Landes Biosciences, 2006) Esempi di oncosoppressori Rb p53 L'oncosoppressore p53 La via di p53 amplificazione mutazione, ridotta espressione MDM2 RIPARAZIONE DEL DNA ARF p53 APOPTOSI mutazione, delezione p21 ridotta espressione pRb Cdk4 microRNA 12:580-587, 2006